Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất cyanopyridine quinoxaline và thioamide bằng các phản ứng sử dụng lưu huỳnh

Nghiên cứu tổng hợp cyanopyridine, quinoxaline, thioamide từ lưu huỳnh. Khám phá phản ứng mới, ứng dụng tiềm năng trong hóa học và dược phẩm.

• Tác giả: Nguyễn Bích Ngọc
• Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Cyanopyridine, Quinoxaline Và Thioamide Bằng Các Phản Ứng Sử Dụng Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng
• 1.2. Lưu huỳnh đóng vai trò là tác nhân phản ứng. Tổng hợp thiophene
• 1.3. Tổng hợp benzothiophene
• 1.4. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – indole
• 1.5. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyridine
• 1.6. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyrimidine và thiophene – imidazole
• 1.7. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – chromenone
• 1.8. Tổng hợp thiazole và isothiazole
• 1.9. Tổng hợp benzothiazole
• 1.10. Tổng hợp benzoisothiazole
• 1.11. Tổng hợp thiadiazole
• 1.12. Tổng hợp 1,2,3,4-thiatriazole
• 1.13. Tổng hợp benzothiazine
• 1.14. Tổng hợp 1,3,6-thiadiazepine
• 1.15. Tổng hợp 1,3-oxathiolane
• 1.16. Tổng hợp thienothiazole
• 1.17. Tổng hợp oxathiine
• 1.18. Lưu huỳnh đóng vai trò chất xúc tác
• 1.19. Tổng quan về 3-cyanopyrid-2-one. Ứng dụng của các dẫn xuất 3-cyanopyridine và pyrid-2-one
• 1.20. Các phương pháp tổng hợp 3-cyanopyrid-2-one
• 1.21. Tổng quan về 2,3-diarylquinoxaline
• 1.22. Ứng dụng của quinoxaline và 2,3-diarylquinoxaline
• 1.23. Các phương pháp tổng hợp quinoxaline và 2,3-diarylquinoxaline
• 1.24. Tổng quan về thioamide
• 1.25. Ứng dụng của thioamide
• 1.26. Các phương pháp tổng hợp thioamide
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các hợp chất 3-cyanopyrid-2-one. Tổng hợp các chalcone
• 2.2. Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng
• 2.3. Tổng hợp các hợp chất 3-cyanopyrid-2-one
• 2.4. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline
• 2.5. Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng
• 2.6. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline
• 2.7. Tổng hợp các hợp chất N,2-diarylethanethioamide
• 2.8. Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng
• 2.9. Tổng hợp các hợp chất N,2-diarylethanethioamide
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các hợp chất 3-cyanopyrid-2-one
• 3.2. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline
• 3.3. Tổng hợp các hợp chất N,2-diarylethanethioamide
• DANH SÁCH CÁC HỢP CHẤT MỚI ĐƯỢC TỔNG HỢP
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Cyanopyridine Quinoxaline Thioamide 55 Ký Tự

Hợp chất dị vòng đóng vai trò then chốt trong hóa học hữu cơ, chứa ít nhất một dị tố (N, O, S) trong vòng. Sự thay thế carbon bằng dị tố mang lại những tính chất hóa học đặc trưng, khác biệt so với các hợp chất vòng carbon. Với những đặc tính này, hợp chất dị vòng được ứng dụng rộng rãi trong hóa học vật liệu (chất ức chế ăn mòn, chất ổn định ảnh, polymer) và đặc biệt là trong tổng hợp hóa dược. Ứng dụng này bắt nguồn từ sự tồn tại của khung dị vòng trong nhiều phân tử sinh học quan trọng, như amino acid, base nitơ của ADN/ARN, vitamin và nhiều dược phẩm quan trọng. Nhu cầu tổng hợp hợp chất dị vòng ngày càng tăng, thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp tổng hợp đa dạng. Gần đây, lưu huỳnh nổi lên như một tác nhân đa năng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là tổng hợp dị vòng.

