Tiếp Cận Hóa Học và Sinh Học Dựa Trên Phân Tử Nhỏ: Tổng Hợp, Đo Lường và Phân Tích

Luận án tiến sĩ về phương pháp tiếp cận hóa học và sinh học dựa trên phân tử nhỏ. Nghiên cứu tổng hợp, đo lường, phân tích các phân tử nhỏ trong lĩnh vực hóa sinh.

• Tác giả: Young-kwon Kim
• Người hướng dẫn: Professor Stuart L. Schreiber
• Trường học: Harvard University
• Chuyên ngành: Chemistry and Chemical Biology
• Đề tài: Small Molecule-Based Approach to Chemistry and Biology: Synthesis, Measurement, and Analysis
• Loại tài liệu: Thesis
• Năm xuất bản: 2005
• Địa điểm: Cambridge

Tóm tắt

I. Tổng Quan Mối Liên Hệ Hóa Học và Sinh Học 55 Ký Tự

Mối liên hệ giữa hóa học và sinh học ngày càng trở nên quan trọng trong việc giải quyết các vấn đề phức tạp của cuộc sống. Nghiên cứu này tập trung vào việc khám phá các mối liên kết này thông qua tổng hợp, đo lường và phân tích các phân tử nhỏ. Các phân tử nhỏ đóng vai trò then chốt trong nhiều quá trình sinh học, từ tương tác phân tử đến các cơ chế sinh học phức tạp. Việc hiểu rõ cách thức các phân tử nhỏ tác động lên các hệ thống sinh học mở ra cơ hội cho hóa dược, thiết kế thuốc, và phát triển thuốc. Nghiên cứu này cũng liên quan đến các lĩnh vực sinh hóa học, sinh học tế bào, và sinh học phân tử.

1.1. Khái niệm về Không Gian Hóa Học và ứng dụng

Không gian hóa học là một khái niệm trừu tượng để hình dung mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất của phân tử. Nó có thể được thu hẹp lại dựa trên các yếu tố thực tế như khả năng tổng hợp, tính chất giống thuốc và khả năng điều chỉnh các quá trình sinh học. Không gian hóa học khả thi có thể được định nghĩa mà không cần xem xét tổng hợp bằng cách sử dụng phép liệt kê tổ hợp các phần phụ và bộ xương lõi phổ biến. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có thể khám phá không gian hóa học hiệu quả bằng cách sử dụng một số ít các phần tử đa dạng.

1.2. Vai trò của Không Gian Mô Tả Hóa Học trong nghiên cứu

Không gian mô tả hóa học đóng vai trò kép trong việc lưu trữ thông tin về các bộ sưu tập hợp chất lớn và phân tích các thuộc tính của phân tử. Nó liên kết cấu trúc của phân tử nhỏ với các đặc điểm được mã hóa bằng các mô tả hóa học. Việc gán các phân tử vào không gian hóa học tạo ra các mô hình có thể kiểm tra mối liên kết giữa không gian hóa học và không gian đo lường. Các mô hình này rẻ hơn, nhất quán hơn so với tổng hợp và sinh học thực nghiệm, và có thể dự đoán con đường giữa các không gian hóa học.

II. Cách Tổng Hợp Hợp Chất Hữu Cơ Cho Nghiên Cứu Sinh Học 58 Ký Tự

Việc tổng hợp hữu cơ đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra các phân tử nhỏ phục vụ cho nghiên cứu sinh học. Tổng hợp hữu cơ cho phép tạo ra các hợp chất có cấu trúc và tính chất được thiết kế để tương tác với các mục tiêu sinh học cụ thể. Các phương pháp tổng hợp phải đảm bảo độ tinh khiết và hiệu suất cao để có được lượng phân tử cần thiết cho các thử nghiệm sinh học. Kỹ thuật tổng hợp hiện đại tập trung vào tính chọn lọc lập thể và các phản ứng hóa học thân thiện với môi trường. Dữ liệu thu được từ tổng hợp giúp hiểu rõ hơn về mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (QSAR).

