Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất cyanopyridine quinoxaline và thioamide bằng các phản ứng sử dụng lưu huỳnh

Nghiên cứu tổng hợp cyanopyridine, quinoxaline, thioamide từ lưu huỳnh. Khám phá phản ứng mới, ứng dụng tiềm năng trong hóa học và dược phẩm.

• Tác giả: Nguyễn Bích Ngọc
• Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Cyanopyridine, Quinoxaline Và Thioamide Bằng Các Phản Ứng Sử Dụng Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng
• 1.2. Lưu huỳnh đóng vai trò là tác nhân phản ứng. Tổng hợp thiophene
• 1.3. Tổng hợp benzothiophene
• 1.4. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – indole
• 1.5. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyridine
• 1.6. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyrimidine và thiophene – imidazole
• 1.7. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – chromenone
• 1.8. Tổng hợp thiazole và isothiazole
• 1.9. Tổng hợp benzothiazole
• 1.10. Tổng hợp benzoisothiazole
• 1.11. Tổng hợp thiadiazole
• 1.12. Tổng hợp 1,2,3,4-thiatriazole
• 1.13. Tổng hợp benzothiazine
• 1.14. Tổng hợp 1,3,6-thiadiazepine
• 1.15. Tổng hợp 1,3-oxathiolane
• 1.16. Tổng hợp thienothiazole
• 1.17. Tổng hợp oxathiine
• 1.18. Lưu huỳnh đóng vai trò chất xúc tác
• 1.19. Tổng quan về 3-cyanopyrid-2-one. Ứng dụng của các dẫn xuất 3-cyanopyridine và pyrid-2-one
• 1.20. Các phương pháp tổng hợp 3-cyanopyrid-2-one
• 1.21. Tổng quan về 2,3-diarylquinoxaline
• 1.22. Ứng dụng của quinoxaline và 2,3-diarylquinoxaline
• 1.23. Các phương pháp tổng hợp quinoxaline và 2,3-diarylquinoxaline
• 1.24. Tổng quan về thioamide
• 1.25. Ứng dụng của thioamide
• 1.26. Các phương pháp tổng hợp thioamide
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các hợp chất 3-cyanopyrid-2-one. Tổng hợp các chalcone
• 2.2. Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng
• 2.3. Tổng hợp các hợp chất 3-cyanopyrid-2-one
• 2.4. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline
• 2.5. Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng
• 2.6. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline
• 2.7. Tổng hợp các hợp chất N,2-diarylethanethioamide
• 2.8. Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng
• 2.9. Tổng hợp các hợp chất N,2-diarylethanethioamide
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các hợp chất 3-cyanopyrid-2-one
• 3.2. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline
• 3.3. Tổng hợp các hợp chất N,2-diarylethanethioamide
• DANH SÁCH CÁC HỢP CHẤT MỚI ĐƯỢC TỔNG HỢP
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Cyanopyridine Quinoxaline Thioamide 55 Ký Tự

Hợp chất dị vòng đóng vai trò then chốt trong hóa học hữu cơ, chứa ít nhất một dị tố (N, O, S) trong vòng. Sự thay thế carbon bằng dị tố mang lại những tính chất hóa học đặc trưng, khác biệt so với các hợp chất vòng carbon. Với những đặc tính này, hợp chất dị vòng được ứng dụng rộng rãi trong hóa học vật liệu (chất ức chế ăn mòn, chất ổn định ảnh, polymer) và đặc biệt là trong tổng hợp hóa dược. Ứng dụng này bắt nguồn từ sự tồn tại của khung dị vòng trong nhiều phân tử sinh học quan trọng, như amino acid, base nitơ của ADN/ARN, vitamin và nhiều dược phẩm quan trọng. Nhu cầu tổng hợp hợp chất dị vòng ngày càng tăng, thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp tổng hợp đa dạng. Gần đây, lưu huỳnh nổi lên như một tác nhân đa năng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là tổng hợp dị vòng.

1.1. Vai trò của Hợp chất Dị vòng trong Hóa Dược

Hợp chất dị vòng xuất hiện trong nhiều phân tử sinh học quan trọng như các amino acid histidine, proline và tryptophan. Vật chất di truyền ADN, ARN cũng được cấu tạo từ các base dị vòng pyrimidine (cytosine, uracil, thymine) và purine (adenine, guanine). Nhiều vitamin như thiamine (B1), riboflavine (B2), pyridoxol (B6) cũng là các dị vòng quan trọng. Ứng dụng rộng rãi trong hóa dược thúc đẩy sự phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ.

1.2. Lưu huỳnh Tác nhân Đa năng trong Tổng hợp Dị vòng

Lưu huỳnh là một nguyên tố phi kim thuộc chu kỳ 3, nhóm VIA trong bảng tuần hoàn. Nó tồn tại ở dạng đơn chất hoặc hợp chất trong các quặng khác nhau. Lưu huỳnh đơn chất là chất rắn màu vàng nhạt, kém dẫn điện và không tan trong nước. Trong tổng hợp hữu cơ, lưu huỳnh có thể đóng vai trò là chất phản ứng, chất oxi hóa, chất khử hoặc chất xúc tác.

II. Thách Thức Tổng Hợp Cyanopyridine Quinoxaline và Thioamide 59 Ký Tự

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide, vẫn còn những thách thức cần vượt qua. Các phương pháp truyền thống có thể đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng chất xúc tác kim loại đắt tiền hoặc tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn, sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, thân thiện với môi trường và có độ chọn lọc cao là rất quan trọng. Nghiên cứu tập trung vào khai thác tiềm năng của lưu huỳnh để giải quyết những thách thức này, hướng đến các quy trình tổng hợp hữu cơ bền vững.

2.1. Giới hạn của các Phương pháp Tổng hợp Truyền thống

Các phương pháp tổng hợp truyền thống của Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide thường gặp phải những hạn chế như điều kiện phản ứng khắc nghiệt (nhiệt độ cao, áp suất cao), sử dụng các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền hoặc độc hại. Quá trình tách chiết và tinh chế sản phẩm cũng có thể phức tạp và tốn kém.

2.2. Yêu cầu về Phương pháp Tổng hợp Bền vững

Nhu cầu về các phương pháp tổng hợp hữu cơ bền vững ngày càng gia tăng, đặc biệt trong bối cảnh quan tâm đến các vấn đề môi trường. Các phương pháp tổng hợp mới cần đáp ứng các tiêu chí như sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm, tái tạo được, giảm thiểu chất thải và tiêu thụ năng lượng.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Cyanopyridine Với Lưu Huỳnh 52 Ký Tự

Nghiên cứu này trình bày phương pháp tổng hợp Cyanopyridine từ cyanoacetamide và chalcone, sử dụng lưu huỳnh và base. Phương pháp này mang lại hiệu suất tốt và độ chọn lọc cao trong điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng. Cơ chế phản ứng được đề xuất bao gồm sự hoạt hóa lưu huỳnh bởi base, tạo ra tác nhân phản ứng có khả năng tấn công chalcone. Các sản phẩm Cyanopyridine thu được đã được xác định cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý hiện đại, chứng minh tính hiệu quả của phương pháp.

3.1. Điều kiện Phản ứng Tối ưu cho Tổng hợp Cyanopyridine

Các điều kiện phản ứng, bao gồm loại base, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng đã được khảo sát để tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp Cyanopyridine. Kết quả cho thấy việc sử dụng base mạnh và dung môi phân cực giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất.

