I. Phản ứng Cycloaddition Formal 3 3 Tổng quan và ứng dụng
Phản ứng cycloaddition và annulation vẫn là một phương pháp được sử dụng rộng rãi trong việc xây dựng các hợp chất vòng. Một đặc điểm hấp dẫn khiến các phản ứng này trở thành một công cụ tổng hợp mạnh mẽ là khả năng tạo nhiều liên kết đồng thời một cách thuận tiện với khả năng kiểm soát vùng và lập thể, dẫn đến các carbocycle và heterocycle đa vòng. Trong nhiều năm, phòng thí nghiệm đã nghiên cứu phản ứng cycloaddition formal [3 + 3]. Đây là một phản ứng ngưng tụ xảy ra giữa một aldehyde không bão hòa và một 1,3-diketone hoặc tương đương. Phản ứng tạo ra một 2H-pyran hoặc 2H-pyridine mới hợp nhất với diketone. Phản ứng này có thể được sử dụng trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên. Chương I của luận án tập trung vào các phát triển mới trong lĩnh vực phản ứng oxa-[3 + 3] cycloaddition, đặc biệt là phiên bản xúc tác axit Lewis của phản ứng này. Phạm vi tổng hợp và những hạn chế của phương pháp mới này được thảo luận.
1.1. Lịch sử phát triển của Cycloaddition Formal 3 3
Phản ứng Cycloaddition Formal [3+3] trải qua nhiều giai đoạn phát triển. Ban đầu, các phản ứng Michael được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hợp chất 5 và 6 trong pyridine, sản phẩm ngưng tụ 7 được chuyển thành methyl ketals vòng tương ứng bằng cách đun hồi lưu trong metanolic HCl. Sau đó, các phản ứng này được loại bỏ để cung cấp hợp chất 8. Quá trình này đòi hỏi các điều kiện khắc nghiệt, và thêm một bước loại bỏ để tạo ra một sản phẩm kiểu [3 + 3]. De Groot đã nghiên cứu phản ứng giữa 1,3-diketone vòng và một œ,B-unsaturated aldehyde. Khi dicarbonyl 9 và aldehyde 10 được đun hồi lưu trong pyridine khô, sản phẩm vòng hóa 11 từ phản ứng cộng 1,2 được thu được với hiệu suất cao.
1.2. Cấu trúc và cơ chế phản ứng Cycloaddition
Về cơ chế, phản ứng này diễn ra theo trình tự như trong Sơ đồ 1. Đây là một quá trình song song bao gồm quá trình ngưng tụ loại Knoevenagel từng bước giữa muối iminium œ,B-không bão hòa 1 và một diketone tương đương 2. Quá trình này bao gồm phản ứng cộng C-1,2 sau đó là loại bỏ B. Vòng đóng điện tử 6n của 1-oxatriene 3 dẫn đến sự hình thành của 1-oxadecalin 4. Kết quả của quá trình này là sự hình thành của hai liên kết σ mới ngoài việc tạo ra một trung tâm lập thể mới liền kề với dị tố. Nó có thể được coi là tương đương chính thức của một phản ứng cycloaddition [3 + 3], trong đó ba nguyên tử carbon của muối iminium œ,B-không bão hòa 1 đã được thêm vào hai nguyên tử carbon và một nguyên tử oxy của diketone.
II. Thách thức trong Nghiên cứu Phản ứng Cycloaddition 3 3
Bất chấp tiềm năng tổng hợp của phản ứng cycloaddition formal [3 + 3], các ứng dụng vẫn còn hạn chế do các con đường phản ứng cạnh tranh bắt nguồn từ phản ứng cộng 1,2 so với phản ứng cộng 1,4, cũng như phản ứng cộng C so với phản ứng cộng O. Nhóm nghiên cứu quan tâm đến phản ứng này chủ yếu vì tiềm năng ứng dụng của nó vào tổng hợp hoàn toàn arisugacin A. Cùng thời điểm nhóm nghiên cứu bắt đầu điều tra phản ứng này, nhóm Hua đã báo cáo một nghiên cứu thanh lịch sử dụng enals vòng, chẳng hạn như 22 và 23 (Sơ đồ 5). Một đóng góp lớn đã được thực hiện bằng cách sử dụng L-prolin làm chất xúc tác phù hợp, vì nó mang lại hiệu suất cao hơn của các chất cộng vòng mong muốn 24 và 25.
