MỞ ĐẦU
1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Khái quát Chalcone (C 15H12O, danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one) là một ketone thơm có cấu tạo từ hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon gồm α, β và carbonyl không bão hòa (Hình 1. Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone mang các nhóm thế khác nhau như –OH , –OCH3, glycoside trên hai vòng thơm. Chúng được tìm thấy nhiều trong rễ, lá, trái của các loài thực vật và có các hoạt tính sinh học tiềm năng trong lĩnh vực dược học như khả năng ức chế tế bào ung thư, gây độc tế bào, kháng oxy hóa, kháng viêm, … [1, 2] Hình 1. Công thức cấu tạo của chalcone Các dẫn xuất chalconoid thường được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen– Schmidt với xúc tác acid/base [3, 4], hỗ trợ chiếu xạ vi sóng [5], hỗ trợ chiếu xạ siêu âm [6],… Trong đó, phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là một phương pháp phổ biến với mục đích tổng hợp các dẫn xuất chalconoid vì tính đơn giản và tiết kiệm hơn so với các phương pháp khác. Bên cạnh đó, để đáp ứng các nhu cầu về hóa học xanh, các nghiên cứu về xúc tác phản ứng hỗ trợ chiếu xạ vi sóng hay chiếu xạ siêu âm đang dần được quan tâm rộng rãi nhờ vào môi trường tổng hợp phi dung môi, do đó sẽ giảm thiểu lượng hóa chất thải ra môi trường. Một nghiên cứu để tối ưu hóa điều kiện phản ứng các dẫn xuất chalconoid cho thấy khi sử dụng xúc tác I2/Al 2O3 trong điều kiện chiếu xạ vi sóng cho hiệu suất tổng hợp từ 79 – 95% [5]. Một nghiên cứu khác của Manef Chtourou và cộng sự cho hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất chalconoid từ 80 – 96% sử dụng xúc tác đất sét KSF dưới sự hỗ trợ của kỹ thuật chiếu xạ siêu âm [6]. 1 Các dẫn xuất 2′-hydroxychalconoid đang được quan tâm nghiên cứu như một tiền chất để tổng hợp các dẫn xuất flavonoid. Khung sườn cơ bản của flavonoid bao gồm 15 carbon, có khung chung là C6–C3–C6 gồm 2 vòng thơm A và B liên kết với nhau thông qua dị vòng C. Các dẫn xuất flavonoid được phân loại dựa trên sự thay đổi liên kết trên vòng C bao gồm flavanone, flavonol, flavone,. Các dẫn xuất flavonoid phổ biến Các dẫn xuất flavonoid được biết đến với các hoạt tính kháng ung thư, kháng oxy hóa, kháng viêm và là một chức ức chế mạnh đối với các enzyme như α–glucosidase, α– amylase, xanthine oxidase, … [7-9]. Tại Việt Nam, một số dẫn xuất chalconoid đã được tổng hợp trong một nghiên cứu sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt và được thử nghiệm độc tính trên 3 tế bào ung thư. Hiệu suất tổng hợp dao động từ 70 – 90% và 2 dẫn xuất trong số đó có hoạt tính kháng dòng tế bào ung thư Hep–G2 tốt với giá trị IC50 lần lượt là 10,46 ± 0,09 μg/mL và 6,82 ± 0,21 μg/mL [10]. Một nghiên cứu khác đã chứng minh được tiềm năng của các hợp chất chalconoid để thiết kế và phát triển thành thuốc với khả năng kháng ký sinh trùng, kháng virus, kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư [11]. Nhóm nghiên cứu của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự đã cho thấy tiềm năng của các dẫn xuất flavone 2 như một chất ức chế tăng sinh trên dòng tế bào ung thư Hela. 11 dẫn xuất flavone đã được tổng hợp và thử hoạt tính, 03 dẫn xuất trong số đó thể hiện tiềm năng ức chế tốt hơn các hoạt động của cis–Platin – một chất đối chứng dương [12].
1.2. Phương pháp tổng hợp chalconoid
1.2.1. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt
1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi
1.2.3. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác rắn trong điều kiện phi dung môi
1.2.4. Tổng hợp chalconoid dưới sự hỗ trợ của microwave
1.3. Phương pháp tổng hợp flavonoid
1.3.1. Phương pháp tổng hợp flavonol
1.4. Lý do chọn đề tài
2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Hóa chất – Dụng cụ và thiết bị
2.1.1. Dụng cụ và thiết bị
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị dùng trong tổng hợp
2.1.3. Dụng cụ và trang thiết bị dùng trong tinh sạch và kiểm nghiệm
2.2. Đối tượng nghiên cứu
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất chalconoid và flavonoid
2.3.2. Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT01)
2.3.3. Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT02)
2.3.4. Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NT03)
2.3.5. Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (NT04)
2.3.6. Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (NT06)
2.3.7. Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one (NT08)
2.4. Các phương pháp cô lập và tinh sạch sản phẩm
2.5. Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm
2.5.1. Phương pháp kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng
2.5.2. Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy
2.5.3. Phương pháp phổ
3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc các dẫn xuất chalconoid và flavonoid
3.1.1. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT01
3.1.1.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
3.1.1.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT01
3.1.2. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT02
3.1.2.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
3.1.2.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT02
3.1.3. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT03
3.1.3.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
3.1.3.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT03
3.1.4. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT04
3.1.4.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
3.1.4.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT04
3.1.5. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT06
3.1.5.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
3.1.5.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT06
3.1.6. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT08
3.1.6.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
3.1.6.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT08
3.2. Đánh giá kết quả tổng hợp các dẫn xuất
3.3. Đề xuất cơ chế tổng hợp các dẫn xuất chalconoid và flavonoid
3.3.1. Đề xuất cơ chế tổng hợp hợp chất NT01, NT02 và NT03
3.3.2. Đề xuất cơ chế tổng hợp hợp chất NT04, NT06 và NT08
4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
