Nghiên cứu phát triển một số phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của thiophene quinoxaline và furan bằng việc sử dụng lưu huỳnh

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất thiophene, quinoxaline, furan sử dụng lưu huỳnh. Phát triển phản ứng mới, ứng dụng trong hóa dược và vật liệu.

• Tác giả: Lại Năng Duy
• Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu, Phát Triển Một Số Phản Ứng Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Của Thiophene, Quinoxaline Và Furan Bằng Việc Sử Dụng Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiophene
• 1.2. Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline
• 1.3. Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiophene
• 2.2. Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline
• 2.3. Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các 2-aryl-3-cyanothiophene
• 3.2. Tổng hợp các 3-arylquinoxaline-2-thione
• 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất furan đa nhóm thế
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Thiophene Quinoxaline Furan Nghiên cứu

Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là Thiophene, Quinoxaline và Furan, từ lâu đã thu hút sự chú ý trong nhiều lĩnh vực khoa học và công nghệ. Chúng là thành phần cấu trúc quan trọng của nhiều hợp chất tự nhiên, dược phẩm và vật liệu chức năng. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả và thân thiện với môi trường cho các dị vòng này là một mục tiêu quan trọng của hóa học hữu cơ hiện đại. Luận án này tập trung vào việc sử dụng Lưu huỳnh trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất của Thiophene, Quinoxaline và Furan, khai thác tiềm năng của Lưu huỳnh như một nguồn nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm và ít độc hại.

1.1. Tầm quan trọng của hóa học dị vòng Thiophene Quinoxaline Furan

Các hợp chất dị vòng đóng vai trò then chốt trong nhiều lĩnh vực, từ dược phẩm đến khoa học vật liệu. Thiophene và các dẫn xuất của nó được tìm thấy trong nhiều loại thuốc đã được phê duyệt và vật liệu bán dẫn hữu cơ. Quinoxaline và các dẫn xuất của nó thể hiện hoạt tính sinh học và dược lý đáng chú ý. Furan là một khối xây dựng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho các dị vòng này là rất quan trọng.

1.2. Lợi ích của việc sử dụng Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ

Lưu huỳnh là một nguyên tố có nhiều tiềm năng trong tổng hợp hữu cơ. Nó có sẵn, tương đối rẻ và ít độc hại so với các tác nhân khác. Lưu huỳnh có thể hoạt động như một chất oxy hóa, chất khử hoặc chất xúc tác trong các phản ứng, mang lại tính linh hoạt cho quá trình tổng hợp. Việc sử dụng trực tiếp Lưu huỳnh có thể đơn giản hóa quy trình tổng hợp và giảm nhu cầu sử dụng các chất đầu độc hại.

II. Thách thức trong tổng hợp Thiophene Quinoxaline Furan

Mặc dù đã có nhiều phương pháp tổng hợp Thiophene, Quinoxaline và Furan, nhưng vẫn còn những thách thức đáng kể. Các phương pháp truyền thống thường liên quan đến việc sử dụng các chất phản ứng độc hại, điều kiện khắc nghiệt và hiệu suất thấp. Ngoài ra, tính chọn lọc lập thể và khu vực trong các phản ứng tổng hợp có thể là một vấn đề. Do đó, có nhu cầu liên tục để phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sáng tạo khắc phục những hạn chế này.

2.1. Hạn chế của các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống

Các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống cho Thiophene, Quinoxaline và Furan có thể gặp các vấn đề như sử dụng các chất phản ứng độc hại, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và hiệu suất thấp. Điều này thúc đẩy việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường.

2.2. Vấn đề về tính chọn lọc trong các phản ứng hữu cơ

Tính chọn lọc lập thể và khu vực trong các phản ứng hữu cơ cũng là một thách thức. Cần có các phương pháp có thể kiểm soát tốt sự hình thành các đồng phân mong muốn và tránh sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn.

III. Phương pháp mới tổng hợp Thiophene Ứng dụng Lưu huỳnh

Luận án này trình bày một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất Thiophene bằng cách sử dụng Lưu huỳnh, các chalcone và benzoylacetonitrile. Phản ứng ba thành phần này cung cấp một cách đơn giản và hiệu quả để tạo ra các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene, một loại khung quan trọng trong hóa học dược phẩm và vật liệu. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và chọn lọc tốt.