3.2. Cơ chế Phản ứng Tổng hợp Cyanopyridine Đề Xuất

Cơ chế phản ứng được đề xuất bao gồm sự hoạt hóa lưu huỳnh bởi base, tạo thành một tác nhân nucleophile có khả năng tấn công vào liên kết đôi carbon-carbon của chalcone. Sau đó, xảy ra các bước đóng vòng và loại nước để tạo thành sản phẩm Cyanopyridine.

IV. Tổng Hợp Quinoxaline Từ o Phenylenediamine và Lưu Huỳnh 58 Ký Tự

Một quy trình hiệu quả để tổng hợp Quinoxaline từ o-phenylenediamine và deoxybenzoin với sự hiện diện của lưu huỳnh cũng được nghiên cứu. Phản ứng diễn ra trong điều kiện tương đối đơn giản, tạo ra các dẫn xuất Quinoxaline với hiệu suất cao. Lưu huỳnh đóng vai trò là chất oxi hóa trong phản ứng, thúc đẩy quá trình tạo vòng. Các dẫn xuất Quinoxaline này có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm hóa học dược phẩm và hóa học vật liệu.

4.1. Tối ưu hóa Hiệu suất Tổng hợp Quinoxaline

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp Quinoxaline như tỷ lệ mol của các chất phản ứng, loại dung môi và nhiệt độ đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Kết quả cho thấy việc sử dụng tỷ lệ mol thích hợp và dung môi phân cực có thể cải thiện đáng kể hiệu suất.

4.2. Ứng dụng Tiềm năng của các Dẫn xuất Quinoxaline

Các dẫn xuất Quinoxaline có nhiều ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau. Trong hóa học dược phẩm, chúng có thể được sử dụng làm các khối xây dựng để tổng hợp các dược phẩm mới. Trong hóa học vật liệu, chúng có thể được sử dụng để tạo ra các vật liệu có tính chất quang điện hoặc điện tử đặc biệt.

V. Hướng Dẫn Tổng Hợp Thioamide Sử Dụng Lưu Huỳnh Đơn Giản 57 Ký Tự

Nghiên cứu cũng khám phá phương pháp tổng hợp Thioamide từ arylamine và arylacetylene sử dụng lưu huỳnh. Phương pháp này cho phép tạo ra các Thioamide đa dạng với hiệu suất tốt. Sự có mặt của lưu huỳnh tạo điều kiện cho phản ứng ngưng tụ và tạo vòng, dẫn đến sự hình thành sản phẩm mong muốn. Bên cạnh đó, một số dị vòng khác (benzoxazole, benzothiazole và quinazolinone) cũng được tổng hợp bằng quy trình này, mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp.

5.1. Quy trình Tổng hợp Thioamide Tiết kiệm và Hiệu quả

Phương pháp tổng hợp Thioamide này nổi bật với tính đơn giản, sử dụng các nguyên liệu dễ kiếm và điều kiện phản ứng không phức tạp, mang lại hiệu quả kinh tế cao. Quy trình này đặc biệt phù hợp cho việc tổng hợp các thư viện hợp chất Thioamide phục vụ cho nghiên cứu dược học.

5.2. Ứng Dụng Tổng Hợp Dị Vòng Mở Rộng từ Thioamide

Việc sử dụng các Thioamide làm tiền chất cho việc tổng hợp các dị vòng khác như benzoxazole, benzothiazole và quinazolinone mở ra những hướng đi mới trong việc tạo ra các phân tử phức tạp với tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau.

VI. Kết Luận Triển Vọng Tổng Hợp Với Lưu Huỳnh 49 Ký Tự

Luận án đã trình bày thành công các phương pháp tổng hợp Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide hiệu quả, sử dụng lưu huỳnh làm tác nhân chính. Các phương pháp này có ưu điểm là sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, điều kiện phản ứng đơn giản và tạo ra sản phẩm với hiệu suất tốt. Kết quả này góp phần mở rộng ứng dụng của lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ và tạo tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo về tổng hợp các hợp chất dị vòng phức tạp hơn.

6.1. Đóng góp của Nghiên cứu vào Hóa Học Dị vòng

Nghiên cứu này đã cung cấp những phương pháp tổng hợp mới cho các hợp chất dị vòng quan trọng như Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide, đồng thời làm sáng tỏ vai trò của lưu huỳnh trong các phản ứng này. Điều này góp phần làm phong phú thêm kiến thức về hóa học dị vòng và mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiềm Năng trong Tương Lai

Trong tương lai, có thể tiếp tục nghiên cứu về ứng dụng của các phương pháp tổng hợp này để tạo ra các dẫn xuất Cyanopyridine, Quinoxaline và Thioamide có hoạt tính sinh học cao, phục vụ cho việc phát triển các loại thuốc mới. Ngoài ra, cũng có thể nghiên cứu về việc sử dụng các chất xúc tác khác để cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của các phản ứng.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa dị tố nitơ, oxy và lưu huỳnh giữ vị trí trung tâm trong hóa học hữu cơ hiện đại và hóa dược học, do sự hiện diện phổ biến của khung dị vòng trong các phân tử sinh học thiết yếu (histidine, tryptophan, acid nucleic ADN/ARN, hemoglobin) cũng như các hoạt chất điều trị then chốt như Atorvastatin, Sunitinib, Risperidone hay Ranitidine. Trong bối cảnh hóa học xanh (Green Chemistry), việc khai thác lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) – một phụ phẩm công nghiệp dồi dào, rẻ tiền, không độc hại và thân thiện môi trường – đóng vai trò vừa là tác nhân phản ứng, vừa là chất oxy hóa/khử có kiểm soát đã mở ra một phương thức tiếp cận đột phá để thay thế các tác nhân chứa lưu huỳnh độc hại, dễ bay hơi và có mùi khó chịu truyền thống.

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) cốt lõi được nhận diện là sự thiếu hụt các quy trình tổng hợp một bình (one-pot) hiệu quả, không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt đỏ (transition-metal-free) để tiếp cận các hệ dị vòng quan trọng bao gồm 3-cyanopyrid-2-one, 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline và N,2-diarylethanethioamide. Đa số các quy trình kinh điển đòi hỏi xúc tác kim loại nặng độc hại (như phức chất của Rh, Cu, Ni, Pd) [Lassagne, 2007; Yao, 2012], tác nhân oxy hóa khắc nghiệt gây phân hủy cơ chất hoặc oxy hóa quá mức [Deng, 2018], hoặc sử dụng các chất đầu alkyl/aryl halide kém bền [Wang, 2019].

Luận án tiến sĩ hóa học của nghiên cứu sinh Nguyễn Bích Ngọc (Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, 2024; Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Mạc Đình Hùng và PGS. TS. Cao Hải Thường) với đề tài: "Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất cyanopyridine, quinoxaline và thioamide bằng các phản ứng sử dụng lưu huỳnh" (Chuyên ngành: Hóa hữu cơ, Mã số: 9440112.02) đã giải quyết toàn diện bài toán này.