1.1. Vai trò của Hợp chất Dị vòng trong Hóa Dược

Hợp chất dị vòng xuất hiện trong nhiều phân tử sinh học quan trọng như các amino acid histidine, proline và tryptophan. Vật chất di truyền ADN, ARN cũng được cấu tạo từ các base dị vòng pyrimidine (cytosine, uracil, thymine) và purine (adenine, guanine). Nhiều vitamin như thiamine (B1), riboflavine (B2), pyridoxol (B6) cũng là các dị vòng quan trọng. Ứng dụng rộng rãi trong hóa dược thúc đẩy sự phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ.

1.2. Lưu huỳnh Tác nhân Đa năng trong Tổng hợp Dị vòng

Lưu huỳnh là một nguyên tố phi kim thuộc chu kỳ 3, nhóm VIA trong bảng tuần hoàn. Nó tồn tại ở dạng đơn chất hoặc hợp chất trong các quặng khác nhau. Lưu huỳnh đơn chất là chất rắn màu vàng nhạt, kém dẫn điện và không tan trong nước. Trong tổng hợp hữu cơ, lưu huỳnh có thể đóng vai trò là chất phản ứng, chất oxi hóa, chất khử hoặc chất xúc tác.

II. Thách Thức Tổng Hợp Cyanopyridine Quinoxaline và Thioamide 59 Ký Tự

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide, vẫn còn những thách thức cần vượt qua. Các phương pháp truyền thống có thể đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng chất xúc tác kim loại đắt tiền hoặc tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn, sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, thân thiện với môi trường và có độ chọn lọc cao là rất quan trọng. Nghiên cứu tập trung vào khai thác tiềm năng của lưu huỳnh để giải quyết những thách thức này, hướng đến các quy trình tổng hợp hữu cơ bền vững.

2.1. Giới hạn của các Phương pháp Tổng hợp Truyền thống

Các phương pháp tổng hợp truyền thống của Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide thường gặp phải những hạn chế như điều kiện phản ứng khắc nghiệt (nhiệt độ cao, áp suất cao), sử dụng các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền hoặc độc hại. Quá trình tách chiết và tinh chế sản phẩm cũng có thể phức tạp và tốn kém.

2.2. Yêu cầu về Phương pháp Tổng hợp Bền vững

Nhu cầu về các phương pháp tổng hợp hữu cơ bền vững ngày càng gia tăng, đặc biệt trong bối cảnh quan tâm đến các vấn đề môi trường. Các phương pháp tổng hợp mới cần đáp ứng các tiêu chí như sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm, tái tạo được, giảm thiểu chất thải và tiêu thụ năng lượng.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Cyanopyridine Với Lưu Huỳnh 52 Ký Tự

Nghiên cứu này trình bày phương pháp tổng hợp Cyanopyridine từ cyanoacetamide và chalcone, sử dụng lưu huỳnh và base. Phương pháp này mang lại hiệu suất tốt và độ chọn lọc cao trong điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng. Cơ chế phản ứng được đề xuất bao gồm sự hoạt hóa lưu huỳnh bởi base, tạo ra tác nhân phản ứng có khả năng tấn công chalcone. Các sản phẩm Cyanopyridine thu được đã được xác định cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý hiện đại, chứng minh tính hiệu quả của phương pháp.

3.1. Điều kiện Phản ứng Tối ưu cho Tổng hợp Cyanopyridine

Các điều kiện phản ứng, bao gồm loại base, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng đã được khảo sát để tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp Cyanopyridine. Kết quả cho thấy việc sử dụng base mạnh và dung môi phân cực giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất.

3.2. Cơ chế Phản ứng Tổng hợp Cyanopyridine Đề Xuất

Cơ chế phản ứng được đề xuất bao gồm sự hoạt hóa lưu huỳnh bởi base, tạo thành một tác nhân nucleophile có khả năng tấn công vào liên kết đôi carbon-carbon của chalcone. Sau đó, xảy ra các bước đóng vòng và loại nước để tạo thành sản phẩm Cyanopyridine.

