Nghiên cứu phát triển một số phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của thiophene quinoxaline và furan bằng việc sử dụng lưu huỳnh

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất thiophene, quinoxaline, furan sử dụng lưu huỳnh. Phát triển phản ứng mới, ứng dụng trong hóa dược và vật liệu.

• Tác giả: Lại Năng Duy
• Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu, Phát Triển Một Số Phản Ứng Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Của Thiophene, Quinoxaline Và Furan Bằng Việc Sử Dụng Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiophene
• 1.2. Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline
• 1.3. Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiophene
• 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline
• 2.3. Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các 2-aryl-3-cyanothiophene
• 3.2. Tổng hợp các 3-arylquinoxaline-2-thione
• 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Thiophene Quinoxaline Furan Nghiên cứu

Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là Thiophene, Quinoxaline và Furan, từ lâu đã thu hút sự chú ý trong nhiều lĩnh vực khoa học và công nghệ. Chúng là thành phần cấu trúc quan trọng của nhiều hợp chất tự nhiên, dược phẩm và vật liệu chức năng. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả và thân thiện với môi trường cho các dị vòng này là một mục tiêu quan trọng của hóa học hữu cơ hiện đại. Luận án này tập trung vào việc sử dụng Lưu huỳnh trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất của Thiophene, Quinoxaline và Furan, khai thác tiềm năng của Lưu huỳnh như một nguồn nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm và ít độc hại.

1.1. Tầm quan trọng của hóa học dị vòng Thiophene Quinoxaline Furan

Các hợp chất dị vòng đóng vai trò then chốt trong nhiều lĩnh vực, từ dược phẩm đến khoa học vật liệu. Thiophene và các dẫn xuất của nó được tìm thấy trong nhiều loại thuốc đã được phê duyệt và vật liệu bán dẫn hữu cơ. Quinoxaline và các dẫn xuất của nó thể hiện hoạt tính sinh học và dược lý đáng chú ý. Furan là một khối xây dựng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho các dị vòng này là rất quan trọng.

1.2. Lợi ích của việc sử dụng Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ

Lưu huỳnh là một nguyên tố có nhiều tiềm năng trong tổng hợp hữu cơ. Nó có sẵn, tương đối rẻ và ít độc hại so với các tác nhân khác. Lưu huỳnh có thể hoạt động như một chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác trong các phản ứng, mang lại tính linh hoạt cho quá trình tổng hợp. Việc sử dụng trực tiếp Lưu huỳnh có thể đơn giản hóa quy trình tổng hợp và giảm nhu cầu sử dụng các chất đầu độc hại.

II. Thách thức trong tổng hợp Thiophene Quinoxaline Furan

Mặc dù đã có nhiều phương pháp tổng hợp Thiophene, Quinoxaline và Furan, nhưng vẫn còn những thách thức đáng kể. Các phương pháp truyền thống thường liên quan đến việc sử dụng các chất phản ứng độc hại, điều kiện khắc nghiệt và hiệu suất thấp. Ngoài ra, tính chọn lọc lập thể và khu vực trong các phản ứng tổng hợp có thể là một vấn đề. Do đó, có nhu cầu liên tục để phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sáng tạo khắc phục những hạn chế này.

2.1. Hạn chế của các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống

Các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống cho Thiophene, Quinoxaline và Furan có thể gặp các vấn đề như sử dụng các chất phản ứng độc hại, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và hiệu suất thấp. Điều này thúc đẩy việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường.

2.2. Vấn đề về tính chọn lọc trong các phản ứng hữu cơ

Tính chọn lọc lập thể và khu vực trong các phản ứng hữu cơ cũng là một thách thức. Cần có các phương pháp có thể kiểm soát tốt sự hình thành các đồng phân mong muốn và tránh sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn.

III. Phương pháp mới tổng hợp Thiophene Ứng dụng Lưu huỳnh

Luận án này trình bày một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất Thiophene bằng cách sử dụng Lưu huỳnh, các chalcone và benzoylacetonitrile. Phản ứng ba thành phần này cung cấp một cách đơn giản và hiệu quả để tạo ra các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene, một loại khung quan trọng trong hóa học dược phẩm và vật liệu. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và chọn lọc tốt.

3.1. Phản ứng ba thành phần với chalcone và benzoylacetonitrile

Phản ứng liên quan đến phản ứng ba thành phần của Lưu huỳnh, chalcone và benzoylacetonitrile. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và chọn lọc tốt. Phương pháp này cho phép tổng hợp một loạt các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene.

3.2. Hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng tổng hợp

Phản ứng cho thấy hiệu suất cao và tính chọn lọc tốt, cung cấp một cách hiệu quả để tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene. Các điều kiện phản ứng có thể được điều chỉnh để tối ưu hóa hiệu suất cho các chất nền cụ thể.

IV. Hướng dẫn tổng hợp Quinoxaline Dùng Lưu huỳnh đơn giản

Một phương pháp mới để tổng hợp trực tiếp các 3-arylquinoxaline-2-thione sử dụng Lưu huỳnh, các phenylacetylene và o-phenylenediamine được mô tả. Phản ứng một nồi này cung cấp một cách thuận tiện để xây dựng khung Quinoxaline, một đơn vị cấu trúc phổ biến trong dược phẩm và hóa học vật liệu. Sản phẩm có thể dễ dàng tinh chế bằng cách lọc rửa đơn giản.

4.1. Phản ứng một nồi với phenylacetylene và o phenylenediamine

Phương pháp sử dụng phản ứng một nồi của Lưu huỳnh, phenylacetylene và o-phenylenediamine để xây dựng khung Quinoxaline. Điều này giúp đơn giản hóa quy trình tổng hợp và giảm nhu cầu sử dụng nhiều bước phản ứng.

4.2. Dễ dàng tinh chế sản phẩm 3 arylquinoxaline 2 thione

Sản phẩm, 3-arylquinoxaline-2-thione, có thể dễ dàng tinh chế bằng cách lọc rửa đơn giản, giúp quy trình tổng hợp hiệu quả hơn.