3.1. Phản ứng ba thành phần với chalcone và benzoylacetonitrile

Phản ứng liên quan đến phản ứng ba thành phần của Lưu huỳnh, chalcone và benzoylacetonitrile. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và chọn lọc tốt. Phương pháp này cho phép tổng hợp một loạt các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene.

3.2. Hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng tổng hợp

Phản ứng cho thấy hiệu suất cao và tính chọn lọc tốt, cung cấp một cách hiệu quả để tổng hợp các hợp chất 2-aryl-3-cyanothiophene. Các điều kiện phản ứng có thể được điều chỉnh để tối ưu hóa hiệu suất cho các chất nền cụ thể.

IV. Hướng dẫn tổng hợp Quinoxaline Dùng Lưu huỳnh đơn giản

Một phương pháp mới để tổng hợp trực tiếp các 3-arylquinoxaline-2-thione sử dụng Lưu huỳnh, các phenylacetylene và o-phenylenediamine được mô tả. Phản ứng một nồi này cung cấp một cách thuận tiện để xây dựng khung Quinoxaline, một đơn vị cấu trúc phổ biến trong dược phẩm và hóa học vật liệu. Sản phẩm có thể dễ dàng tinh chế bằng cách lọc rửa đơn giản.

4.1. Phản ứng một nồi với phenylacetylene và o phenylenediamine

Phương pháp sử dụng phản ứng một nồi của Lưu huỳnh, phenylacetylene và o-phenylenediamine để xây dựng khung Quinoxaline. Điều này giúp đơn giản hóa quy trình tổng hợp và giảm nhu cầu sử dụng nhiều bước phản ứng.

4.2. Dễ dàng tinh chế sản phẩm 3 arylquinoxaline 2 thione

Sản phẩm, 3-arylquinoxaline-2-thione, có thể dễ dàng tinh chế bằng cách lọc rửa đơn giản, giúp quy trình tổng hợp hiệu quả hơn.

V. Bí quyết tổng hợp Furan Oxy hóa với hệ Lưu huỳnh DMSO

Luận án này trình bày một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất Furan đa nhóm thế bằng cách sử dụng hệ S8/DMSO, trong đó đóng vai trò là tác nhân oxy hóa cho quá trình vòng hóa tách hydrogen của các pentan-1-one. Phương pháp này cung cấp một cách hiệu quả để tạo ra các dẫn xuất Furan đa chức năng, có thể được sử dụng làm khối xây dựng trong tổng hợp hữu cơ.

5.1. Vai trò oxy hóa của hệ S8 DMSO trong phản ứng

Hệ S8/DMSO đóng vai trò là tác nhân oxy hóa trong phản ứng, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình vòng hóa tách hydrogen của các pentan-1-one.

5.2. Tạo các dẫn xuất Furan đa nhóm thế Ứng dụng tiềm năng

Phương pháp này cho phép tổng hợp các dẫn xuất Furan đa chức năng, có thể được sử dụng làm khối xây dựng trong tổng hợp hữu cơ cho các mục đích khác nhau. Các dẫn xuất Furan này có thể có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như dược phẩm, khoa học vật liệu và hóa học nông nghiệp.

VI. Ứng dụng và tương lai của nghiên cứu tổng hợp này

Các phương pháp tổng hợp mới được phát triển trong luận án này có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau. Chúng cung cấp các cách hiệu quả và thân thiện với môi trường để tạo ra các khung dị vòng quan trọng, có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc, vật liệu và sản phẩm nông nghiệp mới. Nghiên cứu này cũng mở ra các con đường mới để khám phá vai trò của Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ.

6.1. Tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu

Các phương pháp tổng hợp mới được phát triển trong luận án này có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau như dược phẩm và vật liệu. Các khung dị vòng quan trọng được tạo ra có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc, vật liệu và sản phẩm nông nghiệp mới.

6.2. Hướng nghiên cứu mới về vai trò của Lưu huỳnh

Nghiên cứu này cũng mở ra các con đường mới để khám phá vai trò của Lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ. Việc sử dụng Lưu huỳnh như một chất phản ứng linh hoạt và thân thiện với môi trường có thể dẫn đến sự phát triển của các phương pháp tổng hợp bền vững hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất thiophene Thiophene là một dị vòng thơm năm cạnh có chứa lưu huỳnh được cô lập lần đầu tiên từ hắc ín bởi Victor Meyer từ năm 1883. Các dẫn xuất thiophene là một trong những lớp hợp chất dị vòng phổ biến và quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên. Ví dụ như trong các cây thuộc họ Cúc chi Vạn thọ, Ngải, Đại bi… các thiophene đóng vai trò là các chất chuyển hóa thứ cấp, được tạo ra do cơ chế phòng vệ hóa học của cây [36]. Với khả năng kháng vi khuẩn phổ rộng, kháng tế bào ung thư và chống oxy hóa, nhiều hợp chất chứa vòng thiophene là thành phần chính của một số thuốc chữa bệnh đã được cấp phép từ lâu như Cefoxitin, Raltitrexed, Articaine… [90] Bên cạnh đó, các dẫn xuất thiophene có thể polymer hóa tạo thành polythiophene.