2.1. Vấn đề về tính chọn lọc vùng và lập thể
Việc hình thành chất cộng vòng 25 như một đồng phân duy nhất gợi ý rằng phản ứng này có thể đảo ngược vì một đồng phân thuận lợi hơn về mặt nhiệt động lực học đã được hình thành. Điều này cũng đặt ra một vấn đề về việc phát triển một phiên bản bất đối xứng của phản ứng cycloaddition [3 + 3]. Việc tạo ra một trung tâm lập thể mới sẽ gặp khó khăn để thực hiện một cách chọn lọc lập thể nếu phản ứng có thể đảo ngược và oxatriene tham gia, vì nó sẽ cân bằng thành hỗn hợp 1:1.
2.2. Giới hạn về điều kiện phản ứng và hiệu suất
Các nghiên cứu trước đây cho thấy cần có nhiệt độ cao (80 °C - 150 °C) trong hầu hết các trường hợp và cần phải tạo ra các chất trung gian iminium trước khi thêm diketone để kiểm soát độ chọn lọc vùng và tăng cường hiệu suất tổng thể. Nhóm nghiên cứu đã tìm kiếm một phương pháp tổng quát hơn, đơn giản hơn và tiến hành trong điều kiện phản ứng ôn hòa hơn. Việc khám phá việc sử dụng các axit Lewis là một câu trả lời.
III. Ứng dụng Axit Lewis trong Phản ứng Cycloaddition Formal
Khi những nỗ lực sử dụng một số axit Lewis làm chất xúc tác trong phản ứng cycloaddition formal [3 + 3] diễn ra mạnh mẽ, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng có hai báo cáo trong tài liệu đề cập đến vấn đề này. Lee đã báo cáo tổng hợp 2H-pyrans bằng các phản ứng xúc tác indium(III) chloride của các hợp chất 1,3-dicarbonyl với một loạt các aldehyde œ,B-không bão hòa với hiệu suất vừa phải. Phản ứng của diketone 9 với crotyl aldehyde trong acetonitrile đun hồi lưu trong 4 giờ với sự có mặt của 50 mol % indium(IID) chloride tạo ra hợp chất 11 với hiệu suất 70%. Các phản ứng của 4-hydroxycoumarin 5 và 3-hydroxy-1H-phenalen-1-one 26 với một số enals cũng đã được kiểm tra.
3.1. Ưu điểm của xúc tác Axit Lewis so với phương pháp truyền thống
Sơ đồ 8 minh họa nỗ lực đầu tiên với một axit Lewis, BF3-OEt, làm chất xúc tác cho phản ứng cycloaddition [3 + 3] giữa enal 31 và một diketone vòng đơn giản 32. Chất cộng vòng mong muốn 33 đã thu được với hiệu suất rất cao 95%. Trên thực tế, không có sản phẩm nào khác được phát hiện bằng NMR. Quan trọng hơn, quy trình đã được đơn giản hóa so với phản ứng cycloaddition [3 + 3] cổ điển. Chỉ cần một quy trình xử lý bằng nước tiêu chuẩn, việc trung hòa BF3;-OEt bằng NaHCO; bão hòa trong nước được thực hiện, sau đó là sấy khô. Hợp chất 33 không được tinh chế thêm. Nó rất tinh khiết, theo NMR và LCMS và được thu thập dưới dạng dầu không màu, không có bất kỳ màu vàng nào, như thường thấy với các chất cộng vòng [3 + 3] cổ điển, ngay cả sau khi sắc ký cột flash và xử lý than hoạt tính.
3.2. Điều kiện phản ứng tối ưu và phạm vi ứng dụng
Để tìm ra các điều kiện tối ưu và điều tra phạm vi của phương pháp mới, nhóm nghiên cứu quyết định ban đầu nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ. Nhiệt độ thấp hơn là điều cần thiết để giảm thiểu sự cân bằng nhằm có bất kỳ cơ hội nào cho phiên bản bất đối xứng của phản ứng cycloaddition [3 + 3]. Cùng một phản ứng giữa 31 và 32 như trong Sơ đồ 8 diễn ra suôn sẻ ở 0 °C để cung cấp chất cộng vòng mong muốn. Tuy nhiên, đã quan sát thấy sự giảm hiệu suất, 86% so với 95%. Điều này có thể là do phản ứng chậm hơn, vì một số nguyên liệu ban đầu, enal 31, đã được nhìn thấy trong 'H NMR thô.