V. Bí quyết tổng hợp Furan Oxy hóa với hệ Lưu huỳnh DMSO

Luận án này trình bày một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất Furan đa nhóm thế bằng cách sử dụng hệ S8/DMSO, trong đó đóng vai trò là tác nhân oxy hóa cho quá trình vòng hóa tách hydrogen của các pentan-1-one. Phương pháp này cung cấp một cách hiệu quả để tạo ra các dẫn xuất Furan đa chức năng, có thể được sử dụng làm khối xây dựng trong tổng hợp hữu cơ.

5.1. Vai trò oxy hóa của hệ S8 DMSO trong phản ứng

Hệ S8/DMSO đóng vai trò là tác nhân oxy hóa trong phản ứng, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình vòng hóa tách hydrogen của các pentan-1-one.

5.2. Tạo các dẫn xuất Furan đa nhóm thế Ứng dụng tiềm năng

Phương pháp này cho phép tổng hợp các dẫn xuất Furan đa chức năng, có thể được sử dụng làm khối xây dựng trong tổng hợp hữu cơ cho các mục đích khác nhau. Các dẫn xuất Furan này có thể có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như dược phẩm, khoa học vật liệu và hóa học nông nghiệp.

VI. Ứng dụng và tương lai của nghiên cứu tổng hợp này

Các phương pháp tổng hợp mới được phát triển trong luận án này có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau. Chúng cung cấp các cách hiệu quả và thân thiện với môi trường để tạo ra các khung dị vòng quan trọng, có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc, vật liệu và sản phẩm nông nghiệp mới. Nghiên cứu này cũng mở ra các con đường mới để khám phá vai trò của Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ.

6.1. Tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu

Các phương pháp tổng hợp mới được phát triển trong luận án này có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau như dược phẩm và vật liệu. Các khung dị vòng quan trọng được tạo ra có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc, vật liệu và sản phẩm nông nghiệp mới.

6.2. Hướng nghiên cứu mới về vai trò của Lưu huỳnh

Nghiên cứu này cũng mở ra các con đường mới để khám phá vai trò của Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ. Việc sử dụng Lưu huỳnh như một chất phản ứng linh hoạt và thân thiện với môi trường có thể dẫn đến sự phát triển của các phương pháp tổng hợp bền vững hơn.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Luận án tiến sĩ hóa học "Nghiên cứu, phát triển một số phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của thiophene, quinoxaline và furan bằng việc sử dụng lưu huỳnh" của nghiên cứu sinh Lại Năng Duy, thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa dược – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội (2024), đặt ra một hướng nghiên cứu tiên phong trong lĩnh vực hóa hữu cơ xanh hiện đại: khai thác lưu huỳnh đơn chất (S₈) như một tác nhân đa năng, rẻ tiền và thân thiện môi trường để xây dựng trực tiếp các bộ khung dị vòng có giá trị cao.

Bối cảnh khoa học của nghiên cứu xuất phát từ một nghịch lý rõ ràng trong tổng hợp hữu cơ hiện đại: mặc dù các dẫn xuất thiophene, quinoxaline và furan được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm, vật liệu quang điện và pin mặt trời hữu cơ, song các phương pháp tổng hợp truyền thống vẫn phụ thuộc vào xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền (Pd, Cu, Rh), các chất đầu chứa lưu huỳnh có mùi khó chịu và độc hại như thiol hay sulfide, hoặc các tác nhân sulfur hóa phức tạp như P₄S₁₀, H₂S. Những hạn chế này làm giảm hiệu suất nguyên tử, tăng chi phí sản xuất và gây áp lực môi trường.

Research gap được xác định cụ thể qua ba điểm mấu chốt: (1) Chưa có công bố nào về tổng hợp bộ khung 2-aryl-3-cyanothiophene bằng phản ứng sử dụng trực tiếp lưu huỳnh đơn chất – một khung phân tử có tiềm năng cao trong phát triển pin mặt trời hữu cơ (PCE = 21,10% với BTORCNA so với 20,27% của BTORA); (2) Chưa có phương pháp one-pot nào sử dụng lưu huỳnh và alkyne đầu mạch để tổng hợp 3-arylquinoxaline-2-thione, trong khi các phương pháp hiện có đều dùng xúc tác kim loại quý (PdI₂, Cu(OAc)₂) kèm hạn chế loại bỏ cặn kim loại; (3) Chưa có phương pháp nào khai thác hệ S₈/DMSO như tác nhân oxy hóa cho quá trình vòng hóa tách hydrogen trực tiếp từ các pentan-1-one để tạo furan đa nhóm thế.

Nghiên cứu đặt ra ba câu hỏi nghiên cứu chính: (RQ1) Liệu phản ứng ba thành phần giữa chalcone, benzoylacetonitrile và S₈ có thể tạo ra bộ khung 2-aryl-3-cyanothiophene với hiệu suất có ý nghĩa thực tiễn? (RQ2) Hệ phản ứng one-pot giữa phenylacetylene, o-phenylenediamine và S₈ có thể vừa đóng vai trò oxy hóa alkyne vừa cung cấp lưu huỳnh cho bộ khung quinoxaline-2-thione không? (RQ3) Cơ chế nào chi phối quá trình oxy hóa vòng hóa của pentan-1-one bởi hệ S₈/DMSO và điều kiện biên nào xác định tính chọn lọc sản phẩm furan?

Khung lý thuyết của nghiên cứu tích hợp hóa học lưu huỳnh ở trạng thái kích hoạt (activated sulfur chemistry), lý thuyết phản ứng đa thành phần (multicomponent reaction – MCR) theo Ugi và Dömling, và nguyên lý tổng hợp xanh theo Anastas & Warner (1998) – đặc biệt là các nguyên tắc về hiệu suất nguyên tử, giảm số bước tổng hợp và sử dụng nguyên liệu tái sinh.

Literature Review và Positioning

Dòng nghiên cứu thứ nhất tập trung vào tổng hợp dẫn xuất thiophene qua phản ứng Gewald, được phát hiện năm 1966, cho đến nay vẫn là phương pháp chuẩn mực để xây dựng bộ khung 2-aminothiophene. Aurelio và cộng sự (2008) phát triển phản ứng Gewald hai giai đoạn để tổng hợp 2-amino-4-(3-trifluoromethylphenyl)thiophene, song hạn chế là quá trình không thể tiến hành liên tiếp trong một bình phản ứng và cần phân tách trung gian. Revelant và cộng sự (2011) đẩy nhanh phản ứng Gewald bằng năng lượng vi sóng với morpholine làm base, tuy cải thiện tốc độ nhưng phổ chất vẫn bị giới hạn bởi yêu cầu nhóm hút electron ở vị trí số 3. Yan và cộng sự (2014) mở rộng sang phản ứng mở vòng 2,3-diarylcyclopropane nhưng nhóm p-nitrobenzyl bắt buộc trong chất đầu khiến cấu trúc sản phẩm kém đa dạng.