IV. Tổng Hợp Quinoxaline Từ o Phenylenediamine và Lưu Huỳnh 58 Ký Tự

Một quy trình hiệu quả để tổng hợp Quinoxaline từ o-phenylenediamine và deoxybenzoin với sự hiện diện của lưu huỳnh cũng được nghiên cứu. Phản ứng diễn ra trong điều kiện tương đối đơn giản, tạo ra các dẫn xuất Quinoxaline với hiệu suất cao. Lưu huỳnh đóng vai trò là chất oxi hóa trong phản ứng, thúc đẩy quá trình tạo vòng. Các dẫn xuất Quinoxaline này có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm hóa học dược phẩm và hóa học vật liệu.

4.1. Tối ưu hóa Hiệu suất Tổng hợp Quinoxaline

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp Quinoxaline như tỷ lệ mol của các chất phản ứng, loại dung môi và nhiệt độ đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Kết quả cho thấy việc sử dụng tỷ lệ mol thích hợp và dung môi phân cực có thể cải thiện đáng kể hiệu suất.

4.2. Ứng dụng Tiềm năng của các Dẫn xuất Quinoxaline

Các dẫn xuất Quinoxaline có nhiều ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau. Trong hóa học dược phẩm, chúng có thể được sử dụng làm các khối xây dựng để tổng hợp các dược phẩm mới. Trong hóa học vật liệu, chúng có thể được sử dụng để tạo ra các vật liệu có tính chất quang điện hoặc điện tử đặc biệt.

V. Hướng Dẫn Tổng Hợp Thioamide Sử Dụng Lưu Huỳnh Đơn Giản 57 Ký Tự

Nghiên cứu cũng khám phá phương pháp tổng hợp Thioamide từ arylamine và arylacetylene sử dụng lưu huỳnh. Phương pháp này cho phép tạo ra các Thioamide đa dạng với hiệu suất tốt. Sự có mặt của lưu huỳnh tạo điều kiện cho phản ứng ngưng tụ và tạo vòng, dẫn đến sự hình thành sản phẩm mong muốn. Bên cạnh đó, một số dị vòng khác (benzoxazole, benzothiazole và quinazolinone) cũng được tổng hợp bằng quy trình này, mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp.

5.1. Quy trình Tổng hợp Thioamide Tiết kiệm và Hiệu quả

Phương pháp tổng hợp Thioamide này nổi bật với tính đơn giản, sử dụng các nguyên liệu dễ kiếm và điều kiện phản ứng không phức tạp, mang lại hiệu quả kinh tế cao. Quy trình này đặc biệt phù hợp cho việc tổng hợp các thư viện hợp chất Thioamide phục vụ cho nghiên cứu dược học.

5.2. Ứng Dụng Tổng Hợp Dị Vòng Mở Rộng từ Thioamide

Việc sử dụng các Thioamide làm tiền chất cho việc tổng hợp các dị vòng khác như benzoxazole, benzothiazole và quinazolinone mở ra những hướng đi mới trong việc tạo ra các phân tử phức tạp với tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau.

VI. Kết Luận Triển Vọng Tổng Hợp Với Lưu Huỳnh 49 Ký Tự

Luận án đã trình bày thành công các phương pháp tổng hợp Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide hiệu quả, sử dụng lưu huỳnh làm tác nhân chính. Các phương pháp này có ưu điểm là sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, điều kiện phản ứng đơn giản và tạo ra sản phẩm với hiệu suất tốt. Kết quả này góp phần mở rộng ứng dụng của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ và tạo tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo về tổng hợp các hợp chất dị vòng phức tạp hơn.