Đây là loại vật liệu thông minh có khả năng dẫn điện linh hoạt, dễ điều chỉnh hoặc thay đổi màu sắc rõ ràng khi có các kích thích bên ngoài. Bởi vậy, polythiophene đã và đang được ứng dụng rộng rãi trong pin nhựa mặt trời, diot phát quang [53]. Thiophene và một số dẫn xuất thiophene. Do được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene đã được quan tâm nghiên cứu từ lâu nên rất đa dạng và phong phú.

Một cách sơ lược, các phản ứng hình thành vòng thiophene có thể được xếp vào 15 hai loại chính là phản ứng không sử dụng hợp chất chứa kim loại chuyển tiếp và phản ứng có sử dụng hợp chất chứa kim loại chuyển tiếp. Các dẫn xuất thiophene có thể thu được bằng các phản ứng ngưng tụ không cần sự có mặt của các hợp chất kim loại chuyển tiếp. Một số phản ứng ngưng tụ tổng hợp thiophene điển hình được chỉ ra trong Sơ đồ 1. Phản ứng Paal-Knorr là phản ứng đóng vòng ngưng tụ của các hợp chất 1,4-dicarboxyl với các tác nhân sulfur hóa như P4S10 hoặc H2S (eq.

Phản ứng Fiesselmann là phản ứng của các dẫn xuất thioglycolic acid với α,β-acetylenic ester trong môi trường base tạo thành các 3- hydroxy-2-thiophene carboxylic (eq. Phản ứng Hinsberg tổng hợp các thiophene carboxylic acid từ 1,2-diketone và dialkyl thiodiacetate (eq. Nhìn chung, các phản ứng ngưng tụ cổ điển tổng hợp vòng thiophene thường đạt hiệu suất không cao, điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Tuy sau này đã được phát triển và cải tiến thêm nhưng chất đầu chứa lưu huỳnh của phản ứng vẫn không dễ tổng hợp, có mùi khó chịu, độc hại [43].

Một số phản ứng ngưng tụ cổ điển tạo vòng thiophene. Các phản ứng tổng hợp vòng thiophene có thể được xúc tác hoặc điều tiết bởi các hợp chất chứa kim loại chuyển tiếp như Cu, Rh, Pd. Một số phản ứng được phát triển gần đây thuộc phản ứng loại này được chỉ ra trong Sơ đồ 1. Phương pháp tổng hợp vòng thiophen sử dụng hợp chất kim loại chuyển tiếp có ưu điểm là độ chọn lọc cao, hiệu suất tốt.

Tuy nhiên, việc xử lý kim loại nặng có trong sản phẩm thô có thể làm phức tạp thêm quá trình tinh chế, kém thân thiện với môi 16 trường. Bên cạnh đó, các hợp chất của kim loại chuyển tiếp thường có giá cả đắt đỏ, làm giảm hiệu quả kinh tế của phản ứng tổng hợp [1]. Một số phản ứng tạo vòng thiophene có sử dụng kim loại chuyển tiếp. Tổng hợp hữu cơ hiện đại ngày nay luôn hướng đến các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn, thân thiện với môi trường hơn.

Nằm trong xu hướng này, các phản ứng tổng hợp vòng thiophen sử dụng lưu huỳnh là một lựa chọn đầy hứa hẹn do lưu huỳnh là một nguồn nguyên liệu rẻ tiền, không độc hại.1 Tổng hợp các 2-aminothiophene sử dụng lưu huỳnh Các hợp chất 2-aminothiophene có khả năng áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, thuốc nhuộm, vật liệu thông minh, chế phẩm nông nghiệp. Đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm, các 2-aminothiophene thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như chống viêm, kháng khuẩn, chống tế bào ung thư và đã được sử dụng làm các thuốc thương mại như Osseor chữa loãng xương, T-62 chữa đau dây thần kinh, Tinoridine chống sưng tấy (xem Hình 1. Các phương pháp tổng hợp bộ khung 2-aminothiophene được phát triển không ngừng, rất đa dạng và phong phú như các phản ứng sử dụng xúc tác đồng thể hoặc dị thể. Trong xu hướng tổng hợp xanh hiện nay, các phản ứng đa thành phần điều chế các 2-aminothiophene trong đó sử dụng trực tiếp lưu huỳnh nhận được nhiều chú ý do tính hiệu quả và chi phí thấp [8].