Dòng nghiên cứu thứ hai về tổng hợp quinoxaline sử dụng lưu huỳnh ghi nhận những đóng góp quan trọng từ nhóm nghiên cứu tại Đại học Kỹ thuật TP.HCM (Việt Nam), công bố phản ứng ngưng tụ giữa o-phenylenediamine và o-hydroxyacetophenone với sulfur làm chất điều hòa trong DMSO/DABCO. Năm 2022, chính nhóm nghiên cứu tại Phòng Hóa dược ĐH Khoa học Tự nhiên báo cáo tổng hợp các 3-arylquinoxaline-2-thione từ acetophenone, o-phenylenediamine và lưu huỳnh trong DMSO/piperidine (Sơ đồ 1.44). Tuy nhiên, tất cả các phương pháp dùng lưu huỳnh trong tổng hợp quinoxaline trước đây đều dựa trên hợp chất carbonyl – chưa có công bố nào sử dụng alkyne như chất đầu.

Hai quan điểm đối lập nổi bật trong lĩnh vực này: Provot và Alami (2008) lập luận rằng hệ PdI₂/DMSO là không thể thay thế để oxy hóa chọn lọc alkyne thơm ở 140°C; trong khi Bathula (2019) chứng minh iodine trong DMSO ở 100°C dưới không khí đã đủ để thực hiện quá trình tương tự mà không cần kim loại quý. Luận án này giải quyết tranh luận này theo hướng thứ ba: dùng S₈ vừa làm tác nhân oxy hóa vừa cung cấp nguyên tử lưu huỳnh cho sản phẩm cuối.

So sánh với hai công trình quốc tế tiêu biểu: Nghiên cứu của Deng và cộng sự (Trung Quốc) tổng hợp 2-arylthiophene từ phenylacetaldehyde, 1,3-diketone và K₂CO₃/KHCO₃ (3,5 equiv) với lưu huỳnh đạt hiệu suất tốt nhưng không tạo được nhóm cyano ở vị trí số 3; nghiên cứu của Liu và cộng sự về phản ứng [2+2+1] của acetylene với S₈/KOH tạo thiophenedicarboxylate đối xứng cho thấy tiềm năng của phản ứng cộng đóng vòng lưu huỳnh nhưng bị giới hạn ở các alkyne đối xứng.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Nghiên cứu này mở rộng lý thuyết phản ứng Gewald cổ điển (Gewald, 1966) theo hướng hoàn toàn mới: thay vì dùng ketone/aldehyde đơn giản làm thành phần carbonyl, chalcone (1,3-diarylprop-2-en-1-one) được sử dụng kết hợp với benzoylacetonitrile để tạo ra sản phẩm cộng Michael trung gian, sau đó đóng vòng với S₈ tạo thành 2-aryl-3-cyanothiophene – một bộ khung chưa từng được tổng hợp theo cách này. Đây là sự tổng hợp giữa logic phản ứng Michael–Gewald và hóa học lưu huỳnh đơn chất, tạo nên một ngách lý thuyết chưa được khai thác.

Về cơ chế phản ứng tạo vòng quinoxaline, nghiên cứu đề xuất lần đầu tiên rằng S₈ có thể thực hiện đồng thời ba vai trò trong cùng một hệ phản ứng one-pot: (a) tác nhân oxy hóa alkyne thành hợp chất 1,2-dicarbonyl trung gian; (b) nguồn cung cấp nguyên tử lưu huỳnh cho vị trí C2 của vòng quinoxaline; (c) chất điều hòa điều kiện oxy hóa khử của toàn hệ. Cơ chế này được kiểm chứng qua các thí nghiệm kiểm chứng độc lập (xem Sơ đồ 3.2 và 3.3 trong luận án).

Đóng góp lý thuyết thứ ba là việc thiết lập cơ sở cho phản ứng vòng hóa tách hydrogen oxy hóa (oxidative dehydrogenative cyclization) của các 1,5-diketone (pentan-1-one) bởi hệ S₈/DMSO. DMSO ở đây không chỉ là dung môi mà đóng vai trò đồng tác nhân oxy hóa, trong khi S₈ điều tiết thế oxy hóa khử của hệ. Cơ chế này mở rộng lý thuyết oxy hóa Kornblum (oxidation by DMSO) vào lĩnh vực tổng hợp dị vòng.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích tích hợp ba lý thuyết nền: (1) Lý thuyết phản ứng đa thành phần (MCR) của Ugi – giải thích tính kinh tế nguyên tử và khả năng tổ hợp thư viện hợp chất; (2) Lý thuyết kích hoạt lưu huỳnh bằng base – lưu huỳnh trong môi trường base amine (piperidine, morpholine) tạo thành các anion polysulfide phản ứng (S₃⁻•, S₂²⁻) hoạt động như tác nhân nucleophile hoặc oxy hóa; (3) Nguyên lý tổng hợp xanh (Green Chemistry Principles, Anastas & Warner, 1998) với trọng tâm là nguyên tắc 2 (atom economy), nguyên tắc 4 (safer chemicals) và nguyên tắc 8 (catalysis).

Điều kiện biên được xác định rõ ràng: phản ứng chỉ có hiệu quả với các chalcone mang nhóm aryl điện tử đủ đa dạng (electron-donating và electron-withdrawing), không áp dụng với các alkyl ketone đầu mạch không có hoạt hóa liên hợp; phản ứng quinoxaline yêu cầu alkyne đầu mạch thơm (ArC≡CH) và không thành công với alkyl acetylene do thiếu hoạt hóa π.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng triết lý thực chứng (positivism) trong hóa học tổng hợp thực nghiệm, với thiết kế thực nghiệm có kiểm soát (controlled experimental design) theo mô hình sàng lọc điều kiện tối ưu (condition screening) kết hợp khám phá phạm vi phản ứng (substrate scope exploration). Phương pháp là định lượng hoàn toàn, dựa trên đo lường hiệu suất sản phẩm, xác nhận cấu trúc bằng phổ học và kiểm chứng cơ chế bằng thí nghiệm đối chứng.

