Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ hiện đại, việc tìm kiếm và tối ưu hóa các quy trình tổng hợp những hợp chất mới có hoạt tính sinh học luôn là một trong những mục tiêu trọng tâm. Mặc dù các hợp chất dị vòng tổng hợp từ dẫn xuất của acetylene sở hữu tiềm năng ứng dụng lớn trong hóa dược, nông hóa và điều chế pheromone làm thuốc bảo vệ thực vật, hướng nghiên cứu này trước đây còn nhiều hạn chế. Nguyên nhân chủ yếu xuất phát từ nguồn cung hạn chế của các dẫn xuất acetylene và sự khó khăn khi thực hiện phản ứng cộng ái nhân của tác chất vào liên kết ba $C \equiv C$.

Trong bối cảnh đó, phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira nổi lên như một công cụ hiệu quả để gắn kết alkyne đầu mạch với các halide thơm. Tuy nhiên, theo ghi nhận của tác giả, phản ứng ghép Sonogashira trực tiếp trên chất nền 2,3-dichloroquinoxaline với các dẫn xuất phenylacetylene mang nhóm thế đẩy điện tử ($-\text{OCH}_3$) vẫn chưa từng được khảo sát và công bố. Đồng thời, bên cạnh phương pháp khuấy từ truyền thống, việc ứng dụng năng lượng siêu âm (sonochemistry) nhằm rút ngắn thời gian và nâng cao hiệu suất chuyển hóa phản ứng cũng là một hướng tiếp cận công nghệ cần được kiểm chứng thực nghiệm. Những lý do này là cơ sở khoa học để tác giả thực hiện đề tài: "Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng Sonogashira".

Mục tiêu chung của nghiên cứu là tổng hợp thành công hợp chất dị vòng 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene và 2,3-dichloroquinoxaline, đồng thời tiến hành khảo sát thực nghiệm để xác định các thông số tối ưu cho phản ứng ghép cặp.

Để đạt được mục tiêu nêu trên, tác giả đã xác lập ba nội dung và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể theo đúng trình tự văn bản:

  1. Tổng hợp chất trung gian trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-iodo-4-methoxybenzene và ethynyltrimethylsilane.
  2. Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene thông qua phản ứng tách nhóm bảo vệ silyl của trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane.
  3. Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene và 2,3-dichloroquinoxaline trên các thiết bị khác nhau nhằm tìm ra điều kiện tối ưu.

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là phản ứng tổng hợp hợp chất dị vòng 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (viết tắt trong văn bản là DMAPQ) cùng các chất nền và tác chất liên quan: 1-iodo-4-methoxybenzene, ethynyltrimethylsilane và 2,3-dichloroquinoxaline. Phạm vi nghiên cứu được giới hạn trong điều kiện thực nghiệm quy mô phòng thí nghiệm; tập trung khảo sát ảnh hưởng của ba yếu tố chính đến hiệu suất phản ứng ghép Sonogashira gồm: tỷ lệ mol chất nền/tác chất (khảo sát từ 1:2 đến 1:3), thời gian phản ứng (từ 1,5 đến 2,5 giờ) và biên độ rung siêu âm (từ 30% đến 70%). Toàn bộ các thử nghiệm được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong hệ kín thổi khí trơ nitơ ($N_2$).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết cốt lõi của khóa luận dựa trên phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira (công bố năm 1975 bởi Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara) sử dụng hệ đồng xúc tác kim loại chuyển tiếp giữa phức Palladium và muối đồng(I) halide (CuX). Cơ chế phản ứng được giải thích thông qua hai chu trình xúc tác kết hợp:

  • Chu kỳ Palladium: Phức xúc tác hoạt tính $\text{Pd}^0\text{L}_2$ (phức 14 electron) tham gia phản ứng cộng oxy hóa (oxidative addition) vào liên kết giữa carbon và halogen của hợp chất aryl halide để tạo thành trung gian $\text{Pd}^{\text{II}}$ (đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng). Trung gian này tiếp tục phản ứng trao đổi phối tử với dẫn xuất đồng alkyne sinh ra từ chu kỳ đồng, giải phóng CuX và tạo phức cơ-palladium. Hai phối tử hữu cơ sau đó chuyển đổi cấu hình trans-cis rồi trải qua giai đoạn khử tách (reductive elimination) để giải phóng sản phẩm ghép alkynyl và tái sinh xúc tác $\text{Pd}^0\text{L}_2$.
  • Chu kỳ Đồng: Sự hiện diện của muối CuX làm tăng tính acid của proton terminal trên alkyne đầu mạch khi có mặt base amine, tạo thành phức đồng acetylene ($\text{Cu-C}\equiv\text{C-R}$). Phức này đóng vai trò là chất hoạt hóa, chuyển nhóm alkynyl sang trung gian $\text{Pd}^{\text{II}}$ trong chu kỳ palladium và tái sinh đồng halide.

Bên cạnh lý thuyết xúc tác, đề tài vận dụng nguyên lý hóa học siêu âm (sonochemistry). Sóng siêu âm dải tần số 20 kHz – 100 kHz truyền qua môi trường chất lỏng tạo ra hiện tượng tạo và vỡ bọt khí (cavitation). Sự vỡ bọt khí giải phóng áp suất cục bộ lên tới hàng trăm atmosphere và nhiệt độ cục bộ lên tới hàng ngàn độ C, cung cấp nguồn năng lượng cơ học và nhiệt học mạnh mẽ để hoạt hóa phân tử, rút ngắn thời gian và gia tốc phản ứng mà không đòi hỏi gia nhiệt toàn khối dung dịch.

Hệ hóa chất và xúc tác được tác giả sử dụng bao gồm:

  • Chất xúc tác và phối tử: Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium [$\text{Pd}_2(\text{dba})_3$], triphenylphosphine [$\text{PPh}_3$] và đồng(I) iodide [$\text{CuI}$].
  • Base hữu cơ và dung môi: Triethylamine ($\text{Et}_3\text{N}$), $N,N$-dimethylformamide (DMF), methanol ($\text{MeOH}$), petroleum ether (PE), diethyl ether và ethyl acetate (EtOAc).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

  • Quy trình tổng hợp hữu cơ ba giai đoạn được kiểm soát chặt chẽ trong môi trường khí trơ $N_2$ để tránh oxy hóa $\text{Pd}^0$ thành $\text{Pd}^{\text{II}}$ và ngăn cản phản ứng phụ tự ghép cặp (homocoupling) giữa các phân tử alkyne do sự hiện diện của oxy không khí.
  • Theo dõi tiến trình phản ứng và kiểm tra độ tinh sạch bằng sắc ký bản mỏng (TLC) trên bản mỏng silica gel $60\text{ F}_{254}$, hiện màu bằng dung dịch $\text{H}_2\text{SO}_4\text{ 10%}$ trong ethanol hoặc soi đèn tử ngoại UV ở bước sóng 254 nm.
  • Cô lập và tinh chế sản phẩm bằng phương pháp sắc ký cột cổ điển sử dụng chất nhồi silica gel dạng 60 (kích thước hạt 0,06 – 0,2 mm).
  • Phương pháp xác định cấu trúc hóa học: Đo phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) ép viên KBr; phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ ở tần số 500 MHz, dung môi $\text{CDCl}_3$); các kỹ thuật phổ phân giải cấu trúc DEPT 90, DEPT 135; phổ tương quan hai chiều HSQC và HMBC; khối phổ (MS); phổ Raman và xác định nhiệt độ nóng chảy.

Công thức tính hiệu suất cô lập thực tế của phản ứng được xác định theo: $$H (%) = \frac{m_{\text{tt}}}{m_{\text{lt}}} \times 100%$$ Trong đó $m_{\text{tt}}$ là khối lượng sản phẩm cô lập thực tế (gam) và $m_{\text{lt}}$ là khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam).