2.1. Phương Pháp Biểu Diễn Cấu Trúc Phân Tử và Tương Tác

Cấu trúc phân tử thường được biểu diễn và thao tác dưới dạng đồ thị. Lý thuyết đồ thị chứa các nút (nguyên tử) được kết nối bằng các cạnh (liên kết) được sử dụng rộng rãi trong hóa học. Các đồ thị này có thể được biểu diễn bằng các bảng kết nối hoặc ký hiệu dòng như SMILES. Tuy nhiên, biểu diễn đồ họa có thể không biểu diễn duy nhất mỗi cấu trúc do các tautomer và các nhóm chức năng mơ hồ. Do đó, cần có các phương pháp xác định xem hai đồ thị có giống nhau hay không.

2.2. Phân Loại và Vai Trò của Các Chất Mô Tả Hóa Học

Chất mô tả hóa học định lượng cấu trúc phân tử, cho phép hiểu và dự đoán các tính chất hóa học và sinh học. Các mô tả được phân loại theo số chiều của chúng, bao gồm các chỉ số tô pô 2D và các mô tả 3D sử dụng thông tin hình học. Các mô tả 2D, có nguồn gốc từ việc phân hủy lý thuyết đồ thị, rất hữu ích để nắm bắt các đặc tính cấu trúc. Các mô tả 3D, phức tạp hơn về mặt tính toán, sử dụng thông tin ba chiều để tính toán các tương tác phân tử.

2.3. Ảnh hưởng của Chất Mô Tả đến độ chính xác và dự đoán trong nghiên cứu

Việc lựa chọn chất mô tả hóa học ảnh hưởng đáng kể đến tính chính xác và hiệu quả của các mô hình dự đoán. Mặc dù có sự khác biệt về nguồn gốc, nhưng có sự trùng lặp đáng kể giữa các mô tả khác nhau. Sự tương quan này cho phép sử dụng một tập hợp con các mô tả hiệu quả về chi phí. Các phân tích hồi cứu sử dụng các thí nghiệm dự đoán thuộc tính mô phỏng và kiểm tra vùng phủ hoạt tính sinh học khác nhau cho thấy rằng fingerprint được mã hóa 2D là hiệu quả nhất để phân biệt các hợp chất hoạt động sinh học và không hoạt động.

III. Các Phương Pháp Đo Lường và Phân Tích Phân Tử Nhỏ 57 Ký Tự

Việc đo lường sinh học và phân tích hóa học chính xác là yếu tố then chốt để hiểu được tác động của phân tử nhỏ lên hệ thống sinh học. Các kỹ thuật như sắc ký, quang phổ, NMR, và Mass spectrometry được sử dụng để xác định cấu trúc, độ tinh khiết, và nồng độ của phân tử nhỏ. Các phương pháp này cũng giúp theo dõi tương tác phân tử, xác định cơ chế sinh học, và đánh giá ứng dụng sinh học. Dữ liệu thu được giúp tối ưu hóa cấu trúc phân tử cho hóa dược và thiết kế thuốc.

3.1. Tối ưu các chỉ số quan trọng và xem xét trong quá trình đo lường

Chất mô tả hóa học định lượng cấu trúc phân tử, cho phép hiểu và dự đoán các tính chất hóa học và sinh học. Các mô tả được phân loại theo số chiều của chúng, bao gồm các chỉ số tô pô 2D và các mô tả 3D sử dụng thông tin hình học. Các mô tả 2D, có nguồn gốc từ việc phân hủy lý thuyết đồ thị, rất hữu ích để nắm bắt các đặc tính cấu trúc. Các mô tả 3D, phức tạp hơn về mặt tính toán, sử dụng thông tin ba chiều để tính toán các tương tác phân tử.