Thiết kế đa cấp độ được triển khai qua ba giai đoạn: (Cấp 1) Sàng lọc dung môi, base, nhiệt độ và tỉ lệ mol tác nhân cho từng hệ phản ứng; (Cấp 2) Mở rộng phạm vi chất đầu để xác định tính chung của phương pháp; (Cấp 3) Kiểm chứng cơ chế qua thí nghiệm trapping trung gian và thí nghiệm kiểm soát (control experiments).

Quy trình nghiên cứu rigorous

Tổng hợp thiophene: Phản ứng ba thành phần giữa chalcone, benzoylacetonitrile và S₈ (1 equiv) trong DMF, xúc tác base (DABCO hoặc DBU), nhiệt độ 80-100°C. Tiêu chí lựa chọn chất đầu: chalcone với nhóm aryl có σ Hammett từ -0,83 đến +0,78; benzoylacetonitrile cố định làm thành phần thứ ba. Tiêu chí loại trừ: các substrate aliphatic không liên hợp.

Tổng hợp quinoxaline: Phản ứng one-pot ba thành phần giữa phenylacetylene (ArC≡CH), o-phenylenediamine và S₈ (1 equiv) trong DMSO, base piperidine (0,2 equiv), 110-130°C dưới khí quyển N₂. Chiến lược sàng lọc theo ma trận 4×4 (4 base × 4 nhiệt độ) như được trình bày trong Bảng 3.3.

Tổng hợp furan: Oxy hóa vòng hóa của các 1,5-diketone (pentan-1-one từ phản ứng cộng Michael của chalcone với deoxybenzoin) bởi hệ S₈/DMSO ở 120-140°C. Điều kiện được tối ưu theo Bảng 3.4 với các biến số dung môi, lượng S₈ và base.

Tam giác kiểm định (triangulation): Cấu trúc sản phẩm được xác nhận đồng thời bằng ¹H NMR (400 MHz), ¹³C NMR (100 MHz), HRMS (độ chính xác < 5 ppm), và nhiễu xạ đơn tinh thể tia X (single-crystal X-ray diffraction) cho các hợp chất đại diện, bao gồm: (5-amino-3-phenylthiophene-2,4-diyl)bis(phenylmethanone) (1.xx), 5-benzoyl-2,4-diphenylthiophene-3-carbonitrile (1.xx), 3-phenylquinoxaline-2(1H)-thione (2.xx), và benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline (2.xx).

Data và phân tích

Tổng quy mô thực nghiệm bao gồm hơn 107 hợp chất mới được tổng hợp và đặc trưng hóa đầy đủ: 25 hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene (hiệu suất 42-78%), 22 hợp chất 2-aminothiophene, 10 hợp chất ethyl thiophene-3-carboxylate (hiệu suất 46-78%), 38 hợp chất 3-arylquinoxaline-2-thione (hiệu suất 50-96%), và 32 dẫn xuất furan mang bốn nhóm thế (hiệu suất 61-78%). Phân tích hiệu suất sử dụng phần mềm Bruker TopSpin cho xử lý phổ NMR; cấu trúc tinh thể được giải bằng phần mềm SHELXL-2018.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Phát hiện 1 – Lần đầu tiên tổng hợp 2-aryl-3-cyanothiophene bằng lưu huỳnh đơn chất: 25 hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene đa nhóm thế được điều chế thành công với hiệu suất 42-78%, trong đó nhóm thế electron-donating (-OMe, -Me) trên chalcone cho hiệu suất cao hơn so với nhóm hút electron (-NO₂, -CF₃). Đây là công bố đầu tiên trên thế giới về bộ khung này từ phản ứng dùng trực tiếp S₈, mở ra con đường tiếp cận vật liệu hữu cơ quang điện mà không cần ghép mạch Pd-catalyzed.

Phát hiện 2 – Sản phẩm phụ 2-aminothiophene có giá trị độc lập: Song song với sản phẩm chính 2-aryl-3-cyanothiophene, 22 hợp chất 2-aminothiophene khác nhau được phân lập với tỉ lệ thay đổi theo cấu trúc chất đầu và tỉ lệ mole của base (Bảng 3.2). Phát hiện bất ngờ này tiết lộ cơ chế phân kỳ: cùng một hệ phản ứng có thể tạo ra hai lớp sản phẩm có cấu trúc khác nhau tùy theo điều kiện kích hoạt base – một đặc điểm không có tiền lệ trong hóa học phản ứng Gewald cải tiến.

Phát hiện 3 – Phương pháp one-pot ưu việt cho 3-arylquinoxaline-2-thione: 38 hợp chất 3-arylquinoxaline-2-thione được tổng hợp với hiệu suất 50-96%, trong đó đáng chú ý là sản phẩm tinh chế được đơn giản bằng cách lọc rửa thông thường (không cần sắc ký cột) do sản phẩm kết tủa trực tiếp từ hỗn hợp phản ứng. Điều này có giá trị thực tiễn cao cho quy mô lớn. Phản ứng thành công với cả o-phenylenediamine đối xứng lẫn không đối xứng (Sơ đồ 3.7 và 3.8), giải quyết vấn đề khu vực chọn lọc (regioselectivity) cố hữu của nhóm diamine không đối xứng.

Phát hiện 4 – Hệ S₈/DMSO hoạt động như oxidant kép cho furan hóa: 32 dẫn xuất furan mang bốn nhóm thế thu được với hiệu suất 61-78%, trong đó DMSO đóng vai trò đồng tác nhân oxy hóa (theo cơ chế Kornblum) và S₈ điều hòa thế oxy hóa. Thí nghiệm kiểm chứng cho thấy phản ứng không xảy ra khi thay DMSO bằng DMF hoặc thay S₈ bằng O₂ không khí đơn thuần, chứng minh tính hiệp đồng (synergistic effect) của hệ hai tác nhân.

Phát hiện 5 – Sản phẩm phụ benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline: Trong quá trình nghiên cứu quinoxaline, một sản phẩm bicyclic bất ngờ là benzo[4,5]thieno[2,3-b]quinoxaline (2.xx) được phân lập và xác nhận cấu trúc bằng X-ray. Điều này gợi ý rằng điều kiện phản ứng cho phép quá trình vòng hóa tandem (thiophene formation + quinoxaline formation) trong cùng một bình phản ứng.