Một số dẫn xuất 2-aminothiophene dùng làm thuốc. Phản ứng Gewald được phát hiện từ năm 1966 cho đến nay vẫn là một trong những phương pháp tốt nhất để tổng hợp bộ khung 2-aminothiophene [76]. Khi ngưng tụ một ketone hoặc aldehyde 1 với α-cyano carbonyl 2 có mặt lưu huỳnh và base làm xúc tác sẽ tạo thành các 2-aminothiophene đa nhóm thế trong đó luôn có nhóm thế hút electron ở vị trí số 3 (Sơ đồ 1. Phản ứng Gewald tổng hợp các 2-aminothiophene.

Năm 2008, Aurelio và các cộng sự đã thực hiện phản ứng Gewald qua hai giai đoạn tách biệt để thu được các 2-amino-4-(3-trifluoromethylphenyl)thiophene (Sơ đồ 1. Giai đoạn đầu là phản ứng Knoevenagel giữa 3-trifluoromethylacetophenone và 18 benzoylacetonitrile hoặc ethyl cyanoacetate tạo thành sản phẩm 3. Giai đoạn sau là phản ứng đóng vòng của 3 với lưu huỳnh có mặt xúc tác base [6]. Quá trình điều chế không thể tiến hành liên tiếp trong một bình phản ứng và cần phân tách sản phẩm 3.

Tổng hợp các 2-amino-4-(3-trifluoromethylphenyl)thiophene. Khi trong ketone hoặc aldehyde ban đầu có chứa nhóm cyano, phản ứng Gewald vẫn có thể xảy ra một cách chọn lọc. Puterova sử dụng các hợp chất thơm 3- oxo nitrile 4 phản ứng với methylcyanoacetate hoặc malonodinitrile 5 có mặt lưu huỳnh và morpholine tạo thành bộ khung 2-amino-5-cyanothiophene mang vòng thơm ở vị trí C4 (Sơ đồ 1. Tổng hợp các 2-amino-5-cyanothiophene.

Phản ứng Gewald có thể được thúc đẩy bằng cách sử dụng năng lượng vi sóng. Năm 2011, Revelant và các cộng sự đã báo cáo về phản ứng của dẫn xuất carbonyl 6, nitrile 7 với lưu huỳnh khi có mặt morpholine đóng vai trò làm base xúc tác trong điều kiện vi sóng tạo thành các dẫn xuất 2-aminothiophene mang nhóm thế hút electron như carboxamide, ester hay cyano ở vị trí số 3 (Sơ đồ 1. Phản ứng Gewald sử dụng năng lượng vi sóng. Năm 2014, Yan và các cộng sự đã báo cáo về tổng hợp bộ khung 2- aminothiophene thông qua phản ứng mở vòng 2,3-diarylcyclopropane 8 dưới các điều kiện của phản ứng Gewald sử dụng lưu huỳnh trong DMF có mặt morpholine làm base xúc tác (Sơ đồ 1.

Do chất đầu cyclopropane 8 của phản ứng luôn cần có nhóm p-nitrobenzyl nên cấu trúc sản phẩm thu được không đa dạng. Phản ứng Gewald loại mở vòng. Gần đây, điều kiện của phản ứng Gewald đã được chứng minh là phù hợp với các boronat 9, tạo thành các 2-aminothiophene tương ứng. Nhóm boronat có thể dễ dàng chuyển thành các nhóm chức khác bằng các phương pháp ghép mạch đã biết (Sơ đồ 1.

Tổng hợp các boronat sử dụng phản ứng Gewald. Phản ứng bốn thành phần Michael-Gewald được phát triển để tăng nhanh tốc độ chuyển hóa phân tử. Với mục đích này, hợp phần carbonyl 11 của phản ứng Gewald được tạo thành bằng phản ứng cộng liên hợp của các dẫn xuất indol khác nhau 10 vào các α, β-aldehyde không no (Sơ đồ 1. Tiếp sau là phản ứng ba thành phần Gewald dẫn đến sự hình thành hợp chất 12 mang nhóm indole và nhóm 2- aminothiophene cách nhau một nguyên tử carbon [95].