3.2. Đánh giá độc tính của phân tử nhỏ đối với tế bào

Việc lựa chọn chất mô tả hóa học ảnh hưởng đáng kể đến tính chính xác và hiệu quả của các mô hình dự đoán. Mặc dù có sự khác biệt về nguồn gốc, nhưng có sự trùng lặp đáng kể giữa các mô tả khác nhau. Sự tương quan này cho phép sử dụng một tập hợp con các mô tả hiệu quả về chi phí. Các phân tích hồi cứu sử dụng các thí nghiệm dự đoán thuộc tính mô phỏng và kiểm tra vùng phủ hoạt tính sinh học khác nhau cho thấy rằng fingerprint được mã hóa 2D là hiệu quả nhất để phân biệt các hợp chất hoạt động sinh học và không hoạt động.

IV. Nghiên Cứu Tương Tác Phân Tử và Cơ Chế Sinh Học 59 Ký Tự

Nghiên cứu tương tác phân tử là trung tâm của việc hiểu các cơ chế sinh học. Các phân tử nhỏ có thể tương tác với protein, enzyme, DNA, và RNA, ảnh hưởng đến con đường tín hiệu và trao đổi chất. Phân tích động học enzyme giúp xác định cách phân tử nhỏ hoạt động như chất ức chế, chất kích thích, hoặc chất điều biến. Việc hiểu protein folding và các quá trình liên quan đến drug metabolism và toxicology là rất quan trọng trong phát triển thuốc.

4.1. Phân tích cấu trúc 3D của protein bằng X ray crystallography

X-ray crystallography cho phép xác định cấu trúc 3D của protein, cung cấp thông tin quan trọng về vị trí liên kết và cơ chế hoạt động của chúng. Phương pháp này giúp hiểu rõ hơn về cách phân tử nhỏ tương tác với protein và ảnh hưởng đến chức năng của chúng. Thông tin thu được có thể được sử dụng trong thiết kế thuốc để phát triển các phân tử có khả năng liên kết mạnh và chọn lọc với protein mục tiêu.

4.2. Ảnh hưởng của đột biến gen lên tương tác protein phân tử nhỏ

Đột biến gen có thể thay đổi cấu trúc của protein, ảnh hưởng đến khả năng tương tác của chúng với phân tử nhỏ. Nghiên cứu này giúp xác định các đột biến quan trọng ảnh hưởng đến liên kết và hoạt tính của protein, từ đó giúp phát triển các phân tử nhỏ có khả năng vượt qua những thay đổi này hoặc nhắm mục tiêu các protein đột biến một cách chọn lọc.

V. Ứng Dụng Hóa Sinh Học Trong Y Học và Nông Nghiệp 56 Ký Tự

Nghiên cứu mối liên hệ giữa hóa học và sinh học có nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học, nông nghiệp, và công nghiệp. Trong y học, nó góp phần vào thiết kế thuốc, phát triển thuốc, và chẩn đoán bệnh. Trong nông nghiệp, nó giúp phát triển thuốc trừ sâu và phân bón hiệu quả hơn. Trong công nghiệp, nó được sử dụng để sản xuất enzyme và vật liệu sinh học mới. Việc hiểu rõ bioavailability, pharmacokinetics, và pharmacodynamics là rất quan trọng để tối ưu hóa ứng dụng của phân tử nhỏ.

5.1.Ứng dụng của phân tích phân tử nhỏ trong chẩn đoán bệnh

Phân tích phân tử nhỏ có thể được sử dụng để xác định các dấu ấn sinh học trong các mẫu sinh học, giúp chẩn đoán bệnh sớm và chính xác hơn. Các phương pháp như Mass spectrometry và NMR có thể được sử dụng để phân tích các mẫu máu, nước tiểu hoặc mô để phát hiện các phân tử nhỏ liên quan đến bệnh tật.