Implications đa chiều

Về lý thuyết, ba lý thuyết được mở rộng đồng thời: lý thuyết Gewald (bổ sung substrate chalcone và hướng sản phẩm cyano-thiophene), lý thuyết oxy hóa Kornblum (mở rộng sang hệ S₈/DMSO kép), và lý thuyết phản ứng đa thành phần (MCR) theo Ugi (tích hợp nguồn lưu huỳnh vào kiến trúc MCR). Về phương pháp luận, các quy trình tổng hợp này có thể áp dụng trong tổng hợp thư viện hợp chất (combinatorial library synthesis) cho sàng lọc dược phẩm nhờ tính module của chất đầu. Về ứng dụng thực tiễn, các 2-aryl-3-cyanothiophene mới tổng hợp là ứng viên trực tiếp cho phát triển vật liệu hữu cơ quang điện thay thế polymer P(NDI2DT-TTCN) và PBCT-2F hiện tại. Về chính sách, phương pháp này tận dụng ~70 triệu tấn lưu huỳnh phụ phẩm từ chế biến dầu mỏ/khí thiên nhiên hàng năm, phù hợp với định hướng kinh tế tuần hoàn (circular economy).

Limitations và Future Research

Nghiên cứu thừa nhận bốn hạn chế cụ thể: (1) Giới hạn nhiệt độ cao: Các phản ứng thường yêu cầu 110-140°C, chưa phát triển được phiên bản ở nhiệt độ phòng cho ứng dụng quy mô phòng thí nghiệm giáo dục; (2) Giới hạn substrate alkyl: Phản ứng thiophene và quinoxaline chưa thành công với các alkyl ketone hoặc alkyl acetylene không liên hợp do thiếu hoạt hóa π-system; (3) Chưa đánh giá hoạt tính sinh học: Tuy các bộ khung 3-arylquinoxaline-2-thione được biết có liên quan đến thuốc kháng HIV (HBY 097) và kháng ung thư (NCS 734278), luận án chưa thực hiện thử nghiệm hoạt tính sinh học cho các hợp chất mới; (4) Giới hạn tái sử dụng điều kiện: Điều kiện lọc rửa đơn giản cho quinoxaline phù hợp với lượng nhỏ, nhưng cần nghiên cứu scale-up và quy trình tinh chế cho sản xuất pilot.

Chương trình nghiên cứu tương lai được đề xuất gồm năm hướng: (a) Phát triển điều kiện xúc tác quang (photocatalysis) để thực hiện phản ứng ở nhiệt độ phòng với S₈; (b) Đánh giá hoạt tính sinh học của 38 hợp chất 3-arylquinoxaline-2-thione đối với các đích kháng ung thư và kháng virus; (c) Polymer hóa các 2-aryl-3-cyanothiophene mới thành polythiophene và đánh giá PCE trong pin mặt trời hữu cơ; (d) Mở rộng phản ứng furan sang các substrate dị vòng (heteroaryl ketone) để tạo dẫn xuất furan-fused heterocycle; (e) Nghiên cứu điều kiện flow chemistry cho các phản ứng S₈ nhằm tăng an toàn và khả năng scale-up.

Tác động và ảnh hưởng

Về tác động học thuật, ba bài báo quốc tế được công bố trên các tạp chí Q1 thuộc danh mục ISI/SCOPUS từ kết quả luận án. Các kết quả về 2-aryl-3-cyanothiophene và 3-arylquinoxaline-2-thione có khả năng thu hút trích dẫn cao từ cộng đồng hóa học vật liệu quang điện và hóa dược, ước tính 50-100 trích dẫn trong 5 năm đầu dựa trên mức độ trích dẫn các công bố gần nhất trong lĩnh vực này.

Về chuyển hóa công nghiệp, phương pháp tinh chế bằng lọc rửa đơn giản (không cần sắc ký cột) cho 38 hợp chất quinoxaline-2-thione là lợi thế trực tiếp cho sản xuất ở quy mô pilot trong ngành dược phẩm và vật liệu. Hệ phản ứng sử dụng lưu huỳnh phụ phẩm dầu mỏ tạo ra tiết kiệm chi phí nguyên liệu ước tính 60-80% so với các phương pháp sử dụng xúc tác Pd thế hệ thứ hai.

Về ảnh hưởng chính sách, phương pháp phù hợp với Chiến lược phát triển hóa chất Việt Nam đến 2030 theo hướng hóa học xanh và giảm phát thải; đặc biệt liên quan đến chương trình phát triển vật liệu pin mặt trời nội địa trong bối cảnh tăng trưởng năng lượng tái tạo tại Việt Nam. Về ý nghĩa quốc tế, nghiên cứu có sự đóng góp khoa học từ Viện Hóa học các Hợp chất Thiên nhiên – Đại học Paris-Saclay (Cộng hòa Pháp), phản ánh định hướng hội nhập nghiên cứu quốc tế của nhóm tác giả.

Đối tượng hưởng lợi

Nghiên cứu sinh và nhà khoa học trẻ trong lĩnh vực hóa hữu cơ tổng hợp được hưởng lợi từ ba quy trình phản ứng mới, đầy đủ chi tiết thực nghiệm (Chương 2: Thực nghiệm, 60 trang), có thể tái lập trong điều kiện phòng thí nghiệm chuẩn. Các nghiên cứu gap cụ thể được mở ra: tổng hợp dị vòng fused bicyclic qua S₈, phản ứng MCR với lưu huỳnh cho scaffold dược phẩm.

Các nhà hóa học dược phẩm cấp cao có trong tay 107 hợp chất mới chưa được thử nghiệm sinh học, bao gồm 38 quinoxaline-2-thione – khung liên quan trực tiếp đến thuốc kháng HIV HBY 097 và thuốc kháng ung thư NCS 734278 – là nguồn cung ứng viên hàng đầu cho sàng lọc sơ cấp (primary screening) mà không cần chi phí tổng hợp bổ sung.

Bộ phận R&D vật liệu quang điện tại các tập đoàn năng lượng và công ty pin mặt trời có thể ứng dụng trực tiếp quy trình tổng hợp 2-aryl-3-cyanothiophene chi phí thấp để thay thế quy trình ghép mạch Pd trong sản xuất vật liệu hữu cơ donor-acceptor cho pin mặt trời hữu cơ thế hệ mới.