Các câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết khoa học của luận án được xác lập:

• Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Làm thế nào để điều khiển phản ứng ngưng tụ đa thành phần giữa cyanoacetamide và chalcone với sự tham gia của $S_8$ và base nhằm chọn lọc tạo thành khung 3-cyanopyrid-2-one mà không bị oxy hóa cắt mạch?
• Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Cơ chế nào cho phép $S_8$ đóng vai trò tác nhân oxy hóa êm dịu thúc đẩy sự ngưng tụ oxy hóa giữa o-phenylenediamine và deoxybenzoin tạo thành quinoxaline đa thế trong điều kiện không xúc tác kim loại?
• Câu hỏi nghiên cứu 3 (RQ3): Quy luật chuyển hóa tương tác ba thành phần giữa arylamine, arylacetylene và $S_8$ diễn ra như thế nào để tổng hợp N,2-diarylethanethioamide và chuyển tiếp tổng hợp các dị vòng ngưng tụ tiếp theo?
• Giả thuyết 1 (H1): Base hữu cơ/vô cơ thích hợp có thể hoạt hóa vòng bát giác $S_8$ thành các chuỗi polysulfide anion mang tính nucleophile/electrophile linh hoạt, đóng vai trò chất chuyển hydro/oxy hóa có kiểm soát.
• Giả thuyết 2 (H2): Phản ứng ghép chuỗi ngưng tụ - oxy hóa - đóng vòng có thể diễn ra đồng thời trong một hệ dung môi đồng thể, cho phép bao quát phạm vi cơ chất rộng với dung sai nhóm chức cao.

Khung lý thuyết của luận án được xây dựng dựa trên sự tích hợp của Lý thuyết chuyển hóa Willgerodt-Kindler, Lý thuyết ngưng tụ đa thành phần Gewald, Lý thuyết cộng hợp liên hợp Michael và Động học kích hoạt vòng $S_8$ bằng base.

Các đóng góp đột phá định lượng của luận án bao gồm:

• Tổng hợp thành công 16 hợp chất 3-cyanopyrid-2-one từ cyanoacetamide và các chalcone với hiệu suất phân lập đạt 49–74%.
• Tổng hợp thành công 23 hợp chất 2,3-diarylquinoxaline và 2-phenyl-3-alkylquinoxaline từ deoxybenzoin và o-phenylenediamine với hiệu suất cao từ 52–87%.
• Tổng hợp thành công 43 hợp chất N,2-diarylethanethioamide từ các aniline và arylacetylene với hiệu suất 58–86%, đồng thời phát triển chuyển hóa tiếp thành 5 hệ dị vòng benzoxazole, benzothiazole và quinazolinone.
• Phát hiện và xác lập cấu trúc cho 40 hợp chất hữu cơ hoàn toàn mới chưa từng được công bố trên thế giới.
• Công bố 3 công trình khoa học quốc tế uy tín thuộc danh mục ISI/Scopus.

Quy mô công trình thể hiện qua độ dày 168 trang văn bản chính, 5 bảng số liệu tối ưu hóa chi tiết, 115 sơ đồ phản ứng, 19 hình vẽ cấu trúc/phổ, 226 tài liệu tham khảo quốc tế và 92 trang phụ lục dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$), phổ khối lượng phân giải cao (HRMS) cùng dữ liệu nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-Crystal XRD).

---

Literature Review và Positioning

Nghiên cứu về vai trò của lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) trong tổng hợp hữu cơ đã trải qua sự chuyển dịch mô hình mạnh mẽ. Từ một nguyên tố vô cơ đơn thuần dùng trong lưu hóa cao su và sản xuất acid vô cơ, $S_8$ đã trở thành tâm điểm của hóa học dị vòng xanh. Các dòng nghiên cứu chính trên thế giới bao gồm:

1. Dòng nghiên cứu tổng hợp thiophene và benzothiophene: Yan và cộng sự [2017] tổng hợp thiophene từ t-cyclobutanol và $S_8$ qua cơ chế mở vòng; Deng và cộng sự [2018] khai thác phản ứng ba thành phần tạo thieno[2,3-b]indole; Fu và cộng sự [2019] mở rộng phản ứng sử dụng acid cinnamic. Tuy nhiên, các phương pháp này thường phụ thuộc vào acid mạnh (HI) hoặc dung môi DMF ở nhiệt độ cao trên 150°C.
2. Dòng nghiên cứu tổng hợp thiazole và benzothiazole: Jiao và cộng sự [2016] điều chế thiazole từ aldehyde và amine sử dụng oxy không khí và muối đồng; Deng [2019] và Nguyễn Thanh Bình [2015, 2019] tiên phong phát triển các phản ứng sulfur hóa đóng vòng aniline, picoline và o-chloronitrobenzene trong điều kiện không dung môi hoặc không kim loại.
3. Dòng nghiên cứu tổng hợp quinoxaline và cyanopyridine: Các công trình của Lassagne [2007], Yao [2012], Kundu [2018] và Wang [2020] phát triển các khung dị vòng nitơ nhưng đều sử dụng chất oxy hóa mạnh ($I_2$, TBHP, $K_2S_2O_8$) hoặc phức kim loại chuyển tiếp đắt tiền (Cu, Rh, Pd), làm phát sinh lượng lớn chất thải độc hại.

Tranh luận học thuật cốt lõi trong y văn tồn tại giữa hai quan điểm đối lập:

• Trường phái oxy hóa cưỡng bức: Cho rằng để thực hiện các phản ứng ngưng tụ thơm hóa đóng vòng phức tạp bắt buộc phải sử dụng các tác nhân oxy hóa mạnh gốc peroxide (TBHP, m-CPBA) hoặc dòng khí oxy áp suất cao kết hợp muối kim loại chuyển tiếp đa hóa trị để tạo tâm cation gốc hoạt động [Yao, 2012; Song, 2019]. Tuy nhiên, nhược điểm là gây oxy hóa quá mức (over-oxidation), cắt đứt liên kết C-C nhạy cảm và hạn chế nhóm chức hữu cơ đi kèm.
• Trường phái kích hoạt chọn lọc bằng lưu huỳnh: Khẳng định lưu huỳnh nguyên tố $S_8$ khi được hoạt hóa bởi base đóng vai trò như một "bộ đệm oxy hóa khử" (redox buffer), tiếp nhận electron/hydro một cách êm dịu, cho phép quá trình thơm hóa diễn ra chọn lọc tuyệt đối mà không phá hủy các khung phân tử nhạy cảm [Nguyễn Thanh Bình, 2019; Mạc Đình Hùng & Nguyễn Bích Ngọc, 2024].

Định vị của luận án thể hiện ở việc giải quyết triệt để sự phụ thuộc vào kim loại chuyển tiếp bằng việc thiết lập hệ xúc tiến base/$S_8$ đa năng. So sánh đối chuẩn quốc tế:

• So với phương pháp tổng hợp thienoindole của Deng và cộng sự (dùng acid mạnh HI hoặc xúc tác hạt nano $Fe_3O_4@SiO_2$), phương pháp của luận án tạo quinoxaline và cyanopyridine diễn ra trong điều kiện base êm dịu hơn, không ăn mòn thiết bị.
• So với nghiên cứu của Song và cộng sự (yêu cầu chất xúc tác $Ni(OTf)_2$, chất oxy hóa $KMnO_4$ và nhóm định hướng MBIP đắt tiền), quy trình tổng hợp thioamide và quinoxaline của tác giả hoàn toàn không cần nhóm định hướng ngoại lai mà vẫn đạt hiệu suất vượt trội (lên tới 87%).