5.2. Ứng dụng của hóa sinh học trong phát triển thuốc kháng virus

Hóa sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển thuốc kháng virus bằng cách giúp xác định các mục tiêu phân tử trong virus và các cơ chế mà virus sử dụng để xâm nhập và nhân lên trong tế bào. Các phân tử nhỏ có thể được thiết kế để ức chế các mục tiêu này hoặc can thiệp vào các cơ chế virus, ngăn chặn sự lây lan của virus.

VI. Hướng Phát Triển Tương Lai Của Nghiên Cứu Hóa Sinh Học 58 Ký Tự

Nghiên cứu về mối liên hệ giữa hóa học và sinh học tiếp tục phát triển với nhiều hướng đi đầy hứa hẹn. Việc sử dụng công nghệ tiên tiến, như high-throughput screening (HTS) và artificial intelligence (AI), giúp tăng tốc quá trình khám phá và phát triển các phân tử nhỏ. Hóa sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc giải quyết các thách thức toàn cầu về sức khỏe và môi trường, hứa hẹn mang lại nhiều ứng dụng đột phá trong tương lai.

6.1. Phát triển các phương pháp đo lường mới cho phân tích phân tử nhỏ

Các phương pháp đo lường mới đang được phát triển để phân tích phân tử nhỏ với độ nhạy và độ chính xác cao hơn. Các phương pháp này bao gồm microscopy siêu phân giải, nanosensors, và biosensors, cho phép theo dõi các tương tác phân tử trong thời gian thực và trong môi trường sinh học phức tạp.

6.2. Tìm hiểu con đường tín hiệu bằng cách sử dụng phân tử nhỏ làm chất điều biến

Các phân tử nhỏ có thể được sử dụng như chất điều biến để nghiên cứu và điều chỉnh các con đường tín hiệu trong tế bào. Bằng cách sử dụng các phân tử nhỏ có khả năng kích hoạt hoặc ức chế các protein trong các con đường tín hiệu, các nhà nghiên cứu có thể hiểu rõ hơn về vai trò của các protein này trong các quá trình sinh học và bệnh tật.

Trích đoạn nội dung tài liệu

NOTE TO USERS This reproduction is the best copy available. ® UMI HARVARD UNIVERSITY Graduate School of Arts and Sciences THESIS ACCEPTANCE CERTIFICATE The undersigned, appointed by the Department of Chemistry and Chemical Biology have examined a thesis entitled Small Molecule-Based Approach to Chemistry and Biology: Synthesis, Measurement, and Analysis presented by Young-kwon Kim candidate for the degree of Doctor of Philosophy and hereby Signature. Typed name: P Signature. Typed name: Prof.

David Liu Signature. D TSTee Typed name: Prof. Daniel Kahne Date: December 7, 2005 Small Molecule-Based Approach to Chemistry and Biology: Synthesis, Measurement, and Analysis A thesis presented by Young-kwon Kim to The Department of Chemistry and Chemical Biology in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in the subject of Chemistry and Chemical Biology Harvard University Cambridge, Massachusetts December 2005 UMI Number: 3205917 Copyright 2005 by Kim, Young-kwon All rights reserved. INFORMATION TO USERS The quality of this reproduction is dependent upon the quality of the copy submitted.

Broken or indistinct print, colored or poor quality illustrations and photographs, print bleed-through, substandard margins, and improper alignment can adversely affect reproduction. In the unlikely event that the author did not send a complete manuscript and there are missing pages, these will be noted. Also, if unauthorized copyright material had to be removed, a note will indicate the deletion. ® UMI UMI Microform 3205917 Copyright 2006 by ProQuest Information and Learning Company.

All rights reserved. This microform edition is protected against unauthorized copying under Title 17, United States Code. ProQuest Information and Learning Company 300 North Zeeb Road P. Box 1346 Ann Arbor, MI 48106-1346 © 2005 —- Young-kwon Kim All rights reserved Small Molecule-Based Approach to Chemistry and Biology: Synthesis, Measurement, and Analysis Young-kwon Kim Professor Stuart L.