Nhà hoạch định chính sách tại Bộ Khoa học và Công nghệ, Bộ Công Thương có bằng chứng khoa học cụ thể về tính khả thi kinh tế của hướng hóa học xanh sử dụng lưu huỳnh phụ phẩm công nghiệp để sản xuất dược phẩm và vật liệu chức năng tại Việt Nam.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là gì? Mở rộng lý thuyết Gewald (1966) sang hệ chalcone/benzoylacetonitrile/S₈ để tạo bộ khung 2-aryl-3-cyanothiophene – một sự kết hợp chưa từng được mô tả. Đặc biệt, nghiên cứu lần đầu chứng minh S₈ có thể đóng đồng thời ba vai trò trong one-pot: oxy hóa, cung cấp nguyên tử S và điều hòa thế oxy hóa khử.

2. Innovation phương pháp luận so với 2 nghiên cứu trước? So với Aurelio và cộng sự (2008) yêu cầu hai bình phản ứng tách biệt và phân lập trung gian, phương pháp trong luận án thực hiện one-pot hoàn toàn. So với Provot và Alami (2008) dùng hệ PdI₂/DMSO đắt tiền và gây ô nhiễm kim loại nặng, phương pháp mới dùng S₈ giá rẻ và không để lại cặn kim loại trong sản phẩm – đặc biệt quan trọng cho ứng dụng dược phẩm.

3. Phát hiện bất ngờ nhất? Sự tạo thành đồng thời 2-aryl-3-cyanothiophene và 2-aminothiophene từ cùng một hệ phản ứng, với tỉ lệ phân kỳ phụ thuộc vào base và tỉ lệ mol (Bảng 3.2). Điều này tiết lộ cơ chế phân kỳ tại điểm trung gian chung – một hiện tượng có ý nghĩa lý thuyết sâu về cơ chế đóng vòng lưu huỳnh.

4. Replication protocol? Có. Chương 2 cung cấp đầy đủ quy trình thực nghiệm chi tiết (60 trang) bao gồm tên hóa chất, nhà cung cấp, điều kiện phản ứng chính xác, quy trình tinh chế và số liệu phổ học cho tất cả hợp chất.

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm? Năm hướng được đề xuất: photocatalysis với S₈ ở nhiệt độ phòng (2025-2027), thử nghiệm sinh học 107 hợp chất mới (2025-2028), polymer hóa thiophene cho pin mặt trời hữu cơ (2026-2030), mở rộng sang fused heterocycle (2027-2031), và flow chemistry cho phản ứng S₈ (2028-2034).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của Lại Năng Duy (2024) đã tạo ra năm đóng góp khoa học có thể đo lường được:

(1) Phát triển phương pháp đầu tiên trên thế giới tổng hợp bộ khung 2-aryl-3-cyanothiophene từ phản ứng ba thành phần sử dụng trực tiếp S₈, tổng hợp thành công 25 hợp chất (hiệu suất 42-78%) và phương pháp được mở rộng cho 10 thiophene-3-carboxylate (hiệu suất 46-78%).

(2) Xây dựng phương pháp one-pot tổng hợp 38 hợp chất 3-arylquinoxaline-2-thione (hiệu suất 50-96%) từ alkyne và o-phenylenediamine với S₈, lần đầu tiên sử dụng alkyne thay cho hợp chất carbonyl trong hóa học tổng hợp quinoxaline bằng lưu huỳnh.

(3) Khám phá và thiết lập cơ chế mới cho hệ S₈/DMSO như tác nhân oxy hóa kép trong vòng hóa tách hydrogen, tổng hợp 32 dẫn xuất furan bốn nhóm thế (hiệu suất 61-78%) – phương pháp không có tiền lệ.

(4) Đề xuất cơ chế phản ứng được kiểm chứng bằng thí nghiệm đối chứng độc lập cho cả ba hệ phản ứng, bổ sung hiểu biết lý thuyết về vai trò đa năng của S₈ trong tổng hợp dị vòng.

(5) Công bố 3 bài báo quốc tế trên tạp chí Q1 ISI/SCOPUS, đặt nền móng cho ít nhất ba hướng nghiên cứu mới: hóa học quang điện thiophene từ S₈, vật liệu polymer quang điện hữu cơ và hóa dược dị vòng chứa lưu huỳnh.

Về tiến bộ paradigm, nghiên cứu dịch chuyển quan niệm về lưu huỳnh từ "nguyên liệu thô đơn giản" sang "tác nhân tổng hợp đa năng có thể thay thế xúc tác kim loại quý" trong tổng hợp dị vòng. Điều này mở ra ít nhất ba dòng nghiên cứu mới: hóa học S₈ quang xúc tác ở nhiệt độ thường, tổng hợp thư viện hợp chất dị vòng chứa S bằng MCR, và tái chế lưu huỳnh công nghiệp trong sản xuất dược phẩm. Trong bối cảnh toàn cầu, khi chi phí xúc tác palladium tăng vọt và áp lực giảm thiểu kim loại nặng trong dược phẩm ngày càng lớn, hướng nghiên cứu này có ý nghĩa quốc tế rõ ràng và bền vững.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất thiophene Thiophene là một dị vòng thơm năm cạnh có chứa lưu huỳnh được cô lập lần đầu tiên từ hắc ín bởi Victor Meyer từ năm 1883. Các dẫn xuất thiophene là một trong những lớp hợp chất dị vòng phổ biến và quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên. Ví dụ như trong các cây thuộc họ Cúc chi Vạn thọ, Ngải, Đại bi… các thiophene đóng vai trò là các chất chuyển hóa thứ cấp, được tạo ra do cơ chế phòng vệ hóa học của cây [36]. Với khả năng kháng vi khuẩn phổ rộng, kháng tế bào ung thư và chống oxy hóa, nhiều hợp chất chứa vòng thiophene là thành phần chính của một số thuốc chữa bệnh đã được cấp phép từ lâu như Cefoxitin, Raltitrexed, Articaine… [90] Bên cạnh đó, các dẫn xuất thiophene có thể polymer hóa tạo thành polythiophene.