6.1. Đóng góp của Nghiên cứu vào Hóa Học Dị vòng

Nghiên cứu này đã cung cấp những phương pháp tổng hợp mới cho các hợp chất dị vòng quan trọng như Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide, đồng thời làm sáng tỏ vai trò của lưu huỳnh trong các phản ứng này. Điều này góp phần làm phong phú thêm kiến thức về hóa học dị vòng và mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiềm Năng trong Tương Lai

Trong tương lai, có thể tiếp tục nghiên cứu về ứng dụng của các phương pháp tổng hợp này để tạo ra các dẫn xuất Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide có hoạt tính sinh học cao, phục vụ cho việc phát triển các loại thuốc mới. Ngoài ra, cũng có thể nghiên cứu về việc sử dụng các chất xúc tác khác để cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của các phản ứng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1. Vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng 1. Lưu huỳnh đóng vai trò là tác nhân phản ứng Các dị vòng chứa lưu huỳnh là nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Việc điều chế trực tiếp các dị vòng này từ lưu huỳnh mở ra con đường tổng hợp mới hiệu quả hơn, đa dạng về cơ chất và tránh được các hạn chế của cơ chất chứa lưu huỳnh như mùi khó chịu hay tính dễ bay hơi.

Tổng hợp thiophene Thiophene có thể được điều chế bằng cách đun nóng acetophenone 1 với lưu huỳnh. Phản ứng được xúc tác bởi aniline và axit p-toluenesulfonic (p-TsOH) [135]. 1 Tổng hợp thiophene từ acetophenone và S8 Quá trình tổng hợp trải qua giai đoạn dime hóa acetophenone tạo nên khung phân tử cơ sở but-2-en-1-one 2 hoặc dẫn xuất imine của hợp chất này với aniline (Sơ đồ 1. Hợp chất trung gian này sẽ đóng vòng tạo thành furan hoặc pyrole, tiếp đó là phản ứng trao đổi giữa dị tố với lưu huỳnh cho thiophen 3.

Trong khi đó, DABCO xúc tiến quá trình tetrame hóa của acetophenone dẫn đến sự tạo thành thieno[3,4- b]thiophene khi đun nóng với lưu huỳnh trong DMSO [137]. Cơ chế tổng hợp thiophene cũng xảy ra tương tự khi ngưng tụ phenylacetaldehyde 4 với 1,3-diketone hoặc β-ketoester 5 trong sự có mặt của xúc tác base K2CO3/KHCO3 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1. 2 Phản ứng của phenylacetaldehyde, S8 và 1,3-diketone hoặc β-ketoester 18 Chalcone [1] 7 thay thế vai trò của aldehyde thơm trong phản ứng cộng hợp Micheal với 1,3-diketone hoặc β-ketoester (Sơ đồ 1. Giai đoạn chuyển hóa tiếp theo với S8 diễn ra theo cơ chế như đã đề cập ở các phản ứng trên cho thiophene 8.

3 Tổng hợp thiophene từ chalcone, S8 và 1,3-diketone hoặc β-ketoester Hợp chất 2-aminothiophene 12 được điều chế theo Gewald với chất phản ứng là chalcone 9, arylacetonitrile 10 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1. Trước hết, phản ứng cộng hợp Micheal giữa chalcone và arylacetonitrile dùng xúc tác base DBU cho 4-cyano-1- propanone 11. Trong giai đoạn thienyl hóa tiếp theo của 11, hệ S8/DMSO đóng vai trò tác nhân oxy hóa – thơm hóa. Phản ứng này thành công với nhiều chalcone và arylacetonitrile khác nhau.