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tài liệu khoa học liên quan đến phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira và kỹ thuật siêu âm:

  • Trình bày lịch sử phát triển của phản ứng Sonogashira từ công bố đầu tiên năm 1975 của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara, phân tích chi tiết cơ chế phản ứng hai chu trình Pd – Cu, các yếu tố ảnh hưởng từ base amine và yêu cầu hệ thống kín khí $N_2$.
  • Tổng hợp các công trình ứng dụng phản ứng Sonogashira trong tổng hợp hữu cơ thực tế: phản ứng alkynyl hóa các vòng dị vòng thơm giàu/nghèo điện tử (như alkynyl hóa dẫn xuất 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine), tổng hợp các sản phẩm tự nhiên alkaloid chứa nhân benzylisoquinoline như $(+)-(S)$-laudanosine và $(-)-(S)$-xylopinine, tổng hợp khung enynes/enediynes (Alk-2-ynylbuta-1,3-diene), và ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm Altinicline (SIB-1508Y) thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II để điều trị Parkinson và Alzheimer.
  • Giới thiệu chi tiết thông số lý hóa của các chất tham gia:
    • Chất nền 1-iodo-4-methoxybenzene: công thức $\text{C}_7\text{H}_7\text{IO}$, phân tử lượng 234,0343 g/mol, nhiệt độ nóng chảy 50 – 53 °C, nhiệt độ sôi 239 °C ở 760 mmHg.
    • Tác chất ethynyltrimethylsilane: công thức $\text{C}5\text{H}{10}\text{Si}$, phân tử lượng 98,22 g/mol, khối lượng riêng 0,69 g/mL, nhiệt độ nóng chảy 53 °C; đóng vai trò như một alkyne được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl nhằm ngăn chặn các phản ứng ghép đôi ngoài ý muốn.
    • Chất nền 2,3-dichloroquinoxaline: công thức phân tử mang hai nhóm chloro đối xứng, phân tử lượng 199,04 g/mol, dạng bột mịn màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 152 °C.
  • Phân tích cơ chế và thiết bị siêu âm: Phân loại hai vùng tần số (vùng 2 – 10 MHz dùng trong y tế/phân tích và vùng 20 – 100 kHz dùng cho tổng hợp hóa học). So sánh ưu nhược điểm giữa thanh siêu âm (đầu dò titan, cung cấp năng lượng trực tiếp tập trung ở tần số 20 kHz nhưng dễ bị gỉ mòn chóp) và bồn siêu âm (phân bố năng lượng rộng khắp, không đòi hỏi bình phản ứng chuyên dụng nhưng nhiệt độ tối đa chỉ đạt 50 °C và không kiểm soát tốt nhiệt độ khi vận hành kéo dài).

Chương II: Nghiên cứu

Chương II tập trung trình bày các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng, so sánh phương pháp và phân tích phổ nhận danh cấu trúc của từng giai đoạn tổng hợp:

1. Giai đoạn 1 – Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane: Phản ứng ghép giữa 1-iodo-4-methoxybenzene và ethynyltrimethylsilane được thực hiện trên bồn siêu âm với xúc tác $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$, $\text{PPh}_3$, $\text{CuI}$ và dung môi $\text{Et}_3\text{N}$.

  • Điều kiện tối ưu: Tỷ lệ mol chất nền : tác chất là 1 : 1,5; thời gian siêu âm 60 phút ở nhiệt độ thường; hiệu suất cô lập đạt 84%. Tác giả chỉ ra khi kéo dài thời gian phản ứng lên 90 phút, lượng sản phẩm thu được tăng không đáng kể.
  • Nhận danh cấu trúc: Chất lỏng sánh màu vàng tươi, $R_f = 0,5$ (dung môi giải ly petroleum ether). Phổ IR ghi nhận mũi hấp thu đặc trưng của liên kết $C \equiv C$ ở $2155,71\text{ cm}^{-1}$ và dao động liên kết vòng benzene thế 1,4 ở $866,52\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận 9 proton của nhóm $-\text{Si}(\text{CH}_3)_3$ tại $\delta = 0,23 - 0,25\text{ ppm}$ và proton vòng thơm ở $\delta = 6,80 - 7,42\text{ ppm}$. Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ và DEPT khẳng định 8 mũi tín hiệu ứng với 12 nguyên tử carbon, trong đó có tín hiệu carbon nối ba ở $\delta = 92,42 - 105,21\text{ ppm}$.