Đây là loại vật liệu thông minh có khả năng dẫn điện linh hoạt, dễ điều chỉnh hoặc thay đổi màu sắc rõ ràng khi có các kích thích bên ngoài. Bởi vậy, polythiophene đã và đang được ứng dụng rộng rãi trong pin nhựa mặt trời, diot phát quang [53]. Thiophene và một số dẫn xuất thiophene. Do được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene đã được quan tâm nghiên cứu từ lâu nên rất đa dạng và phong phú.

Một cách sơ lược, các phản ứng hình thành vòng thiophene có thể được xếp vào 15 hai loại chính là phản ứng không sử dụng hợp chất chứa kim loại chuyển tiếp và phản ứng có sử dụng hợp chất chứa kim loại chuyển tiếp. Các dẫn xuất thiophene có thể thu được bằng các phản ứng ngưng tụ không cần sự có mặt của các hợp chất kim loại chuyển tiếp. Một số phản ứng ngưng tụ tổng hợp thiophene điển hình được chỉ ra trong Sơ đồ 1. Phản ứng Paal-Knorr là phản ứng đóng vòng ngưng tụ của các hợp chất 1,4-dicarboxyl với các tác nhân sulfur hóa như P4S10 hoặc H2S (eq.

Phản ứng Fiesselmann là phản ứng của các dẫn xuất thioglycolic acid với α,β-acetylenic ester trong môi trường base tạo thành các 3- hydroxy-2-thiophene carboxylic (eq. Phản ứng Hinsberg tổng hợp các thiophene carboxylic acid từ 1,2-diketone và dialkyl thiodiacetate (eq. Nhìn chung, các phản ứng ngưng tụ cổ điển tổng hợp vòng thiophene thường đạt hiệu suất không cao, điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Tuy sau này đã được phát triển và cải tiến thêm nhưng chất đầu chứa lưu huỳnh của phản ứng vẫn không dễ tổng hợp, có mùi khó chịu, độc hại [43].

Một số phản ứng ngưng tụ cổ điển tạo vòng thiophene. Các phản ứng tổng hợp vòng thiophene có thể được xúc tác hoặc điều tiết bởi các hợp chất chứa kim loại chuyển tiếp như Cu, Rh, Pd. Một số phản ứng được phát triển gần đây thuộc phản ứng loại này được chỉ ra trong Sơ đồ 1. Phương pháp tổng hợp vòng thiophen sử dụng hợp chất kim loại chuyển tiếp có ưu điểm là độ chọn lọc cao, hiệu suất tốt.

Tuy nhiên, việc xử lý kim loại nặng có trong sản phẩm thô có thể làm phức tạp thêm quá trình tinh chế, kém thân thiện với môi 16 trường. Bên cạnh đó, các hợp chất của kim loại chuyển tiếp thường có giá cả đắt đỏ, làm giảm hiệu quả kinh tế của phản ứng tổng hợp [1]. Một số phản ứng tạo vòng thiophene có sử dụng kim loại chuyển tiếp. Tổng hợp hữu cơ hiện đại ngày nay luôn hướng đến các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn, thân thiện với môi trường hơn.

Nằm trong xu hướng này, các phản ứng tổng hợp vòng thiophen sử dụng lưu huỳnh là một lựa chọn đầy hứa hẹn do lưu huỳnh là một nguồn nguyên liệu rẻ tiền, không độc hại.1 Tổng hợp các 2-aminothiophene sử dụng lưu huỳnh Các hợp chất 2-aminothiophene có khả năng áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, thuốc nhuộm, vật liệu thông minh, chế phẩm nông nghiệp. Đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm, các 2-aminothiophene thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như chống viêm, kháng khuẩn, chống tế bào ung thư và đã được sử dụng làm các thuốc thương mại như Osseor chữa loãng xương, T-62 chữa đau dây thần kinh, Tinoridine chống sưng tấy (xem Hình 1. Các phương pháp tổng hợp bộ khung 2-aminothiophene được phát triển không ngừng, rất đa dạng và phong phú như các phản ứng sử dụng xúc tác đồng thể hoặc dị thể. Trong xu hướng tổng hợp xanh hiện nay, các phản ứng đa thành phần điều chế các 2-aminothiophene trong đó sử dụng trực tiếp lưu huỳnh nhận được nhiều chú ý do tính hiệu quả và chi phí thấp [8].

Một số dẫn xuất 2-aminothiophene dùng làm thuốc. Phản ứng Gewald được phát hiện từ năm 1966 cho đến nay vẫn là một trong những phương pháp tốt nhất để tổng hợp bộ khung 2-aminothiophene [76]. Khi ngưng tụ một ketone hoặc aldehyde 1 với α-cyano carbonyl 2 có mặt lưu huỳnh và base làm xúc tác sẽ tạo thành các 2-aminothiophene đa nhóm thế trong đó luôn có nhóm thế hút electron ở vị trí số 3 (Sơ đồ 1. Phản ứng Gewald tổng hợp các 2-aminothiophene.

Năm 2008, Aurelio và các cộng sự đã thực hiện phản ứng Gewald qua hai giai đoạn tách biệt để thu được các 2-amino-4-(3-trifluoromethylphenyl)thiophene (Sơ đồ 1. Giai đoạn đầu là phản ứng Knoevenagel giữa 3-trifluoromethylacetophenone và 18 benzoylacetonitrile hoặc ethyl cyanoacetate tạo thành sản phẩm 3. Giai đoạn sau là phản ứng đóng vòng của 3 với lưu huỳnh có mặt xúc tác base [6]. Quá trình điều chế không thể tiến hành liên tiếp trong một bình phản ứng và cần phân tách sản phẩm 3.

Tổng hợp các 2-amino-4-(3-trifluoromethylphenyl)thiophene. Khi trong ketone hoặc aldehyde ban đầu có chứa nhóm cyano, phản ứng Gewald vẫn có thể xảy ra một cách chọn lọc. Puterova sử dụng các hợp chất thơm 3- oxo nitrile 4 phản ứng với methylcyanoacetate hoặc malonodinitrile 5 có mặt lưu huỳnh và morpholine tạo thành bộ khung 2-amino-5-cyanothiophene mang vòng thơm ở vị trí C4 (Sơ đồ 1. Tổng hợp các 2-amino-5-cyanothiophene.

