Tổng quan nghiên cứu

Lưu huỳnh nguyên tố là một nguyên liệu rẻ tiền, dồi dào và có tính ổn định cao, được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong việc tạo thành các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh. Theo ước tính, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ đã thu hút sự quan tâm lớn trong ngành hóa học hiện đại do khả năng tạo liên kết C–S, N–S trong điều kiện êm dịu, không cần sử dụng các tác nhân độc hại hay kim loại chuyển tiếp đắt tiền. Luận văn tập trung nghiên cứu ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hai khung dị vòng có giá trị sinh học và công nghiệp dược phẩm là 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là phát triển phương pháp tổng hợp mới sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh, khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố phản ứng như nhiệt độ, loại base, dung môi đến hiệu suất sản phẩm, đồng thời mở rộng phạm vi nhóm thế trên các tiền chất để nâng cao hiệu quả và tính ứng dụng của quy trình. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 9/2022 đến tháng 5/2023 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, không sử dụng kim loại chuyển tiếp, tận dụng nguồn lưu huỳnh giá rẻ và ít độc hại, góp phần thúc đẩy phát triển hóa học xanh trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết và mô hình nghiên cứu chính:

  1. Vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng: Lưu huỳnh nguyên tố (S8) có khả năng tạo liên kết C–S, N–S trong điều kiện phản ứng êm dịu, đóng vai trò làm nguồn lưu huỳnh hoặc chất xúc tiến trong các phản ứng tổng hợp dị vòng chứa lưu huỳnh hoặc không chứa lưu huỳnh. Các phản ứng này tận dụng tính trơ, giá thành thấp và độ tinh khiết cao của lưu huỳnh nguyên tố, đồng thời tránh được việc sử dụng các tác nhân độc hại như Lawesson hay P4S10.

  2. Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline:

    • 2-arylthiochromenone là hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, chống ung thư. Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng tác chất chứa lưu huỳnh sẵn có hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp, gặp hạn chế về hiệu suất, phạm vi nhóm thế và điều kiện phản ứng.
    • 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline là khung dị vòng chứa nitơ có ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu hữu cơ. Phương pháp tổng hợp phổ biến là phản ứng ngưng tụ giữa isatin và o-phenylenediamine hoặc các phản ứng ghép đôi xúc tác kim loại, thường yêu cầu tác chất phức tạp và điều kiện khắt khe.

Ba khái niệm chính được sử dụng trong nghiên cứu gồm: tổng hợp dị vòng, phản ứng ngưng tụ đóng vòng, và xúc tiến phản ứng bằng lưu huỳnh nguyên tố.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các kết quả thực nghiệm tổng hợp 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, được thực hiện tại Phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP. HCM.

  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: Các phản ứng được tiến hành trên quy mô từ 0,5 mmol đến 1 mmol, sử dụng các tiền chất thương mại có sẵn như 2'-chloroacetophenone, aldehyde thơm, indole, o-phenylenediamine và lưu huỳnh nguyên tố. Các dẫn xuất với nhóm thế đa dạng được khảo sát để đánh giá phạm vi ứng dụng.

  • Phương pháp phân tích: Hiệu suất phản ứng được xác định bằng sắc ký khí (GC) dựa trên đường chuẩn so với chất nội chuẩn diphenyl ether. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR, ^13C NMR), sắc ký khí – khối phổ (GC-MS), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) và đo nhiệt độ nóng chảy. Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 9/2022 đến tháng 5/2023, bao gồm các giai đoạn khảo sát điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi nhóm thế, phân tích sản phẩm và đề xuất cơ chế phản ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone:

    • Phản ứng tổng hợp trực tiếp từ 2'-chlorochalcone và lưu huỳnh nguyên tố hoặc quy trình hai bước trong một bình phản ứng từ aldehyde thơm, 2'-chloroacetophenone và lưu huỳnh nguyên tố được phát triển thành công.
    • Hiệu suất sản phẩm đạt từ khoảng 60% đến 85% tùy điều kiện và nhóm thế.
    • Phản ứng dung nạp tốt các aldehyde thơm mang nhóm đẩy điện tử như methyl, methoxy, cũng như aldehyde dị vòng và một số dẫn xuất 2'-chloroacetophenone.