Phản ứng bốn thành phần Michael-Gewald. Hợp chất carbonyl trong phản ứng Gewald có thể được thay thế bằng một benzylidenemalononitrile 13, hợp chất 2-aminothiophene mang nhóm coumarin– thiazole dễ dàng sinh ra khi ngưng tụ một aldehyde với malononitrile (Sơ đồ 1. Đặc biệt, phản ứng bốn thành phần gồm aldehyde, acetonitrile, malononitrile và lưu huỳnh có thể được tiến hành trực tiếp với xúc tác proline [48]. Phản ứng một bình bốn thành phần tổng hợp vòng thiophene.

Phản ứng Gewald cũng đã được phát triển cho cả các hợp chất chalcone 14, arylacetonitrile (Sơ đồ 1. Trong bước thứ nhất, các chalcone và arylacetonitrile dễ dàng phản ứng với nhau tạo thành sản phẩm cộng Michael 15 khi có xúc tác base mạnh là DBU. Sau đó, DABCO được sử dụng làm xúc tác base để thienyl hóa 4- cyano-1-propanone 15 tạo thành một loạt các dẫn xuất 2-aminothiophene 16 [70]. Tổng hợp các 2-amino-3-arylthiophene.

22 Rất gần đây, Jiang và các cộng sự đã báo cáo về phản ứng của các enaminone 17 và methylene nitrile có mặt lưu huỳnh tạo nên các 2-aminothiophene không mang nhóm thế ở vị trí số 3 nhưng có nhóm benzoyl ở vị trí số 4 (Sơ đồ 1. Tổng hợp các 2-aminothiophene từ enaminone.2 Tổng hợp các arylthiophene sử dụng lưu huỳnh Các arylthiophene xuất hiện trong một số hợp chất mang hoạt tính sinh học và đặc biệt được ứng dụng rộng rãi trong các thiết bị điện như diot phát quang, bóng bán dẫn [43]. Bên cạnh các 2-aminothiophene, một số dẫn xuất của thiophene mang nhóm thế là các nhân thơm cũng đã được tổng hợp thành công thông qua phản ứng vòng hóa sử dụng trực tiếp lưu huỳnh. Sự ngưng tụ sulfur hóa của các ketone.

23 Acetophenone 18 tạo ra diarylthiophene 19 khi đun nóng với lưu huỳnh (Sơ đồ 1. Phản ứng được xúc tác bởi aniline và Bronsted acid mạnh như PTSA thông qua sự hình thành bộ khung but-2-en-1-one trong 20 hoặc dẫn xuất imine của 20 với aniline [67]. Bộ khung but-2-en-1-one có thể thu được bằng nhiều phương pháp. Deng và cộng sự đã thực hiện quá trình ngưng tụ giữa phenylacetaldehyde 21 và 1,3-diketone (22, R = Alkyl) hoặc β-ketoester (22, R = OAlkyl) với K2CO3 / KHCO3 (3,5 equiv) làm chất xúc tác base và sự có mặt của lưu huỳnh (Sơ đồ 1.

Quá trình ban đầu tạo thành 23 có bộ khung but-2-en-1-one, sau đó đồng phân hóa thành but-3-en-1-one 24. Hợp chất 24 phản ứng với lưu huỳnh tạo thành dẫn xuất thiophene 25 [104]. Phản ứng ba thành phần tổng hợp các 2-arylthiophene. Dihydrofuran 30 là một chất tương đương tổng hợp với but-3-en-1-one 24 có thể phản ứng với lưu huỳnh khi có mặt morphin làm xúc tác theo hướng tương tự (Sơ đồ 1.

Chất trung gian 30 tạo ra trong môi trường nước từ phản ứng ba thành phần giữa penta-2,4-dione 26, benzaldehyde 27 và α-pyridiniumacetophenone bromide 29 (được tạo ra từ phản ứng giữa phenacyl bromide 28 và pyridine) có mặt xúc tác triethylamine. Cuối cùng sự sulfur hóa bởi S8 sẽ tạo thành các 3-arylthiophene [2]. Phản ứng bốn thành phần tổng hợp các 3-arylthiophene. Sự kết hợp của aldehyde thơm và phenacyl bromide có thể được thay thế bằng chalcone 31 như một thành phần duy nhất (Sơ đồ 1.