Phản ứng Gewald có thể được thúc đẩy bằng cách sử dụng năng lượng vi sóng. Năm 2011, Revelant và các cộng sự đã báo cáo về phản ứng của dẫn xuất carbonyl 6, nitrile 7 với lưu huỳnh khi có mặt morpholine đóng vai trò làm base xúc tác trong điều kiện vi sóng tạo thành các dẫn xuất 2-aminothiophene mang nhóm thế hút electron như carboxamide, ester hay cyano ở vị trí số 3 (Sơ đồ 1. Phản ứng Gewald sử dụng năng lượng vi sóng. Năm 2014, Yan và các cộng sự đã báo cáo về tổng hợp bộ khung 2- aminothiophene thông qua phản ứng mở vòng 2,3-diarylcyclopropane 8 dưới các điều kiện của phản ứng Gewald sử dụng lưu huỳnh trong DMF có mặt morpholine làm base xúc tác (Sơ đồ 1.

Do chất đầu cyclopropane 8 của phản ứng luôn cần có nhóm p-nitrobenzyl nên cấu trúc sản phẩm thu được không đa dạng. Phản ứng Gewald loại mở vòng. Gần đây, điều kiện của phản ứng Gewald đã được chứng minh là phù hợp với các boronat 9, tạo thành các 2-aminothiophene tương ứng. Nhóm boronat có thể dễ dàng chuyển thành các nhóm chức khác bằng các phương pháp ghép mạch đã biết (Sơ đồ 1.

Tổng hợp các boronat sử dụng phản ứng Gewald. Phản ứng bốn thành phần Michael-Gewald được phát triển để tăng nhanh tốc độ chuyển hóa phân tử. Với mục đích này, hợp phần carbonyl 11 của phản ứng Gewald được tạo thành bằng phản ứng cộng liên hợp của các dẫn xuất indol khác nhau 10 vào các α, β-aldehyde không no (Sơ đồ 1. Tiếp sau là phản ứng ba thành phần Gewald dẫn đến sự hình thành hợp chất 12 mang nhóm indole và nhóm 2- aminothiophene cách nhau một nguyên tử carbon [95].

Phản ứng bốn thành phần Michael-Gewald. Hợp chất carbonyl trong phản ứng Gewald có thể được thay thế bằng một benzylidenemalononitrile 13, hợp chất 2-aminothiophene mang nhóm coumarin– thiazole dễ dàng sinh ra khi ngưng tụ một aldehyde với malononitrile (Sơ đồ 1. Đặc biệt, phản ứng bốn thành phần gồm aldehyde, acetonitrile, malononitrile và lưu huỳnh có thể được tiến hành trực tiếp với xúc tác proline [48]. Phản ứng một bình bốn thành phần tổng hợp vòng thiophene.

Phản ứng Gewald cũng đã được phát triển cho cả các hợp chất chalcone 14, arylacetonitrile (Sơ đồ 1. Trong bước thứ nhất, các chalcone và arylacetonitrile dễ dàng phản ứng với nhau tạo thành sản phẩm cộng Michael 15 khi có xúc tác base mạnh là DBU. Sau đó, DABCO được sử dụng làm xúc tác base để thienyl hóa 4- cyano-1-propanone 15 tạo thành một loạt các dẫn xuất 2-aminothiophene 16 [70]. Tổng hợp các 2-amino-3-arylthiophene.

22 Rất gần đây, Jiang và các cộng sự đã báo cáo về phản ứng của các enaminone 17 và methylene nitrile có mặt lưu huỳnh tạo nên các 2-aminothiophene không mang nhóm thế ở vị trí số 3 nhưng có nhóm benzoyl ở vị trí số 4 (Sơ đồ 1. Tổng hợp các 2-aminothiophene từ enaminone.2 Tổng hợp các arylthiophene sử dụng lưu huỳnh Các arylthiophene xuất hiện trong một số hợp chất mang hoạt tính sinh học và đặc biệt được ứng dụng rộng rãi trong các thiết bị điện như diot phát quang, bóng bán dẫn [43]. Bên cạnh các 2-aminothiophene, một số dẫn xuất của thiophene mang nhóm thế là các nhân thơm cũng đã được tổng hợp thành công thông qua phản ứng vòng hóa sử dụng trực tiếp lưu huỳnh. Sự ngưng tụ sulfur hóa của các ketone.

23 Acetophenone 18 tạo ra diarylthiophene 19 khi đun nóng với lưu huỳnh (Sơ đồ 1. Phản ứng được xúc tác bởi aniline và Bronsted acid mạnh như PTSA thông qua sự hình thành bộ khung but-2-en-1-one trong 20 hoặc dẫn xuất imine của 20 với aniline [67]. Bộ khung but-2-en-1-one có thể thu được bằng nhiều phương pháp. Deng và cộng sự đã thực hiện quá trình ngưng tụ giữa phenylacetaldehyde 21 và 1,3-diketone (22, R = Alkyl) hoặc β-ketoester (22, R = OAlkyl) với K2CO3 / KHCO3 (3,5 equiv) làm chất xúc tác base và sự có mặt của lưu huỳnh (Sơ đồ 1.

Quá trình ban đầu tạo thành 23 có bộ khung but-2-en-1-one, sau đó đồng phân hóa thành but-3-en-1-one 24. Hợp chất 24 phản ứng với lưu huỳnh tạo thành dẫn xuất thiophene 25 [104]. Phản ứng ba thành phần tổng hợp các 2-arylthiophene. Dihydrofuran 30 là một chất tương đương tổng hợp với but-3-en-1-one 24 có thể phản ứng với lưu huỳnh khi có mặt morphin làm xúc tác theo hướng tương tự (Sơ đồ 1.

Chất trung gian 30 tạo ra trong môi trường nước từ phản ứng ba thành phần giữa penta-2,4-dione 26, benzaldehyde 27 và α-pyridiniumacetophenone bromide 29 (được tạo ra từ phản ứng giữa phenacyl bromide 28 và pyridine) có mặt xúc tác triethylamine. Cuối cùng sự sulfur hóa bởi S8 sẽ tạo thành các 3-arylthiophene [2]. Phản ứng bốn thành phần tổng hợp các 3-arylthiophene. Sự kết hợp của aldehyde thơm và phenacyl bromide có thể được thay thế bằng chalcone 31 như một thành phần duy nhất (Sơ đồ 1.