IV. Tổng hợp Sản phẩm Tự nhiên bằng Cycloaddition Formal 3 3
Ứng dụng của phản ứng Cycloaddition Formal [3+3] trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên là một lĩnh vực đầy hứa hẹn. Các sản phẩm tự nhiên phức tạp với cấu trúc vòng có thể được tạo ra một cách hiệu quả thông qua phản ứng này. Ví dụ, rhododaurichromanic acid A/B và các hợp chất liên quan đã được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng oxa-[3 + 3] cycloaddition. Các nghiên cứu tổng hợp toàn phần khác bao gồm việc tổng hợp daldiniapyrone và annularins.
4.1. Tổng hợp Rhododaurichromanic Acid A B
Chương II mô tả các phương pháp tổng hợp hướng tới chromenes và chromanes có nguồn gốc tự nhiên. Tổng hợp hoàn toàn các hợp chất như axit rhododaurichromanic A và B, methyl ester của axit daurichromenic và hongoquercin A được thảo luận chi tiết. Các chu kỳ polyene loại exo bất thường và phản ứng cycloaddition [2 + 2] cation độc đáo cũng được thảo luận, thông qua các tổng hợp phân kỳ của axit rhododaurichromanic A và hongoquercin A.
4.2. Tổng hợp Daldiniapyrone và Annularins
Chương III mô tả việc tổng hợp daldiniapyrone, annularin B và F. Việc xây dựng các cấu trúc vòng phức tạp này dựa vào phản ứng Cycloaddition Formal [3+3] như một bước quan trọng. Chương này cũng trình bày các kết quả và thảo luận chi tiết về các phản ứng tổng hợp, cùng với kết luận tổng thể và các tài liệu tham khảo liên quan.
V. Ảnh hưởng của Nhóm Thế đến Tính Chọn Lọc của Cycloaddition
Các nhóm thế trên các chất phản ứng có thể ảnh hưởng đáng kể đến tính chọn lọc vùng và lập thể của phản ứng cycloaddition. Hiểu được những ảnh hưởng này là rất quan trọng để thiết kế các chiến lược tổng hợp hiệu quả. Các nghiên cứu đã khám phá ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau trên cả enal và diketone, và cách chúng ảnh hưởng đến kết quả của phản ứng.
5.1. Ảnh hưởng của nhóm thế điện tử đến regioselectivity
Các nhóm rút điện tử trên enal có xu hướng định hướng phản ứng để cộng vào vị trí carbon β. Ngược lại, các nhóm cho điện tử có thể thúc đẩy phản ứng cộng vào vị trí carbon α. Hiểu được những hiệu ứng này cho phép các nhà hóa học điều chỉnh cẩn thận các nhóm thế để đạt được độ chọn lọc vùng mong muốn.
5.2. Ảnh hưởng của nhóm thế cồng kềnh đến diastereoselectivity
Các nhóm thế cồng kềnh có thể tạo ra sự khác biệt về không gian và ảnh hưởng đến diastereoselectivity của phản ứng. Nhóm thế lớn có thể ưu tiên sự hình thành của một diastereomer hơn diastereomer kia, dẫn đến sự kiểm soát lập thể được cải thiện.
VI. Tương lai của Cycloaddition Formal 3 3 Nghiên cứu và ứng dụng
Phản ứng Cycloaddition Formal [3+3] tiếp tục là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực, với những phát triển mới nổi lên thường xuyên. Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các chất xúc tác hiệu quả hơn, khám phá các phạm vi chất nền mới và khám phá các ứng dụng mới trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp sản phẩm tự nhiên.
6.1. Phát triển xúc tác bất đối xứng cho Cycloaddition Formal
Phát triển chất xúc tác bất đối xứng có thể cho phép tổng hợp chọn lọc lập thể của các phân tử chiral thông qua phản ứng Cycloaddition Formal [3+3]. Điều này sẽ mở ra những con đường mới để tổng hợp hữu cơ các hợp chất phức tạp với độ tinh khiết quang học cao.
6.2. Nghiên cứu các phản ứng Domino và Cascade Cycloaddition
Kết hợp phản ứng Cycloaddition Formal [3+3] với các phản ứng khác trong trình tự domino hoặc cascade có thể cho phép xây dựng các cấu trúc phức tạp một cách hiệu quả cao. Các chiến lược như vậy có thể đặc biệt có giá trị trong tổng hợp toàn phần sản phẩm tự nhiên.