Schreiber 7 December 2005 Research Adviser Abstract Small molecules have long played important roles in the advancement of biology; however, little meta-insight has been gained during this period. This thesis presents two studies that aim to uncover the relationships between chemical space and biological measurement space. The first chapter comprises literature surveys of chemical descriptor space, biological measurement space (outputs), and analysis methods to link them. An emphasis on the role of diversity-oriented synthesis populating accessible chemical space (inputs) is offered.

The second chapter describes the methodology that uses well-defined inputs provided by diversity-oriented synthesis and robust readouts from a series of chemical genetic modifier screenings. Subsequent multidimensional data analysis confirms the intuition of the scientists yet adds methodical rigor, while simultaneously discovers novel patterns of biological activity that correlate with stereochemistry in a subtle and unexpected way. Significant variations in biological outcomes were found to result from the stereochemical and skeletal elements in small molecules. Such insights facilitate efficient searching and probing of chemical space.

The third chapter reports the development of analytical implements and illustrates that the relevance network is robust and flexible. The resulting analysis environment enables the visualization of significant associations between small molecules. A larger number of - iii - structurally and functionally heterogeneous inputs (small molecules) are efficiently examined based on a small-molecule annotation dataset and subsequently validated. Furthermore, novel hypotheses on the biological mechanisms of small molecules are proposed using already annotated small molecules.

-Ìv- Table of Contents L4. iii Abbr€ViatÏOTS. cu ng ng nee ene E nh TK ee cet nee ete eH tk km nà tà nh rà vi Dedication. EE EEE ERLE EE EEE eRe E EERE EEE EEE xi Chapter 1.

eee ĐH HE BE ĐK Ki Ko EEE Đi EEE 1 1.1, Chemical descriptor sDACG. ng TT nà nà kh nh TH bà ST 2 1. Biological measurement SDAC€. ch nh mm ene eed eee hà by 24 1.

Multidimensional data analySIS.- cọ nee eect BH TK nh vệ,49 1. Sampling chemical space by diversity-oriented syntheSis. cence ee eee nent Ko ĐK net Ee eee eee eee EEE EEE Bà ea 105 2. Relationship of skeletal and stereochemical diversity to cellular measurement space.

Supporting inÍOrmatiOn.‹ ác cóc ch ni KH ch TK Ki ĐK ki KÊU 119 Chapter 3. Case Study ÏÏ. cm ĐK kh nh 197 3. Construction and analysis of relevance network from small-molecule annotation.