  2. Phương pháp tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline:

    • Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa indole và 1,2-diamine xúc tiến bởi lưu huỳnh nguyên tố được phát triển với hiệu suất sản phẩm vừa phải, khoảng 50-70%.
    • Phản ứng tương thích với nhiều dẫn xuất indole và 1,2-diamine khác nhau, mở rộng phạm vi ứng dụng.

  3. Ảnh hưởng các yếu tố phản ứng:

    • Nhiệt độ phản ứng, loại base và dung môi ảnh hưởng rõ rệt đến hiệu suất. Ví dụ, nhiệt độ tối ưu cho tổng hợp 2-arylthiochromenone là khoảng 100°C, sử dụng base DABCO hoặc K2CO3 và dung môi DMSO cho hiệu suất cao nhất.
    • Lượng lưu huỳnh nguyên tố cũng ảnh hưởng đến hiệu quả phản ứng, với lượng dư vừa phải giúp tăng hiệu suất.

  4. Cơ chế phản ứng đề xuất:

    • Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone bắt đầu bằng quá trình ngưng tụ Claisen-Schmidt tạo trung gian 2'-chlorochalcone, sau đó lưu huỳnh nguyên tố tham gia đóng vòng tạo thành sản phẩm.
    • Phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline được xúc tiến bởi lưu huỳnh nguyên tố thông qua hoạt hóa liên kết C–H và tạo trung gian iminothioaldehyde kiểu Willgerodt–Kindler.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong tổng hợp hai khung dị vòng 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline là khả thi và hiệu quả. So với các phương pháp truyền thống sử dụng tác chất chứa lưu huỳnh sẵn có hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp, phương pháp này có ưu điểm về chi phí thấp, điều kiện phản ứng êm dịu và thân thiện môi trường.

Hiệu suất sản phẩm đạt được tương đương hoặc vượt trội so với một số nghiên cứu trước đây, đồng thời phạm vi nhóm thế được mở rộng với khả năng dung nạp các nhóm chức đa dạng. Việc không sử dụng kim loại chuyển tiếp giúp giảm thiểu ô nhiễm kim loại nặng và đơn giản hóa quy trình tổng hợp.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của nhiệt độ, lượng lưu huỳnh, loại base và dung môi đến hiệu suất sản phẩm, cũng như bảng so sánh hiệu suất giữa các dẫn xuất khác nhau. Các kết quả này góp phần làm rõ vai trò đa dạng của lưu huỳnh nguyên tố trong xúc tiến và tham gia phản ứng tổng hợp dị vòng.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Khuyến nghị sử dụng nhiệt độ khoảng 100°C, base DABCO hoặc K2CO3 và dung môi DMSO để đạt hiệu suất tối ưu trong tổng hợp 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline. Thời gian phản ứng nên được kiểm soát trong khoảng 12-16 giờ để cân bằng hiệu suất và chi phí.

  2. Mở rộng phạm vi nhóm thế: Khuyến khích nghiên cứu thêm các dẫn xuất aldehyde thơm và indole mang nhóm thế đa dạng hơn, đặc biệt các nhóm chức có tính chất điện tử khác nhau nhằm đánh giá khả năng ứng dụng rộng rãi của phương pháp.

  3. Ứng dụng quy mô lớn: Đề xuất thực hiện các phản ứng trên quy mô bán công nghiệp để đánh giá tính khả thi trong sản xuất, đồng thời khảo sát khả năng tái sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và các chất xúc tác nếu có.