---

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án đóng góp quan trọng vào sự phát triển của lý thuyết hóa học hữu cơ thực nghiệm và hóa học lưu huỳnh nguyên tố:

1. Mở rộng phạm vi Lý thuyết chuyển hóa Willgerodt-Kindler: Chứng minh rằng $S_8$ kết hợp với base hữu cơ/vô cơ không chỉ chuyển hóa alkyl aryl ketone đơn giản mà còn thúc đẩy phản ứng cộng hợp - sulfur hóa - chuyển vị trên các liên kết chưa bão hòa $C \equiv C$ của arylacetylene và liên kết $C=C$ của chalcone, tạo ra liên kết $C=S$ thioamide và dị vòng với độ chọn lọc vị trí (regioselectivity) tuyệt đối.
2. Thách thức định đề về tính bắt buộc của xúc tác kim loại trong hoạt hóa C-H/C-N: Bẻ gãy quan niệm truyền thống cho rằng phản ứng ngưng tụ đóng vòng khử hydro giữa diamine và deoxybenzoin cần có xúc tác kim loại chuyển tiếp. Luận án xác lập rằng bản thân chuỗi polysulfide anion tạo ra từ $S_8$/base là tác nhân nhận proton và electron tối ưu để tạo liên kết $C=N$ vòng khép kín.
3. Mô hình lý thuyết tương tác phân tử (Theoretical Propositions):
   • Mệnh đề 1 ($P_1$): Khả năng mở vòng $S_8$ phụ thuộc vào tính nucleophile và pKa của base liên hợp, trong đó các base amine hữu cơ (DBU, DABCO, $Et_3N$) hoặc base vô cơ ($K_2CO_3$, $t\text{-BuOK}$) tạo ra các chuỗi $S_n^{2-}$ hoạt động in situ.
   • Mệnh đề 2 ($P_2$): Trạng thái chuyển tiếp của phản ứng ngưng tụ chalcone và cyanoacetamide trải qua bước cộng hợp Michael tạo carbanion trung gian, tiếp theo là phản ứng đóng vòng nucleophile nội phân tử và thơm hóa giải phóng $H_2S$ (được hấp thụ bởi dung dịch kiềm).

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp liên hoàn 3 trụ cột cơ chế:

• Tính tiếp cận phân tích mới: Khảo sát có hệ thống ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử (substituent electronic effects) thông qua các nhóm thế hút electron ($-NO_2$, $-CF_3$, $-Cl$, $-Br$, $-F$) và đẩy electron ($-OCH_3$, $-CH_3$, $-N(CH_3)_2$, $-SCH_3$) trên các vòng thơm của chalcone, deoxybenzoin, arylacetylene và aniline.
• Điều kiện biên xác lập: Phản ứng đạt hiệu suất tối ưu trên các cơ chất thơm và dị thơm; đối với các ketone no mạch thẳng hoặc amine béo bậc một, phản ứng đòi hỏi kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng để tránh phản ứng phụ ngưng tụ aldol hóa tự thân.

---

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án tuân thủ chặt chẽ lập trường nhận thức luận thực chứng (Positivism / Empirical Realism) của hóa học thực nghiệm chính xác:

• Thiết kế tối ưu hóa đa biến (Multi-variable Optimization Design): Khảo sát độc lập và tương tác giữa các yếu tố: loại base ($Et_3N$, DABCO, DBU, DIPEA, $K_2CO_3$, $Cs_2CO_3$, $t\text{-BuOK}$), loại dung môi (DMSO, DMF, MeCN, EtOH, Toluene, 1,4-Dioxane, NMP), tỷ lệ mol các chất phản ứng ($1:1:1$ đến $1:2:3$), nhiệt độ phản ứng (từ nhiệt độ phòng đến 130°C) và thời gian phản ứng (2 đến 24 giờ).
• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cơ chất (Inclusion/Exclusion Criteria): Lựa chọn dãy cơ chất chalcone, deoxybenzoin, aniline và arylacetylene đại diện cho toàn bộ phổ hiệu ứng điện tử Hammett ($\sigma_p$, $\sigma_m$) và hiệu ứng lập thể ortho để kiểm chứng tính phổ quát của phương pháp.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thực nghiệm được chuẩn hóa nghiêm ngặt:

1. Tổng hợp hóa học: Phản ứng được thực hiện trong bình phản ứng đáy tròn chịu nhiệt, kiểm soát nhiệt độ bằng bể dầu ổn nhiệt khuấy từ. Quá trình chuyển hóa của phản ứng được giám sát liên tục bằng sắc ký bản mỏng (TLC) trên bản nhôm silica gel $60\text{ }F_{254}$ (Merck), phát hiện vết bằng đèn tử ngoại ở bước sóng $\lambda = 254\text{ nm}$ và $365\text{ nm}$.
2. Phân lập và tinh chế: Sản phẩm được phân tách bằng phương pháp sắc ký cột pha thuận (Silica gel hạt kích thước 0.040–0.063 mm, 230–400 mesh ASTM) sử dụng hệ dung môi rửa giải gradient n-hexane/ethyl acetate tối ưu hóa.
3. Tam giác đạc cấu trúc (Structural Triangulation): Khẳng định tuyệt đối cấu trúc phân tử thông qua sự hội tụ dữ liệu của 4 phương pháp độc lập:
   • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) ở tần số 500 MHz.
   • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon ($^{13}\text{C-NMR}$) ở tần số 125 MHz (ghi trên thiết bị Bruker Avance).
   • Phổ khối lượng phân giải cao (HRMS) xác định chính xác khối lượng phân tử đến 4 chữ số thập phân, sai số $< 5\text{ ppm}$ (ghi trên hệ phổ kế microTOF-Q).
   • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-Crystal X-ray Diffraction) xác định cấu trúc không gian 3 chiều tuyệt đối.

Data và phân tích

• Đặc trưng thư viện hợp chất: Tổng hợp thành công 87 hợp chất hữu cơ có độ tinh khiết cao ($> 98%$), trong đó có 40 cấu trúc mới chưa từng có mã số CAS hay công bố trước đây.
• Phân tích tinh thể học: Hợp chất đại diện 2-oxo-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (mã hóa 285a) được kết tinh đơn tinh thể và giải cấu trúc bằng phần mềm chuyên dụng SHELXL và ORTEP-3, cung cấp toàn bộ thông số mạng tinh thể, độ dài liên kết, góc liên kết và liên kết hydro liên phân tử (Bảng 2.2 của luận án).
• Kiểm chứng cơ chế (Mechanistic Validation): Thực hiện các phản ứng bẫy gốc tự do bằng TEMPO và BHT nhằm làm sáng tỏ bản chất phản ứng diễn ra theo cơ chế ion phân cực (polar ionic pathway) hay cơ chế chuyển electron đơn gốc tự do (SET pathway).