Tuy nhiên với cyanoacetate, trong cùng điều kiện, phản ứng chỉ dừng lại ở giai đoạn tạo trans-dihydrothiophene mà không thơm hóa vòng [142]. 4 Tổng hợp 2-aminothiophene từ chalcone, arylacetonitrile và S8 Tương tự, đun nóng chalcone 9 với benzoylacetonitrile hoặc benzoylacetate 13 trong DMSO khi có mặt S8 và DABCO [84] cho sản phẩm chính 3-cyanothiophene hoặc 2-arylthiophene-3-carboxylate 14 (Sơ đồ 1. 5 Tổng hợp 3-cyanothiophene hoặc 2-arylthiophene-3-carboxylate 19 Alkyne 16 và 18 cũng tham gia hình thành khung cacbon của thiophene khi phản ứng với lưu huỳnh được tiến hành trên nền xúc tác kim loại chuyển tiếp [67] như Co(acac)2-PPh3-AlEt3 (Sơ đồ 1.6a) hoặc có mặt NaSH hay t-BuONa [214] (Sơ đồ 1. 6 Tổng hợp thiophene từ alkyne và S8 Yan [193] và các cộng sự đã phát triển quy trình tổng hợp thiophene có nhiều nhóm thế từ t-cyclobutanol 19 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1.

Phản ứng được xúc tác bởi acid formic ngay trong điều kiện khí quyển. Cơ chế phản ứng được đề xuất bắt đầu với việc t-cyclobutanol bị dehydrat hóa cho 1-phenyl-1-cyclobutene. Phản ứng cộng nucleophile giữa 1-phenyl-1-cyclobutene và S8 phá vỡ vòng bốn cạnh đồng thời hình thành khung phân tử thiophene. Oxy không khí đóng vai trò chất oxy hóa để tạo nên sản phẩm cuối cùng 20.

7 Tổng hợp thiophene từ t-cyclobutanol và S8 1. Tổng hợp benzothiophene Đun nóng 2-nitrochalcone 21 với S8 và DIPEA cho benzoylbenzothiophene 22 (Sơ đồ 1. Điều kiện phản ứng êm dịu ngay cả với nhóm halogen cho phép điều chế benzothiophene mang các nhóm chức khác nhau. Phản ứng trải qua các giai đoạn cộng hợp lưu huỳnh vào alkene, sự tấn công của lưu huỳnh dẫn đến denitro hóa - 20 đóng vòng và thơm hóa.

Đáng chú ý là trong phản ứng này, nhóm –NO2 ở vị trí meta và para không bị ảnh hưởng bởi quá trình denitro hóa. 8 Tổng hợp benzoylbenzothiophene từ 2-nitrochalcone và S8 Đặc biệt, khi sử dụng 2’-nitrochalcone 23 làm chất phản ứng, sản phẩm thioaurone 24 thu được với hiệu suất đáng kể, nhờ đó rút ngắn quy trình điều chế hợp chất có nhiều ứng dụng quan trọng trong quang học này [131]. Sự tấn công của lưu huỳnh dẫn đến denitro hóa - đóng vòng còn xảy ra đối với nhóm nitro ở các hệ vòng ngưng tụ thơm khác [73]. Bên cạnh vai trò xây dựng bộ khung phân tử cho thiophene, alkyne cũng được sử dụng để tổng hợp các hệ dị vòng ngưng tụ thơm chứa lưu huỳnh.

Benzothiophene được tổng hợp bởi phản ứng coupling giữa acid arylboronic 25, alkyne 26 và S8 trên nền xúc tác phức chất rhodium với AgOAc đóng vai trò chất oxy hóa (Sơ đồ 1. 9 Tổng hợp benzothiophene từ acid arylboronic và S8 Phản ứng thể hiện tính chọn lọc cao về vùng phản ứng đối với alkyne bất đối xứng do giai đoạn đầu tiên của quá trình chuyển hóa là sự trao đổi giữa phức chất [Cp*RhOAc][SbF6] với acid boronic giúp gắn nhóm aryl vào tâm kim loại, tiếp theo là các giai đoạn cộng hợp kim loại vào alkyne, hoạt hóa liên kết C-H tạo thành vòng 21 5 cạnh, cuối cùng nguyên tử lưu huỳnh xen vào giữa một liên kết Rh-C cho vòng 6 cạnh trung gian. Sự khử hóa tách loại vòng 6 cạnh này giải phóng sản phẩm 27 và phức chất rhodium [111]. Tương tự, khi sử dụng acid biarylboronic làm chất phản ứng, sản phẩm thu được là dibenzothiophene.