  4. Phát triển các phương pháp tổng hợp xanh hơn: Khuyến nghị nghiên cứu sử dụng dung môi thân thiện môi trường hơn hoặc phản ứng không dung môi, đồng thời giảm thiểu lượng base và lưu huỳnh dư thừa nhằm nâng cao tính bền vững của quy trình.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp mới sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để phát triển các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh hoặc nitơ với hiệu suất cao và điều kiện thân thiện môi trường.

  2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Tận dụng quy trình tổng hợp 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline làm tiền chất cho các hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, chống ung thư, hỗ trợ nghiên cứu thuốc mới.

  3. Kỹ sư công nghệ hóa học: Áp dụng quy trình tổng hợp trong sản xuất quy mô lớn, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và kiểm soát chất lượng sản phẩm dựa trên các phân tích sắc ký và phổ học hiện đại.

  4. Giảng viên và sinh viên ngành Hóa học: Sử dụng luận văn làm tài liệu tham khảo về ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ, phương pháp phân tích sản phẩm và thiết kế thí nghiệm tổng hợp dị vòng.

Câu hỏi thường gặp

  1. Lưu huỳnh nguyên tố có vai trò gì trong phản ứng tổng hợp này?
    Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò làm nguồn lưu huỳnh trong cấu trúc sản phẩm và chất xúc tiến xúc tác, giúp hình thành liên kết C–S hoặc kích hoạt các trung gian phản ứng, từ đó thúc đẩy quá trình đóng vòng dị vòng diễn ra hiệu quả.

  2. Phương pháp tổng hợp có sử dụng kim loại chuyển tiếp không?
    Không, phương pháp được phát triển không sử dụng kim loại chuyển tiếp, giúp giảm chi phí và ô nhiễm kim loại nặng, đồng thời đơn giản hóa quy trình tổng hợp.

  3. Phạm vi nhóm thế của các tiền chất có rộng không?
    Phương pháp dung nạp tốt các nhóm thế đẩy điện tử như methyl, methoxy, cũng như các nhóm thế dị vòng như furan, thiophene, và một số nhóm thế hút điện tử, cho hiệu suất sản phẩm từ vừa phải đến cao.

  4. Hiệu suất tổng hợp đạt được là bao nhiêu?
    Hiệu suất tổng hợp 2-arylthiochromenone đạt khoảng 60-85%, còn đối với 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline là khoảng 50-70%, tùy thuộc vào điều kiện và nhóm thế trên tiền chất.

  5. Phương pháp này có thể áp dụng trong sản xuất công nghiệp không?
    Với việc sử dụng nguyên liệu rẻ tiền, điều kiện phản ứng êm dịu và không dùng kim loại chuyển tiếp, phương pháp có tiềm năng áp dụng trong sản xuất quy mô lớn sau khi được tối ưu hóa thêm về quy trình và kiểm soát chất lượng.

Kết luận

  • Phát triển thành công phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh và chất xúc tiến.
  • Phương pháp không sử dụng kim loại chuyển tiếp, thân thiện môi trường, tận dụng nguyên liệu rẻ tiền, dễ tiếp cận.
  • Hiệu suất sản phẩm đạt từ vừa phải đến cao, phạm vi nhóm thế đa dạng, mở rộng khả năng ứng dụng.
  • Đề xuất cơ chế phản ứng dựa trên các trung gian Willgerodt–Kindler và ngưng tụ Claisen-Schmidt.
  • Khuyến nghị tiếp tục tối ưu điều kiện, mở rộng phạm vi ứng dụng và nghiên cứu quy mô sản xuất trong tương lai.

Luận văn cung cấp nền tảng vững chắc cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp dị vòng chứa lưu huỳnh và nitơ, đồng thời góp phần thúc đẩy phát triển hóa học xanh trong ngành công nghiệp hóa học và dược phẩm. Độc giả quan tâm được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm các phương pháp dựa trên lưu huỳnh nguyên tố để nâng cao hiệu quả và tính bền vững của quy trình tổng hợp.