2. Giai đoạn 2 – Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: Phản ứng tách nhóm bảo vệ silyl được tiến hành bằng cách hòa tan hợp chất thu được từ giai đoạn 1 trong dung môi $\text{MeOH}$, sau đó khuấy cùng dung dịch $\text{KOH/MeOH}$ ở nhiệt độ phòng trong thời gian 30 phút.

  • Kết quả: Sản phẩm tạo thành có hiệu suất đạt 89%; chất lỏng màu vàng nhạt, nhiệt độ sôi 194,8 °C (ở 760 mmHg), giá trị $R_f = 0,7$ (hệ petroleum ether).
  • Nhận danh cấu trúc: Phổ $^1\text{H-NMR}$ ghi nhận sự xuất hiện của proton acetylenic đầu mạch ($H-\beta$) dạng mũi đơn sắc nét tại $\delta = 2,99\text{ ppm}$, nhóm $-\text{OCH}_3$ tại $\delta = 3,80\text{ ppm}$ và 4 proton nhân thơm chia thành hai cặp tín hiệu đối xứng tại $\delta = 6,82 - 6,85\text{ ppm}$ và $7,41 - 7,44\text{ ppm}$. Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ cho tín hiệu liên kết $C \equiv C$ dịch chuyển về vùng $\delta = 75,74 - 83,67\text{ ppm}$, hoàn toàn biến mất tín hiệu của nhóm $-\text{Si}(\text{CH}_3)_3$.

3. Giai đoạn 3 – Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DMAPQ): Tác giả phân tích: do phân tử 2,3-dichloroquinoxaline có hai nguyên tử clo đối xứng, khi phản ứng ở tỷ lệ mol 1:1, sản phẩm ưu thế là dẫn xuất thế mono. Thậm chí ở tỷ lệ mol 1:2, sản phẩm mono ($R_f = 0,9$) vẫn tạo thành với tỷ lệ cao hơn sản phẩm thế đôi di-alkynyl ($R_f = 0,6$). Phản ứng chỉ chuyển hóa hoàn toàn sang dẫn xuất thế đôi khi tăng lượng tác chất alkyne lên 2,5 lần.

Phản ứng ghép cặp được thực nghiệm đối chứng trên ba phương pháp khác nhau tại tỷ lệ mol chất nền : tác chất cố định là 1 : 2,5:

Phương pháp thực hiện Thời gian phản ứng Hiệu suất cô lập (%)
Khuấy từ 8 giờ 39,0%
Bồn siêu âm 4 giờ 41,3%
Thanh siêu âm 2 giờ 43,0%

Dữ liệu thực nghiệm chứng minh thanh siêu âm cho hiệu suất cao nhất và rút ngắn thời gian phản ứng từ 8 giờ xuống 2 giờ. Tiến hành tối ưu hóa chuyên sâu trên thiết bị thanh siêu âm thu được kết quả:

  • Khảo sát tỷ lệ mol (thời gian cố định 2 giờ, công suất 40W): Tỷ lệ 1 : 2 đạt hiệu suất 38,6% (150,54 mg); tỷ lệ 1 : 2,5 đạt 43,7% (170,43 mg); tỷ lệ 1 : 3 đạt 44,2% (172,38 mg). Tỷ lệ 1 : 2,5 được chọn làm điều kiện tối ưu để tiết kiệm hóa chất do hiệu suất chỉ chênh lệch 0,5% so với tỷ lệ 1 : 3.
  • Khảo sát thời gian phản ứng (tỷ lệ mol 1 : 2,5, công suất 40W): Thời gian 1,5 giờ đạt 35,2% (137,28 mg); thời gian 2 giờ đạt 43,7% (170,43 mg); thời gian 2,5 giờ đạt 44,1% (171,99 mg). Thời gian 2 giờ được chọn làm thông số tối ưu.
  • Khảo sát biên độ siêu âm (thời gian 2 giờ, tỷ lệ 1 : 2,5): Biên độ 30% đạt hiệu suất 36,7% (143,13 mg); biên độ 50% đạt 43,7% (170,43 mg); biên độ 70% đạt 44,2% (172,38 mg). Biên độ 50% được lựa chọn để tối ưu hóa việc tiêu thụ năng lượng.