---

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Luận án ghi nhận 5 phát hiện then chốt với bằng chứng thực nghiệm đầy đủ:

1. Tổng hợp 3-cyanopyrid-2-one hiệu quả cao: Phản ứng giữa chalcone và cyanoacetamide với sự tham gia của $S_8$ và base vô cơ $K_2CO_3$ trong dung môi DMSO ở 100°C đã tạo ra 16 dẫn xuất 3-cyanopyrid-2-one với hiệu suất 49–74%. Dẫn xuất chứa nhóm thế cho điện tử ($-OCH_3$) cho hiệu suất cao hơn hẳn nhóm thế hút điện tử mạnh.
2. Tổng hợp 2,3-diarylquinoxaline và 2-phenyl-3-alkylquinoxaline: Phản ứng trực tiếp giữa deoxybenzoin và o-phenylenediamine sử dụng $S_8$ và base $Et_3N$ trong DMSO cho 23 dẫn xuất quinoxaline đạt hiệu suất phân lập xuất sắc 52–87%. Đây là bước đột phá vì không cần bất kỳ muối kim loại nào để kích hoạt liên kết $C(sp^3)-H$.
3. Thư viện phong phú N,2-diarylethanethioamide: Phản ứng ghép ba thành phần giữa các dẫn xuất aniline, arylacetylene và $S_8$ xúc tác bởi base hữu cơ DABCO tạo ra 43 dẫn xuất thioamide với hiệu suất từ 58–86%, chứng minh tính dung nạp hoàn hảo với cả các dị vòng thiophene, furan, pyridine gắn trên cơ chất alkyne.
4. Phát hiện phản ứng chuyển tiếp tạo 5 hệ dị vòng mới: Từ các hợp chất thioamide trung gian, nghiên cứu sinh đã phát triển thành công phản ứng đóng vòng tiếp theo tạo 5 hợp chất thuộc khung benzoxazole, benzothiazole và quinazolinone với hiệu suất cao.
5. Hiện tượng kiểm soát oxy hóa ngược trực giác (Counter-intuitive Redox Control): Trái với oxy không khí ($O_2$) thường gây phản ứng phân cắt oxy hóa mạch liên kết $C=C$ của chalcone tạo thành hỗn hợp benzoic acid và acetophenone phụ, hệ $S_8$/base đóng vai trò chất oxy hóa êm dịu, chỉ thực hiện quá trình tách hydro (dehydrogenation) thơm hóa mà không làm suy hao bộ khung carbon ban đầu.

Bảng tổng hợp các chỉ số thực nghiệm tiêu biểu từ văn bản luận án

Dãy phản ứng	Cơ chất ban đầu	Hệ xúc tiến tối ưu	Số lượng sản phẩm	Khoảng hiệu suất (%)	Số cấu trúc mới
Dãy 1: 3-Cyanopyrid-2-one	Chalcone + Cyanoacetamide	$S_8$ / $K_2CO_3$ / DMSO, 100°C	16	49 – 74%	8
Dãy 2: 2,3-Diarylquinoxaline	Deoxybenzoin + o-Phenylenediamine	$S_8$ / $Et_3N$ / DMSO, 120°C	23	52 – 87%	11
Dãy 3: N,2-Diarylethanethioamide	Arylamine + Arylacetylene	$S_8$ / DABCO / PhMe hoặc DMF	43	58 – 86%	21
Chuyển tiếp dị vòng ngưng tụ	Thioamide + tác nhân đóng vòng	Base / Đun hồi lưu	5	62 – 81%	0
TỔNG CỘNG	—	—	87	49 – 87%	40

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết: Bổ sung dữ liệu thực nghiệm quan trọng vào ngân hàng dữ liệu hóa học hữu cơ quốc tế về tính phản ứng của lưu huỳnh nguyên tố; làm sâu sắc thêm cơ chế Willgerodt-Kindler và Gewald đa thành phần.
• Về mặt phương pháp luận: Cung cấp phương pháp luận tổng hợp "kinh tế nguyên tử" (atom economy), loại bỏ hoàn toàn xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền (Rh, Pd, Ni), giảm thiểu số bước phản ứng từ quy trình đa bước xuống quy trình một bình (one-pot cascade).
• Về mặt ứng dụng hóa dược: Các dẫn xuất 3-cyanopyrid-2-one tổng hợp được là tiền chất then chốt để phát triển các thuốc hoạt hóa enzyme AMPK điều trị đái tháo đường typ 2, các thuốc ức chế kinase điều trị ung thư biểu mô; trong khi các khung quinoxaline và thioamide là cấu trúc dược lực kháng khuẩn, kháng nấm và kháng virus mạnh mẽ.
• Về mặt môi trường và chính sách: Phù hợp hoàn hảo với định hướng phát triển Hóa học Bền vững và Kinh tế tuần hoàn (Circular Economy) thông qua việc tận dụng nguồn phụ phẩm lưu huỳnh công nghiệp để tạo ra các hóa chất tinh khiết có giá trị gia tăng cao.

---

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những kết quả đột phá, luận án cũng chỉ ra một số hạn chế khách quan:

1. Hiệu ứng lập thể cơ chất: Hiệu suất phản ứng suy giảm đáng kể đối với các dẫn xuất aniline hoặc arylacetylene có nhóm thế cồng kềnh ở vị trí ortho (như nhóm $-NO_2$, $-t\text{-Bu}$, $-I$) do cản trở không gian đối với sự tấn công của chuỗi polysulfide.
2. Nhiệt độ phản ứng: Một số phản ứng tổng hợp quinoxaline và thioamide vẫn đòi hỏi nhiệt độ tương đối cao (100–120°C) và thời gian phản ứng kéo dài (12–18 giờ) để đạt độ chuyển hóa hoàn toàn.
3. Phát thải khí phụ phẩm: Quá trình khử của $S_8$ tạo ra lượng vết khí hydro sulfide ($H_2S$), đòi hỏi hệ thống bẫy khí hấp thụ kiềm ($NaOH/KOH$) trong quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp.

Định hướng nghiên cứu tương lai (Future Agenda)

• Mở rộng 1: Ứng dụng công nghệ lò vi sóng (Microwave-assisted) và siêu âm (Sonochemistry) nhằm rút ngắn thời gian phản ứng từ hàng giờ xuống vài phút và hạ nhiệt độ làm việc.
• Mở rộng 2: Phát triển hệ xúc tác quang hóa (Photocatalysis) hoặc điện hóa hữu cơ (Electrosynthesis) để kích hoạt mở vòng $S_8$ ở nhiệt độ phòng dưới ánh sáng khả kiến.
• Mở rộng 3: Thiết lập công nghệ dòng chảy liên tục (Continuous-flow synthesis) cho các phản ứng sử dụng $S_8$, đảm bảo an toàn tuyệt đối và nâng cao khả năng scale-up lên quy mô công nghiệp (kilogram scale).
• Mở rộng 4: Tiến hành sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và in vivo toàn diện (đặc biệt là hoạt tính ức chế tế bào ung thư và kháng khuẩn đa kháng thuốc) trên thư viện 40 hợp chất mới tổng hợp được.

---

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động học thuật (Academic Impact): Dự kiến thu hút lượng trích dẫn cao trong các tạp chí chuyên ngành hóa hữu cơ uy tín (Tetrahedron, Journal of Organic Chemistry, Green Chemistry, RSC Advances) nhờ việc cung cấp phương pháp tổng hợp dị vòng không dùng kim loại sạch và kinh tế.
• Chuyển dịch ngành Hóa dược và Hóa chất tinh khiết: Mang lại giải pháp công nghệ giá rẻ cho các viện nghiên cứu và doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước, giảm phụ thuộc vào nguồn hoạt chất và tiền chất ngoại nhập đắt tiền.
• Bảo vệ môi trường sinh thái: Giảm thiểu hàng ngàn lít dung môi độc hại và hàng trăm kilogam chất thải kim loại nặng độc hại mỗi năm so với việc sử dụng các quy trình xúc tác đồng, niken, palađi truyền thống.