no HH ener eee eee EERE Ee een ti nền nà EEE EE EERE 215 Abbreviations Ac acetyl ACD available chemical directory Ach acetylcholinesterase AcOH acetic acid AD activation domain AML acute myelogenous leukemia AT angiotensin ATP adenosine 5’-triphosphate BD binding domain BB building block BrdU 5-bromo-2’deoxyuridine cAMP adenosine 3’,5’-cyclic monophosphate Cal-AM calcein-acetoxymethylesters CAN ceric ammonium nitrate CCK cholecystokinin receptor CHCl, methylene chloride CH3CN acetonitrile CHCl chloroform ChemGPS chemical global positioning system CI-MS chemical ionization-mass spectrometry CMC comprehensive medicinal chemistry CNS central nervous system CoMFA comparative molecular field analysis DCM dichloromethane -Vi- DIC 1,3-diisopropylcarbodiimide DIPEA N,N-diisopropylethylamine DM data mining DMAP 4-(dimethylamino)pyridine DMF N,N-dimethylamino)pyridine DMSO dimethylsulfoxide DNA deoxyribonucleic acid DOS diversity-oriented synthesis ECs effective concentration of half-maximal effect EDC 1- ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride EI-MS electron impact-mass spectrometry ELISA enzyme-linked immunosorbent assay EM expectation-maximization EtO diethyl ether EtOAc ethyl acetate Et ethyl ES-MS electrospray-mass spectrometry FAB-MS fast atom bombardment-mass spectrometry FTIR Fourier transform infrared spectrometry GA genetic algorithm GE-HTS gene expression-based high-throughput screening GPCR G protein coupled receptor GRIND grid-independent descriptors h hours HCS high-content screening HDAC histone deacetylase - Vii- HF hydrogen fluoride HRMS high-resolution mass spectrometry HSD hydroxysteroid dehydrogenase HT hydroxytryptamine HTS high-throughput screening Hz Hertz HPLC high-pressure liquid chromatography HSCS highest scoring common substructure i-PrOH iso-propylalcohol KDD knowledge discovery in database KEGG Kyoto encyclopedia of genes and genomes LC-MS tandem liquid chromatography-mass spectrometry MAS-NMR magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectroscopy MCR multi-component reaction MDS multidimensional scaling Me methyl Mes 2,4,6-trimethylphenyl MeOH methanol MHz megahertz min minutes Mg;SO¿ magnesium sulfate MS mass spectrometry MDDR MACCS-II drug data report MTT (3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide) Na,SO, sodium sulfate NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy - VI - NR nuclear receptor PCA principal component analysis PCR polymerase chain reaction PEG polyethylene glycol P-gp P-glycoprotein Ph phenyl PhH benzene Pd(PPha) tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) PS polystyrene PSA polar surface area p-TsOH para-toluenesulfonic acid PyBOP bezotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate pybox pyridine-bis(oxazoline) PyBroP bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophophate pyr pyridine QSAR quantitative structure activity relationship QUINAP [1-(2-diphenylphosphino-1-naphthy])isoquinoline] RNA ribonucleic acid RNAi RNA interference ROF rule-of-five SMILES simplified molecular input line entry specification SMM small-molecule microarray SOM self-organizing map SOSA ‘selective optimization of side activities TBS tert-butyldimethylsily! TES triethylsilyl -iX- TfOH trifluoromethanesulfonic acid THF tetrahydrofuran TIPS triisopropylsilyl TLC thin-layer chromatography TMS trimethylsilyl] TMSOEt ethoxytrimethylsilane tol toluene TOS target-oriented synthesis UV ultraviolet WDI world drug index WT wild-type Y2H yeast two-hybrid Y3H yeast three-hybrid [M] Macrobeads Silyl y functionalized, 500-600 um PS, 1% cross-linked by y divinylbenzene y To my parents -Xi- Chapter 1. Chemical descriptor space 1. Biological measurement space 24 1. Multidimensional data analysis 49 1.

Sampling chemical space by diversity-oriented synthesis 67 1. Chemical descriptor space 1. Chemical (descriptor) space Frequently, the term “chemical space” is used as a colloquialism referring to a conceptual framework for formulating relations between molecular structures and/or properties. Chemical space, which encompasses all possible small organic molecules, has no theoretical limit, but can be reduced according to practical concerns: synthetic feasibility, user accessibility, drug-like properties, and the ability to modulate biological processes.' chemical space in silico data mining and analysis computational scientist ¬ feasible chemical space in cerebro strategy and methodology synthetic chemist /_.* accessible chemical space in vivo, in vitro x assay measurements chemical biologist Figure 1.

Reduction of chemical space. Based on the feasibility of practical synthesis, chemical space is reduced to “feasible chemical space” (blue circle), which is then reduced into a number of “accessible chemical spaces”. Accessible chemical space is the collection of small molecules ready for the perturbation ofbiological systems by a chemical biologist (e., amount, purity, explicit/implicit structural information, e/c. However, for synthetic chemists, accessible chemical space is defined by the collection of commercially available reagents.