Cấu trúc của DMAPQ được chứng minh đầy đủ:

  • Tinh chất: Chất rắn màu vàng đậm, không tan trong nước, tan tốt trong petroleum ether, diethyl ether, hexane, methanol. Sắc ký bản mỏng cho vết tròn màu vàng có $R_f = 0,6$ trong hệ giải ly $\text{petroleum ether} : \text{ethyl acetate} = 1 : 0,1$.
  • Phổ IR: Hấp thu liên kết $C \equiv C$ ở $2200,84\text{ cm}^{-1}$, dao động biến dạng của liên kết $=C-H$ thơm tại $2921,90\text{ cm}^{-1}$, $C=C$ nhân thơm ở $1511,70 - 1602,36\text{ cm}^{-1}$, dao động $C-O$ tại $1250,16\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ (500 MHz, $\text{CDCl}_3$): Tín hiệu của nhân quinoxaline xuất hiện dạng doublet of doublets tại $\delta = 8,06\text{ ppm}$ ($J = 6,5\text{ Hz}, 3,5\text{ Hz}$, 2H, H-5, H-8) và $\delta = 7,74\text{ ppm}$ ($J = 6,25\text{ Hz}, 3,25\text{ Hz}$, 2H, H-6, H-7). Trên hai vòng phenyl thế: tín hiệu tại $\delta = 7,65\text{ ppm}$ ($J = 6,75\text{ Hz}, 1,75\text{ Hz}$, 4H, H-2,6; H-2',6') và $\delta = 6,92\text{ ppm}$ ($J = 6,75\text{ Hz}, 1,75\text{ Hz}$, 4H, H-3,5; H-3',5'). Nhóm $-\text{OCH}_3$ cho mũi đơn tại $\delta = 3,86\text{ ppm}$ (6H).
  • Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ và tương quan HMBC: Ghi nhận 11 vị trí carbon khác nhau trong phân tử đối xứng, bao gồm carbon nối ba $C-\beta, C-\beta'$ ở $\delta = 96,4\text{ ppm}$, $C-\alpha, C-\alpha'$ ở $\delta = 86,15\text{ ppm}$, carbon gắn dị vòng $C-2, C-3$ ở $\delta = 140,3\text{ ppm}$ và carbon gắn nhóm methoxy $C-4, C-4'$ ở $\delta = 160,87\text{ ppm}$.

Chương III: Thực nghiệm

Chương thực nghiệm cung cấp thông số kỹ thuật thiết bị và mô tả chi tiết các bước tiến hành:

  • Thiết bị và dụng cụ: Máy đo điểm nóng chảy Electrothermal Model 9100 và 9200 (mao quản không hiệu chỉnh, đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam); phổ kế FT-IR đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam; máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance Model DRX500 (500 MHz, đo tại Viện Cộng hưởng từ hạt nhân); khối phổ EIS; phổ Raman đo trên máy Olympus BX51 (tại Viện Các quá trình cơ bản hóa học, Cộng hòa Séc); máy cô quay chân không RE 300 (Anh); máy khuấy từ VELP Scientifica Model ARE; bồn siêu âm Power Sonic C405 (Hàn Quốc); đèn UV-Vis Jenway 6405; các cân phân tích Mettler Toledo AB204, Sartorius GP 1503P và G&G.
  • Thao tác tổng hợp chi tiết:
    • Điều chế trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane: Nạp 1 g 1-iodo-4-methoxybenzene, 45,7 mg CuI (0,239 mmol), 109,5 mg $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$ (0,119 mmol), 62,7 mg $\text{PPh}_3$ (0,239 mmol) vào bình phản ứng 15 mL; sục khí $N_2$ trong 5 phút. Thêm 6 mL dung môi $\text{Et}_3\text{N}$, sục $N_2$ thêm 2 phút rồi khuấy từ 15 phút. Nhỏ giọt 1,1 mL ethynyltrimethylsilane, đậy kín bình và đưa vào bồn siêu âm trong 60 phút. Sau phản ứng, bốc hơi dung môi dưới áp suất thấp, hòa tan cặn thô bằng petroleum ether và tinh chế qua cột sắc ký chứa 10 g silica gel.
    • Tách nhóm bảo vệ tạo 1-ethynyl-4-methoxybenzene: Hòa tan sản phẩm giai đoạn 1 trong dung môi $\text{MeOH}$, nhỏ giọt dung dịch $\text{KOH/MeOH 1 M}$, khuấy ở nhiệt độ phòng 30 phút. Cô quay đuổi methanol, chiết lớp hữu cơ bằng diethyl ether (tối thiểu 3 lần), sấy cặn và lọc cột sắc ký (10 g silica gel) bằng petroleum ether.
    • Tổng hợp DMAPQ: Cho 199 mg (1 mmol) 2,3-dichloroquinoxaline, 19 mg CuI (0,1 mmol), 46 mg $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$ (0,05 mmol), 26 mg $\text{PPh}_3$ (0,1 mmol) vào hỗn hợp gồm 2 mL $\text{Et}_3\text{N}$ và 5 mL DMF. Khuấy trong 10 phút, sau đó bổ sung 2,5 mmol 1-ethynyl-4-methoxybenzene, tiến hành siêu âm hoặc khuấy từ trong khí $N_2$. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hòa tan bằng dung dịch $\text{NH}_4\text{Cl}$ (tính acid yếu giúp hòa tan $\text{Et}_3\text{N}$ và phân hủy xúc tác palladium để kéo các chất vô cơ vào pha nước). Chiết lấy lớp hữu cơ bằng diethyl ether, rửa liên tiếp bằng nước cất, dung dịch $\text{NaHCO}_3$ bão hòa và nước muối, làm khan bằng $\text{MgSO}_4$. Sau khi đuổi dung môi, sản phẩm được tinh chế qua cột sắc ký nạp 25 g silica gel với hệ dung môi petroleum ether : ethyl acetate tăng dần tỷ lệ EtOAc (0%, 1%, 2%, 3%). Phân đoạn 2% – 3% cho sản phẩm thế đôi dialkynyl tinh sạch.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đạt được các kết quả thực nghiệm định lượng cụ thể:

  • Đã tổng hợp thành công hợp chất trung gian trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane bằng phản ứng Sonogashira có hỗ trợ bồn siêu âm với hiệu suất cô lập đạt 84% sau 60 phút phản ứng ở nhiệt độ phòng.
  • Điều chế thành công alkyne đầu mạch 1-ethynyl-4-methoxybenzene với hiệu suất cô lập đạt 89% thông qua phản ứng tách nhóm bảo vệ trimethylsilyl bằng hệ tác chất $\text{KOH/MeOH}$ trong 30 phút.
  • Khảo sát và tổng hợp thành công hợp chất dị vòng mục tiêu 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline đạt hiệu suất cô lập cực đại là 43,7% (tương đương thu được 170,43 mg sản phẩm tinh khiết).
  • Xác lập được bộ thông số công nghệ tối ưu cho phản ứng ghép Sonogashira trên thanh siêu âm: tỷ lệ mol chất nền 2,3-dichloroquinoxaline : tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene là 1 : 2,5; thời gian siêu âm 2 giờ; biên độ dao động 50% (tại công suất 40W) trong môi trường khí $N_2$ ở nhiệt độ phòng.

Về mặt giải pháp và đóng góp kỹ thuật:

  • Việc áp dụng phương pháp hỗ trợ bằng thanh siêu âm đã chứng minh ưu thế rõ rệt so với phương pháp khuấy từ truyền thống: thời gian phản ứng giảm mạnh gấp 4 lần (từ 8 giờ xuống còn 2 giờ), đồng thời hiệu suất tăng từ 39% lên 43,7%. Quy trình tạo ra ít sản phẩm phụ, giúp giai đoạn tinh chế bằng sắc ký cột diễn ra thuận lợi hơn.
  • Đóng góp khoa học mới do tác giả tự xác định: Khóa luận là công trình đầu tiên nghiên cứu, khảo sát thực nghiệm phản ứng ghép cặp Sonogashira giữa 2,3-dichloroquinoxaline với dẫn xuất phenylacetylene chứa nhóm thế đẩy điện tử ($-\text{OCH}_3$). Đồng thời, nghiên cứu đã giải mã và cung cấp bộ dữ liệu phổ nghiệm đầy đủ, chi tiết (IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, DEPT, HSQC, HMBC) để xác định chính xác cấu trúc hóa học của hợp chất mới DMAPQ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế thực nghiệm được ghi nhận trong nghiên cứu:

  • Hiệu suất tổng hợp của giai đoạn ghép cặp Sonogashira cuối cùng chỉ đạt 43,7%, chưa thật sự cao do sự cạnh tranh của phản ứng phụ tạo sản phẩm thế mono-alkynyl.
  • Về mặt thiết bị, chóp thanh siêu âm làm bằng hợp kim titan có hiện tượng bị gỉ mòn sau một thời gian vận hành kéo dài, có khả năng gây nhiễm bẩn hỗn hợp phản ứng. Đối với bồn siêu âm, việc không kiểm soát được nhiệt độ khi hoạt động lâu và giới hạn nhiệt độ dưới 50 °C gây cản trở cho các phản ứng cần mức nhiệt ổn định.
  • Khóa luận mới dừng lại ở bước tổng hợp và nhận danh cấu trúc, chưa tiến hành đánh giá hoạt tính sinh học hay ứng dụng thực tế của sản phẩm.

Hướng nghiên cứu tiếp theo do chính tác giả đề xuất:

  • Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline để kiểm chứng tiềm năng ứng dụng trong hóa dược và nông dược.
  • Nghiên cứu ứng dụng bức xạ vi sóng (microwave-assisted synthesis) thay cho siêu âm nhằm tìm kiếm khả năng rút ngắn hơn nữa thời gian phản ứng và cải thiện hiệu suất chuyển hóa.
  • Mở rộng phạm vi nghiên cứu phản ứng Sonogashira trên các dẫn xuất halogen khác của quinoxaline, cụ thể là các dẫn xuất bromo và iodo để so sánh khả năng phản ứng.

Giá trị tham khảo

Báo cáo khóa luận mang lại giá trị tham khảo học thuật và thực nghiệm cho các nhóm đối tượng:

  • Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ hóa chất: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình điều chế hợp chất hữu cơ đa giai đoạn, đặc biệt là kỹ thuật bảo vệ và giải phóng nhóm chức alkyne đầu mạch bằng dẫn xuất silyl.
  • Người nghiên cứu về phản ứng ghép cặp xúc tác kim loại chuyển tiếp: Là dữ liệu thực nghiệm hữu ích về việc sử dụng hệ xúc tác $\text{Pd}_2(\text{dba})_3 / \text{PPh}_3 / \text{CuI}$ trên các nhân dị vòng chứa dị tố nitơ.
  • Các nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật siêu âm trong hóa học: Cung cấp thông số đối chứng cụ thể giữa ba phương pháp (khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm), minh họa rõ ảnh hưởng của công suất, thời gian và biên độ dao động đến độ chuyển hóa.
  • Phần đáng tham khảo nhất: Quy trình xử lý dập phản ứng bằng dung dịch $\text{NH}_4\text{Cl}$ để loại bỏ triethylamine cùng xúc tác palladium, và bảng quy chiếu phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều (HSQC, HMBC) phục vụ việc nhận danh các tâm carbon đối xứng trong khung phân tử dị vòng quinoxaline.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu không sử dụng trực tiếp 1-ethynyl-4-methoxybenzene thương mại mà phải tổng hợp qua hai giai đoạn từ 1-iodo-4-methoxybenzene? Tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene không có sẵn trên thị trường tại thời điểm nghiên cứu. Do đó, tác giả bắt buộc phải tổng hợp gián tiếp thông qua hai giai đoạn: đầu tiên ghép 1-iodo-4-methoxybenzene với ethynyltrimethylsilane để tạo trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane có nhóm silyl bảo vệ, sau đó khử bảo vệ bằng dung dịch $\text{KOH/MeOH}$ để giải phóng liên kết ba terminal tự do.