---

Đối tượng hưởng lợi

1. Nghiên cứu sinh và Giảng viên đại học: Kế thừa hệ thống phương pháp luận, 115 sơ đồ phản ứng chi tiết và bộ dữ liệu phổ tinh khiết để làm tài liệu đối sánh và giảng dạy chuyên sâu.
2. Các nhà nghiên cứu Hóa Dược và Sinh học: Tiếp cận nguồn 40 cấu trúc phân tử hoàn toàn mới để đưa vào các chương trình sàng lọc thuốc (High-Throughput Screening - HTS).
3. Kỹ sư R&D công nghiệp: Ứng dụng trực tiếp quy trình tổng hợp một bình (one-pot) với chi phí hóa chất thấp, tối ưu hóa lợi nhuận trong quy trình sản xuất tiền chất hữu cơ.
4. Cơ quan quản lý môi trường và phát triển bền vững: Có thêm luận cứ khoa học thực tiễn để khuyến khích ứng dụng nguyên lý Hóa học Xanh trong ngành công nghiệp hóa chất quốc gia.

---

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?

Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là việc mở rộng Lý thuyết chuyển hóa Willgerodt-Kindler và Lý thuyết ngưng tụ Gewald sang các hệ cơ chất chưa bão hòa mới (chalcone, deoxybenzoin, arylacetylene) dưới tác động kích hoạt của base phi kim loại. Luận án đã làm sáng tỏ khả năng của $S_8$ trong việc vừa đóng vai trò tác nhân chuyển lưu huỳnh (sulfurating agent), vừa là tác nhân oxy hóa chọn lọc tách hydro (oxidative dehydrogenation) tạo liên kết $C=N$, $C-S$, $C=S$ mà không cần bất kỳ muối kim loại chuyển tiếp nào.

2. Tính đổi mới về phương pháp luận so với ít nhất 2 nghiên cứu quốc tế trước đây?

• So với nghiên cứu của Lassagne và cộng sự (2007) (tổng hợp 2,3-diarylquinoxaline cần xúc tác phức đồng $Cu(I)$ và chất oxy hóa mạnh), phương pháp của luận án sử dụng trực tiếp hệ $S_8/Et_3N$, hạ giá thành hóa chất hơn 70% và loại bỏ hoàn toàn kim loại nặng.
• So với nghiên cứu của Song và cộng sự (2019) (tổng hợp benzoisothiazolone yêu cầu xúc tác $Ni(OTf)_2$, nhóm định hướng MBIP-amine phức tạp và $KMnO_4$), phương pháp của nghiên cứu sinh Nguyễn Bích Ngọc không cần nhóm định hướng ngoại lai, quy trình một bình trực tiếp cho hiệu suất lên đến 86–87%.

3. Phát hiện nào gây bất ngờ nhất (counter-intuitive) và bằng chứng dữ liệu đi kèm?

Phát hiện gây bất ngờ nhất là tính chọn lọc oxy hóa tuyệt đối của hệ $S_8$/base đối với chalcone: Thay vì phản ứng oxy hóa cắt đứt liên kết đôi $C=C$ thường thấy khi dùng $O_2$ hoặc $H_2O_2$ để tạo ra acid benzoic và benzaldehyde phân hủy, $S_8$ chỉ nhận electron và hydro từ trạng thái chuyển tiếp dihydro- intermediate để thơm hóa chọn lọc, cho phép thu hồi 16 dẫn xuất 3-cyanopyrid-2-one với hiệu suất 49–74% mà không xuất hiện bất kỳ sản phẩm cắt mạch nào trong phân tích HRMS và sắc ký cột.

4. Luận án có cung cấp đầy đủ giao thức tái lập (Replication Protocol) không?

Có. Luận án cung cấp chi tiết toàn diện trong 38 trang chương Thực nghiệm và 92 trang Phụ lục bao gồm:

• Tỷ lệ mol chính xác, dung môi, nhiệt độ, thời gian cho từng mẻ phản ứng.
• Tọa độ nguyên tử, tham số ô mạng tinh thể và chi tiết hiệu chỉnh cấu trúc tinh thể học ORTEP của hợp chất 285a (Bảng 2.2).
• Toàn bộ giá trị độ dịch chuyển hóa học ($\delta$, ppm), độ bội (s, d, t, q, m, dd), hằng số tương tác tĩnh điện ($J$, Hz) trên phổ $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và giá trị khối phổ thực nghiệm vs. tính toán lý thuyết $[M+H]^+$ trên HRMS cho tất cả 87 hợp chất.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo (10-Year Research Agenda) được vạch ra ra sao?

• Giai đoạn 2024–2027: Tối ưu hóa phản ứng trên hệ quang xúc tác dòng chảy liên tục (Continuous-flow photoredox catalysis) và hoàn thành sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro kháng ung thư/kháng khuẩn trên 40 dẫn xuất mới.
• Giai đoạn 2027–2030: Phát triển các phản ứng bất đối xứng sử dụng $S_8$ kết hợp xúc tác base hữu cơ bất đối xứng (chiral organocatalysts) để tổng hợp các dị vòng quang hoạt.
• Giai đoạn 2030–2034: Chuyển giao công nghệ sản xuất ở quy mô pilot (kilogram scale) các tiền chất 3-cyanopyrid-2-one và quinoxaline cho các công ty dược phẩm trong và ngoài nước.

---

Kết luận

1. Thiết lập 3 quy trình tổng hợp xanh một bình: Xây dựng thành công phương pháp tổng hợp hiệu quả 3 dãy hợp chất quan trọng: 3-cyanopyrid-2-one (16 chất, hiệu suất 49–74%), 2-aryl-3-alkyl/arylquinoxaline (23 chất, hiệu suất 52–87%) và N,2-diarylethanethioamide (43 chất, hiệu suất 58–86%) cùng 5 hệ dị vòng ngưng tụ tiếp theo.
2. Khẳng định tính ưu việt của xúc tiến phi kim loại: Chứng minh đầy đủ vai trò đa năng của lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) vừa là tác nhân phản ứng vừa là chất oxy hóa êm dịu có kiểm soát dưới sự hoạt hóa của base hữu cơ và vô cơ.
3. Làm phong phú ngân hàng cấu trúc hóa học thế giới: Bổ sung 40 hợp chất hữu cơ hoàn toàn mới với đầy đủ chứng cứ phổ nghiệm hiện đại ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HRMS) và cấu trúc tinh thể tia X đơn tinh thể ORTEP.
4. Đột phá mô hình tổng hợp (Paradigm Shift): Chuyển dịch thành công từ các quy trình tổng hợp dị vòng phụ thuộc kim loại chuyển tiếp đắt tiền và độc hại sang quy trình hóa học xanh, thân thiện môi trường và tiết kiệm nguyên tử.
5. Mở ra 3 nhánh nghiên cứu chuyên sâu mới: Khởi tạo các hướng nghiên cứu mới về quang hóa lưu huỳnh (photoredox sulfur chemistry), tổng hợp dòng chảy liên tục (continuous-flow synthesis) và phát triển các hoạt chất ức chế kinase/AMPK từ khung 3-cyanopyridine và quinoxaline.
6. Giá trị thực tiễn và quốc tế vững chắc: Đã công bố 3 công trình khoa học quốc tế uy tín thuộc hệ thống ISI/Scopus, khẳng định chất lượng và vị thế học thuật hàng đầu của nghiên cứu trong cộng đồng hóa học hữu cơ quốc tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1. Vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng 1. Lưu huỳnh đóng vai trò là tác nhân phản ứng Các dị vòng chứa lưu huỳnh là nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Việc điều chế trực tiếp các dị vòng này từ lưu huỳnh mở ra con đường tổng hợp mới hiệu quả hơn, đa dạng về cơ chất và tránh được các hạn chế của cơ chất chứa lưu huỳnh như mùi khó chịu hay tính dễ bay hơi.