Đun nóng 1,1-diphenylethylene 28 với I2 và S8 cho 3-phenylbenzothiophene 30 (Sơ đồ 1. Tuy nhiên, nếu sử dụng dư chất oxy hóa và kéo dài thời gian phản ứng thì cho sản phẩm chính [1]benzothiopheno[2,3-b][1]benzothiophene 29, một hợp chất được sử dụng nhiều trong chế tạo transistor hữu cơ [164]. 10 Phản ứng của diphenylethylene và S8 1. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – indole N-Ethynylindole 30 tham gia phản ứng ngưng tụ đóng vòng với lưu huỳnh [153] cho sản phẩm thiazolo[3,2-a]indole 34 ngay ở nhiệt độ thường (Sơ đồ 1.

Phản ứng trải qua các giai đoạn gắn lithium vào vòng indole, sự tấn công của nguyên tử lưu huỳnh kết hợp đóng vòng và S-alkyl hóa với alkyl halide. 11 Phản ứng giữa N-ethynylindole và S8 Deng và cộng sự đã phát triển phản ứng tổng hợp ba thành phần để điều chế các thieno[2,3-b]indole thế ở vị trí số 2 và số 3 của vòng thiophene [144]. Quy trình 22 cộng hợp – đóng vòng giữa N-methylindole, ketone và S8 được xúc tiến bằng acid mà không dùng xúc tác kim loại và có tính chọn lọc vùng phản ứng cao (Sơ đồ 1. Khi dùng xúc tác acid mạnh HI, N-methylindole 35 phản ứng với acetophenone 36 theo Friedel – Craft, sau đó là quá trình oxy hóa – thienyl hóa bởi lưu huỳnh cho sản phẩm 38 thế ở vị trí số ba của vòng thiophene.

Ngược lại, với xúc tác acid acetic yếu, dung môi DMF đóng vai trò chủ yếu quyết định tính chọn lọc vùng của phản ứng đóng vòng. Các phản ứng nghiên cứu cơ chế cho thấy rằng trước hết acetophenone phản ứng với DMF và S8 theo Willgerodt – Kindler cho N,N-dimethyl-2- phenylethanethioamide 39. Thioamide 39 đồng phân hóa thành tác nhân electrophile hoạt động 40. N-methylindole phản ứng với 40, cuối cùng đóng vòng cho sản phẩm 41 thế ở vị trí số hai của vòng thiophene.

12 Phản ứng giữa N-methylindole, ketone và S8 Sử dụng xúc tác nanoparticle Fe3O4@SiO2@(CH2)3Cl@[Urea]4[ZnCl2] giúp nâng cao hiệu suất lên đến 87% [143]. Tuy nhiên, phản ứng của cyclohexanone chỉ cho 3-arylindole trong điều kiện tương tự. Việc sử dụng chất oxy hóa mạnh hơn như I2 trong N-methylpiperidone giúp tạo ra sản phẩm mong muốn benzo[4,5]thieno[2,3- b]indole 44 [99]. I2 đóng vai trò quan trọng ở đây khi vừa tạo ra acid HI xúc tác cho 23 phản ứng Friedel – Craft ở giai đoạn đầu để giải phóng chất trung gian 3-vinylindole 43 vừa thúc đẩy quá trình thienyl hóa đóng vòng và oxy hóa tạo sản phẩm cuối cùng.