2. Vì sao tỷ lệ mol giữa 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-methoxybenzene bắt buộc phải đạt 1 : 2,5 thay vì tỷ lệ lý thuyết 1 : 2? Phân tử 2,3-dichloroquinoxaline có hai vị trí chloro đối xứng. Khi phản ứng ở tỷ lệ 1 : 1 hoặc 1 : 2, phản ứng ưu tiên dừng lại hoặc tạo ra hàm lượng lớn sản phẩm thế một lần mono-methoxyphenylethynyl ($R_f = 0,9$). Thực nghiệm kiểm tra sắc ký bản mỏng cho thấy chỉ khi nâng tỷ lệ mol lên 1 : 2,5 thì chất nền mới chuyển hóa hoàn toàn thành sản phẩm thế đôi di-methoxyphenylethynyl ($R_f = 0,6$). Việc tăng tiếp lên tỷ lệ 1 : 3 chỉ làm hiệu suất tăng thêm 0,5% (từ 43,7% lên 44,2%), không đáng kể so với lượng hóa chất tiêu tốn thêm.

3. Thanh siêu âm thể hiện ưu điểm gì vượt trội hơn bồn siêu âm và khuấy từ truyền thống? Thanh siêu âm cung cấp năng lượng trực tiếp và tập trung cao vào đáy dung dịch phản ứng thông qua đầu dò chóp titan ở tần số 20 kHz. Điều này giúp rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 2 giờ (so với 8 giờ của khuấy từ và 4 giờ của bồn siêu âm), đồng thời đạt hiệu suất cô lập cao nhất (43,7% so với 39,0% của khuấy từ và 41,3% của bồn siêu âm). Ngoài ra, hỗn hợp sau phản ứng ít tạo sản phẩm phụ và dễ tinh chế hơn.

4. Vai trò của dung dịch $\text{NH}_4\text{Cl}$ trong quy trình xử lý sau phản ứng ghép Sonogashira là gì? Dung dịch $\text{NH}_4\text{Cl}$ có tính acid yếu, được thêm vào hỗn hợp sau phản ứng nhằm mục đích dập tắt phản ứng, hòa tan base triethylamine còn dư, đồng thời làm phân hủy phức xúc tác palladium $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$ để kéo toàn bộ các hợp chất vô cơ vào pha nước. Điều này giúp lớp hữu cơ chứa sản phẩm đích hòa tan sạch trong diethyl ether ở bước chiết tách tiếp theo.

5. Sản phẩm tinh khiết 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline có những đặc tính vật lý và phổ học đặc trưng nào? DMAPQ là chất rắn màu vàng đậm, không tan trong nước, tan tốt trong petroleum ether, diethyl ether, hexane, methanol; giá trị $R_f = 0,6$ (hệ petroleum ether : ethyl acetate = 1 : 0,1). Phổ IR ghi nhận mũi hấp thu liên kết $C \equiv C$ tại $2200,84\text{ cm}^{-1}$ và $=C-H$ thơm tại $2921,90\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ đặc trưng bởi tín hiệu proton nhân quinoxaline tại $\delta = 8,06\text{ ppm}$ (H-5, H-8) và $\delta = 7,74\text{ ppm}$ (H-6, H-7), cùng mũi đơn của 6 proton nhóm $-\text{OCH}_3$ tại $\delta = 3,86\text{ ppm}$.

Kết luận

Khóa luận đã xây dựng thành công quy trình thực nghiệm ba bước để tổng hợp hợp chất dị vòng mới 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-iodo-4-methoxybenzene và 2,3-dichloroquinoxaline thông qua phản ứng ghép cặp Sonogashira. Nghiên cứu khẳng định tính ưu việt của phương pháp sử dụng thanh siêu âm khi rút ngắn thời gian phản ứng từ 8 giờ xuống 2 giờ và cải thiện hiệu suất cô lập đạt 43,7% ở điều kiện nhiệt độ phòng. Cấu trúc của sản phẩm đích cùng các chất trung gian đã được xác minh bằng hệ thống phổ học hiện đại ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, DEPT, HMBC, HSQC, IR). Kết quả thu được là tiền đề thực nghiệm cho các hướng nghiên cứu tiếp theo về đánh giá hoạt tính sinh học và mở rộng phản ứng Sonogashira trên các dẫn xuất halogeno-quinoxaline khác.