Tổng hợp thiophene Thiophene có thể được điều chế bằng cách đun nóng acetophenone 1 với lưu huỳnh. Phản ứng được xúc tác bởi aniline và axit p-toluenesulfonic (p-TsOH) [135]. 1 Tổng hợp thiophene từ acetophenone và S8 Quá trình tổng hợp trải qua giai đoạn dime hóa acetophenone tạo nên khung phân tử cơ sở but-2-en-1-one 2 hoặc dẫn xuất imine của hợp chất này với aniline (Sơ đồ 1. Hợp chất trung gian này sẽ đóng vòng tạo thành furan hoặc pyrole, tiếp đó là phản ứng trao đổi giữa dị tố với lưu huỳnh cho thiophen 3.

Trong khi đó, DABCO xúc tiến quá trình tetrame hóa của acetophenone dẫn đến sự tạo thành thieno[3,4- b]thiophene khi đun nóng với lưu huỳnh trong DMSO [137]. Cơ chế tổng hợp thiophene cũng xảy ra tương tự khi ngưng tụ phenylacetaldehyde 4 với 1,3-diketone hoặc β-ketoester 5 trong sự có mặt của xúc tác base K2CO3/KHCO3 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1. 2 Phản ứng của phenylacetaldehyde, S8 và 1,3-diketone hoặc β-ketoester 18 Chalcone [1] 7 thay thế vai trò của aldehyde thơm trong phản ứng cộng hợp Micheal với 1,3-diketone hoặc β-ketoester (Sơ đồ 1. Giai đoạn chuyển hóa tiếp theo với S8 diễn ra theo cơ chế như đã đề cập ở các phản ứng trên cho thiophene 8.

3 Tổng hợp thiophene từ chalcone, S8 và 1,3-diketone hoặc β-ketoester Hợp chất 2-aminothiophene 12 được điều chế theo Gewald với chất phản ứng là chalcone 9, arylacetonitrile 10 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1. Trước hết, phản ứng cộng hợp Micheal giữa chalcone và arylacetonitrile dùng xúc tác base DBU cho 4-cyano-1- propanone 11. Trong giai đoạn thienyl hóa tiếp theo của 11, hệ S8/DMSO đóng vai trò tác nhân oxy hóa – thơm hóa. Phản ứng này thành công với nhiều chalcone và arylacetonitrile khác nhau.

Tuy nhiên với cyanoacetate, trong cùng điều kiện, phản ứng chỉ dừng lại ở giai đoạn tạo trans-dihydrothiophene mà không thơm hóa vòng [142]. 4 Tổng hợp 2-aminothiophene từ chalcone, arylacetonitrile và S8 Tương tự, đun nóng chalcone 9 với benzoylacetonitrile hoặc benzoylacetate 13 trong DMSO khi có mặt S8 và DABCO [84] cho sản phẩm chính 3-cyanothiophene hoặc 2-arylthiophene-3-carboxylate 14 (Sơ đồ 1. 5 Tổng hợp 3-cyanothiophene hoặc 2-arylthiophene-3-carboxylate 19 Alkyne 16 và 18 cũng tham gia hình thành khung cacbon của thiophene khi phản ứng với lưu huỳnh được tiến hành trên nền xúc tác kim loại chuyển tiếp [67] như Co(acac)2-PPh3-AlEt3 (Sơ đồ 1.6a) hoặc có mặt NaSH hay t-BuONa [214] (Sơ đồ 1. 6 Tổng hợp thiophene từ alkyne và S8 Yan [193] và các cộng sự đã phát triển quy trình tổng hợp thiophene có nhiều nhóm thế từ t-cyclobutanol 19 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1.

Phản ứng được xúc tác bởi acid formic ngay trong điều kiện khí quyển. Cơ chế phản ứng được đề xuất bắt đầu với việc t-cyclobutanol bị dehydrat hóa cho 1-phenyl-1-cyclobutene. Phản ứng cộng nucleophile giữa 1-phenyl-1-cyclobutene và S8 phá vỡ vòng bốn cạnh đồng thời hình thành khung phân tử thiophene. Oxy không khí đóng vai trò chất oxy hóa để tạo nên sản phẩm cuối cùng 20.

7 Tổng hợp thiophene từ t-cyclobutanol và S8 1. Tổng hợp benzothiophene Đun nóng 2-nitrochalcone 21 với S8 và DIPEA cho benzoylbenzothiophene 22 (Sơ đồ 1. Điều kiện phản ứng êm dịu ngay cả với nhóm halogen cho phép điều chế benzothiophene mang các nhóm chức khác nhau. Phản ứng trải qua các giai đoạn cộng hợp lưu huỳnh vào alkene, sự tấn công của lưu huỳnh dẫn đến denitro hóa - 20 đóng vòng và thơm hóa.

Đáng chú ý là trong phản ứng này, nhóm –NO2 ở vị trí meta và para không bị ảnh hưởng bởi quá trình denitro hóa. 8 Tổng hợp benzoylbenzothiophene từ 2-nitrochalcone và S8 Đặc biệt, khi sử dụng 2’-nitrochalcone 23 làm chất phản ứng, sản phẩm thioaurone 24 thu được với hiệu suất đáng kể, nhờ đó rút ngắn quy trình điều chế hợp chất có nhiều ứng dụng quan trọng trong quang học này [131]. Sự tấn công của lưu huỳnh dẫn đến denitro hóa - đóng vòng còn xảy ra đối với nhóm nitro ở các hệ vòng ngưng tụ thơm khác [73]. Bên cạnh vai trò xây dựng bộ khung phân tử cho thiophene, alkyne cũng được sử dụng để tổng hợp các hệ dị vòng ngưng tụ thơm chứa lưu huỳnh.

Benzothiophene được tổng hợp bởi phản ứng coupling giữa acid arylboronic 25, alkyne 26 và S8 trên nền xúc tác phức chất rhodium với AgOAc đóng vai trò chất oxy hóa (Sơ đồ 1. 9 Tổng hợp benzothiophene từ acid arylboronic và S8 Phản ứng thể hiện tính chọn lọc cao về vùng phản ứng đối với alkyne bất đối xứng do giai đoạn đầu tiên của quá trình chuyển hóa là sự trao đổi giữa phức chất [Cp*RhOAc][SbF6] với acid boronic giúp gắn nhóm aryl vào tâm kim loại, tiếp theo là các giai đoạn cộng hợp kim loại vào alkyne, hoạt hóa liên kết C-H tạo thành vòng 21 5 cạnh, cuối cùng nguyên tử lưu huỳnh xen vào giữa một liên kết Rh-C cho vòng 6 cạnh trung gian. Sự khử hóa tách loại vòng 6 cạnh này giải phóng sản phẩm 27 và phức chất rhodium [111]. Tương tự, khi sử dụng acid biarylboronic làm chất phản ứng, sản phẩm thu được là dibenzothiophene.