Based on synthetic feasibility, chemical space is reduced to “feasible chemical space”. Feasible chemical space can also be defined in various ways, even without real synthetic considerations. For example, # silico combinatorial enumerations of common appendages and core skeletons in chemical databases delineate the boundary of a chemical space.” Further reduction to “accessible chemical space” can be primarily based on scientific demands. For example, accessible chemical space for the chemical biologist is populated by ! (a) Dobson, C.

-2- natural products, commercially available compounds, and libraries derived from diversity- oriented synthesis, each ready for interrogating biological systems of interest. These compounds should be of sufficient quantity, purity, and with adequate explicit/implicit structural information. For synthetic chemists, the development of novel synthetic strategies and methodologies might expand feasible chemical space significantly; indeed, the execution of diversity-oriented synthesis can populate extensively the accessible chemical space. Chemical descriptor space: mathematical definition The definition of chemical descriptor space is a vector (metric) space defined by a number of chemical descriptors for each small molecule.

In general, each ofø selected chemical descriptors adds a dimension to an n-dimensional vector space, and each small molecule is assigned to coordinates in this vector space according to the scaled values of its chemical descriptors (Figure 1. For visualization, an n-dimensional chemical-descriptor space can be projected onto fewer dimensions by a variety of dimensionality reduction methods. As shown in Figure 1.2b, each axis is replaced by a latent variable from the original descriptor set. Sometimes chemical space is partitioned by a number of binned descriptors, represented by a number of cells shown in Figure 1.’ (a) descriptor 3 (b) : (e) 3 descriptor 4 SM %iXapXajp r4 Z e tr ⁄⁄ J) s | ‘ descriptor 2 oom, AV i + at * descriptor & X SN K, raw aK? X; descriptor 1 descriptorn 4 n-dimensional chemical deacriptor space Reduced space by latent variables 18 cells divided by 5 partitioning Figure 1.

Chemical descriptor space. (a) n-dimensional chemical descriptor space (b) For visualization, n-dimensional chemical descriptor space can be reduced into two or three-dimensional space using proper dimensionality reduction methods. Each axis is represented by a latent variable from the original descriptor set. Chemoinformatics: a textbook (Wiley-VCH, Weinheim, 2003), pp 15-268.

-3- Role of chemical descriptor space The role of chemical descriptor space is divided into two elements: storage and retrieval of chemical information related to large compound collections in databases, and rigorous analysis of the properties (i., measurement space) of small molecules associated with their structural features encoded by chemical descriptors. The process of assigning each small molecule in feasible (F) or accessible chemical space (A) to chemical descriptor space based on its chemical descriptors can be referred to as “representation” (Figure 1.3)? On the other hand, analysis of chemical descriptor space and measurement space can generate a number of hypothetical models to be tested. These models are testing-grounds for the practical significance of chemical descriptor space as a valid method for linking chemical space and measurement space.” Moreover, the construction of chemical descriptor space is much cheaper, more consistent than both empirical synthesis and biological testing. Therefore, chemical descriptor space might make possible valid predictions of routes between accessible to feasible chemical spaces.

For example, thoughtful extension of validated models from the analysis of accessible chemical space and measurement space might provide guidelines for a second-phase synthesis directed at molecules with improved measured outcomes. ` Mm ee ` * model | Chemical descriptor epece | representation model representation a Figure 1. Role of chemical descriptor space. (a) Each molecule is processed mathematically to represent structures for storage and further analysis (representation); data analysis of measurement space with respect to chemical descriptor space might yield predictive and descriptive models characterizing the relationships (b) Chemical descriptor space representing overall feasible chemical space (F) utilizes the models constructed to guide synthesis, i., actualization of accessible chemical space (A).

In short, dynamic integration of synthetic chemistry, assay measurements, and data analysis might enable us to constantly evaluate overall processes in order to provide probabilistic, statistically significant predictions. Chemical descriptors Representation: search and retrieval Molecular structures are usually represented, manipulated, and stored as molecular graphs.