Tiếp đó, Fu phát triển phản ứng của Deng với acid cinnamic thay thế cho acetophenone và không sử dụng xúc tác [215] cho sản phẩm thieno[2,3-b]indole tương ứng với hiệu suất 40 – 81%. Sự tạo thành đồng thời hai liên kết C – S cũng có thể được thực hiện bởi base xúc tiến quá trình sulfur hóa trực tiếp liên kết C – H. Đun nóng indolylketone 57 [94] với lưu huỳnh nguyên tố và t-BuONa trong DMSO thu được thieno[2,3-b]indole 48 với hiệu suất và độ chọn lọc cao (Sơ đồ 1. Base deproton hóa β-indolylketone cho carbanion, carbanion tấn công vào S8 cho 46, phản ứng đóng vòng và thơm hóa tiếp theo cho sản phẩm mong muốn.

13 Phản ứng giữa indolylketone và S8 Tương tự, đun nóng 3-(indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione hoặc 2-(indol-3- yl)naphthalene-1,4-dione với lưu huỳnh và K2HPO4 hoặc Li2CO3 thu được các vòng ngưng tụ thienoindole tương ứng [27]. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyridine Teja và Khan [24] đã phát triển quy trình tổng hợp 2-acylthieno[2,3- b]quinoline 50 không dùng dung môi từ 2-halo-quinolinyl ketone 49 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1. Trước hết, hệ Cu-TEMPO dehydrogen hóa hợp phần propanone thành 24 chalcone. Giai đoạn chuyển hóa tiếp theo với lưu huỳnh tương tự phản ứng giữa chalcone với S8 đã đề cập ở [1,131].

Sự có mặt của Cu cũng giúp thúc đẩy việc thay thế nguyên tử Cl của pyridine bằng nguyên tử lưu huỳnh. 14 Phản ứng giữa 2-halo-quinolinyl ketone và S8 Các dị vòng ngưng tụ benzo[4,5]thieno[3,2-c]isoquinoline và thieno[3,2- c]isoquinoline 53 có thể được tổng hợp dễ dàng từ methylketoxime 51, lưu huỳnh và o-halobenzaldehyde 52 (Sơ đồ 1. Theo cơ chế phản ứng được các tác giả đề xuất, trước hết, oxime acetate bị khử hóa bởi xúc tác Cu(I) cho gốc tự do imine và giải phóng Cu(II). Gốc tự do này phản ứng với S8 tạo thành gốc tự do mới với electron tự do nằm ở nguyên tử lưu huỳnh.

Sự tấn công của gốc tự do vào vòng thơm dẫn đến đóng vòng và thơm hóa bởi Cu(II) cho sản phẩm trung gian 3-aminobenzothiophene. Tiếp theo, o-chlorobenzaldehyde ngưng tụ với 3-aminobenzothiophene. Thông qua chuỗi các phản ứng bao gồm tấn công của nucleophile vào S8, trao đổi electron (SET) và cộng hợp đóng vòng của gốc tự do, sản phẩm thieno[3,2-c]isoquinoline thu được với hiệu suất lên đến 90% [202]. 15 Phản ứng giữa methylketoxime, o-halobenzaldehyde và S8 Hợp phần alkyne cũng tham gia xây dựng khung phân tử cho thienoquinoline.

Đun nóng enyne chứa nhóm alkylthio và hợp phần o-anilide (N,S-1,6-enyne) 70 [98] với lưu huỳnh trong hexamethylphosphoramide (HMPA) cho sản phẩm thieno[3,4- c]quinoline-4(5H)-thione 71 với hiệu suất 63 – 76% (Sơ đồ 1. 16 Phản ứng điều chế thieno[3,4-c]quinoline-4(5H)-thione 1. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyrimidine và thiophene – imidazole Sơ đồ 1. 17 Phản ứng giữa ketone, malononitrile, formamide và S8 Phản ứng bốn thành phần giữa ketone 56, malononitrile 57 với lưu huỳnh trong formamide tạo ra thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine 59 (Sơ đồ 1.

Giai đoạn đầu tiên là ngưng tụ Knoevenagel giữa malononitrile với ketone.