Đun nóng 1,1-diphenylethylene 28 với I2 và S8 cho 3-phenylbenzothiophene 30 (Sơ đồ 1. Tuy nhiên, nếu sử dụng dư chất oxy hóa và kéo dài thời gian phản ứng thì cho sản phẩm chính [1]benzothiopheno[2,3-b][1]benzothiophene 29, một hợp chất được sử dụng nhiều trong chế tạo transistor hữu cơ [164]. 10 Phản ứng của diphenylethylene và S8 1. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – indole N-Ethynylindole 30 tham gia phản ứng ngưng tụ đóng vòng với lưu huỳnh [153] cho sản phẩm thiazolo[3,2-a]indole 34 ngay ở nhiệt độ thường (Sơ đồ 1.

Phản ứng trải qua các giai đoạn gắn lithium vào vòng indole, sự tấn công của nguyên tử lưu huỳnh kết hợp đóng vòng và S-alkyl hóa với alkyl halide. 11 Phản ứng giữa N-ethynylindole và S8 Deng và cộng sự đã phát triển phản ứng tổng hợp ba thành phần để điều chế các thieno[2,3-b]indole thế ở vị trí số 2 và số 3 của vòng thiophene [144]. Quy trình 22 cộng hợp – đóng vòng giữa N-methylindole, ketone và S8 được xúc tiến bằng acid mà không dùng xúc tác kim loại và có tính chọn lọc vùng phản ứng cao (Sơ đồ 1. Khi dùng xúc tác acid mạnh HI, N-methylindole 35 phản ứng với acetophenone 36 theo Friedel – Craft, sau đó là quá trình oxy hóa – thienyl hóa bởi lưu huỳnh cho sản phẩm 38 thế ở vị trí số ba của vòng thiophene.

Ngược lại, với xúc tác acid acetic yếu, dung môi DMF đóng vai trò chủ yếu quyết định tính chọn lọc vùng của phản ứng đóng vòng. Các phản ứng nghiên cứu cơ chế cho thấy rằng trước hết acetophenone phản ứng với DMF và S8 theo Willgerodt – Kindler cho N,N-dimethyl-2- phenylethanethioamide 39. Thioamide 39 đồng phân hóa thành tác nhân electrophile hoạt động 40. N-methylindole phản ứng với 40, cuối cùng đóng vòng cho sản phẩm 41 thế ở vị trí số hai của vòng thiophene.

12 Phản ứng giữa N-methylindole, ketone và S8 Sử dụng xúc tác nanoparticle Fe3O4@SiO2@(CH2)3Cl@[Urea]4[ZnCl2] giúp nâng cao hiệu suất lên đến 87% [143]. Tuy nhiên, phản ứng của cyclohexanone chỉ cho 3-arylindole trong điều kiện tương tự. Việc sử dụng chất oxy hóa mạnh hơn như I2 trong N-methylpiperidone giúp tạo ra sản phẩm mong muốn benzo[4,5]thieno[2,3- b]indole 44 [99]. I2 đóng vai trò quan trọng ở đây khi vừa tạo ra acid HI xúc tác cho 23 phản ứng Friedel – Craft ở giai đoạn đầu để giải phóng chất trung gian 3-vinylindole 43 vừa thúc đẩy quá trình thienyl hóa đóng vòng và oxy hóa tạo sản phẩm cuối cùng.

Tiếp đó, Fu phát triển phản ứng của Deng với acid cinnamic thay thế cho acetophenone và không sử dụng xúc tác [215] cho sản phẩm thieno[2,3-b]indole tương ứng với hiệu suất 40 – 81%. Sự tạo thành đồng thời hai liên kết C – S cũng có thể được thực hiện bởi base xúc tiến quá trình sulfur hóa trực tiếp liên kết C – H. Đun nóng indolylketone 57 [94] với lưu huỳnh nguyên tố và t-BuONa trong DMSO thu được thieno[2,3-b]indole 48 với hiệu suất và độ chọn lọc cao (Sơ đồ 1. Base deproton hóa β-indolylketone cho carbanion, carbanion tấn công vào S8 cho 46, phản ứng đóng vòng và thơm hóa tiếp theo cho sản phẩm mong muốn.

13 Phản ứng giữa indolylketone và S8 Tương tự, đun nóng 3-(indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione hoặc 2-(indol-3- yl)naphthalene-1,4-dione với lưu huỳnh và K2HPO4 hoặc Li2CO3 thu được các vòng ngưng tụ thienoindole tương ứng [27]. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyridine Teja và Khan [24] đã phát triển quy trình tổng hợp 2-acylthieno[2,3- b]quinoline 50 không dùng dung môi từ 2-halo-quinolinyl ketone 49 và lưu huỳnh (Sơ đồ 1. Trước hết, hệ Cu-TEMPO dehydrogen hóa hợp phần propanone thành 24 chalcone. Giai đoạn chuyển hóa tiếp theo với lưu huỳnh tương tự phản ứng giữa chalcone với S8 đã đề cập ở [1,131].

Sự có mặt của Cu cũng giúp thúc đẩy việc thay thế nguyên tử Cl của pyridine bằng nguyên tử lưu huỳnh. 14 Phản ứng giữa 2-halo-quinolinyl ketone và S8 Các dị vòng ngưng tụ benzo[4,5]thieno[3,2-c]isoquinoline và thieno[3,2- c]isoquinoline 53 có thể được tổng hợp dễ dàng từ methylketoxime 51, lưu huỳnh và o-halobenzaldehyde 52 (Sơ đồ 1. Theo cơ chế phản ứng được các tác giả đề xuất, trước hết, oxime acetate bị khử hóa bởi xúc tác Cu(I) cho gốc tự do imine và giải phóng Cu(II). Gốc tự do này phản ứng với S8 tạo thành gốc tự do mới với electron tự do nằm ở nguyên tử lưu huỳnh.

Sự tấn công của gốc tự do vào vòng thơm dẫn đến đóng vòng và thơm hóa bởi Cu(II) cho sản phẩm trung gian 3-aminobenzothiophene. Tiếp theo, o-chlorobenzaldehyde ngưng tụ với 3-aminobenzothiophene. Thông qua chuỗi các phản ứng bao gồm tấn công của nucleophile vào S8, trao đổi electron (SET) và cộng hợp đóng vòng của gốc tự do, sản phẩm thieno[3,2-c]isoquinoline thu được với hiệu suất lên đến 90% [202]. 15 Phản ứng giữa methylketoxime, o-halobenzaldehyde và S8 Hợp phần alkyne cũng tham gia xây dựng khung phân tử cho thienoquinoline.

Đun nóng enyne chứa nhóm alkylthio và hợp phần o-anilide (N,S-1,6-enyne) 70 [98] với lưu huỳnh trong hexamethylphosphoramide (HMPA) cho sản phẩm thieno[3,4- c]quinoline-4(5H)-thione 71 với hiệu suất 63 – 76% (Sơ đồ 1. 16 Phản ứng điều chế thieno[3,4-c]quinoline-4(5H)-thione 1. Tổng hợp dị vòng ngưng tụ thiophene – pyrimidine và thiophene – imidazole Sơ đồ 1. 17 Phản ứng giữa ketone, malononitrile, formamide và S8 Phản ứng bốn thành phần giữa ketone 56, malononitrile 57 với lưu huỳnh trong formamide tạo ra thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine 59 (Sơ đồ 1.

Giai đoạn đầu tiên là ngưng tụ Knoevenagel giữa malononitrile với ketone.