Tổng Hợp Dẫn Xuất Flavonoid Từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone Và Các Dẫn Xuất Benzaldehyde

Khám phá đồ án tốt nghiệp về công nghệ kỹ thuật hóa học, tổng hợp dẫn xuất flavonoid từ 4 fluoro 2 hydroxyacetophenone và benzaldehyde.

• Tác giả: Nguyễn Văn Thức
• Người hướng dẫn: PGS. Hoàng Minh Hảo
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Tổng Hợp Dẫn Xuất Flavonoid Từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Khái quát Chalcone (C 15H12O, danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one) là một ketone thơm có cấu tạo từ hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon gồm α, β và carbonyl không bão hòa (Hình 1. Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone mang các nhóm thế khác nhau như –OH , –OCH3, glycoside trên hai vòng thơm. Chúng được tìm thấy nhiều trong rễ, lá, trái của các loài thực vật và có các hoạt tính sinh học tiềm năng trong lĩnh vực dược học như khả năng ức chế tế bào ung thư, gây độc tế bào, kháng oxy hóa, kháng viêm, … [1, 2] Hình 1. Công thức cấu tạo của chalcone Các dẫn xuất chalconoid thường được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen– Schmidt với xúc tác acid/base [3, 4], hỗ trợ chiếu xạ vi sóng [5], hỗ trợ chiếu xạ siêu âm [6],… Trong đó, phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là một phương pháp phổ biến với mục đích tổng hợp các dẫn xuất chalconoid vì tính đơn giản và tiết kiệm hơn so với các phương pháp khác. Bên cạnh đó, để đáp ứng các nhu cầu về hóa học xanh, các nghiên cứu về xúc tác phản ứng hỗ trợ chiếu xạ vi sóng hay chiếu xạ siêu âm đang dần được quan tâm rộng rãi nhờ vào môi trường tổng hợp phi dung môi, do đó sẽ giảm thiểu lượng hóa chất thải ra môi trường. Một nghiên cứu để tối ưu hóa điều kiện phản ứng các dẫn xuất chalconoid cho thấy khi sử dụng xúc tác I2/Al 2O3 trong điều kiện chiếu xạ vi sóng cho hiệu suất tổng hợp từ 79 – 95% [5]. Một nghiên cứu khác của Manef Chtourou và cộng sự cho hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất chalconoid từ 80 – 96% sử dụng xúc tác đất sét KSF dưới sự hỗ trợ của kỹ thuật chiếu xạ siêu âm [6]. 1 Các dẫn xuất 2′-hydroxychalconoid đang được quan tâm nghiên cứu như một tiền chất để tổng hợp các dẫn xuất flavonoid. Khung sườn cơ bản của flavonoid bao gồm 15 carbon, có khung chung là C6–C3–C6 gồm 2 vòng thơm A và B liên kết với nhau thông qua dị vòng C. Các dẫn xuất flavonoid được phân loại dựa trên sự thay đổi liên kết trên vòng C bao gồm flavanone, flavonol, flavone,. Các dẫn xuất flavonoid phổ biến Các dẫn xuất flavonoid được biết đến với các hoạt tính kháng ung thư, kháng oxy hóa, kháng viêm và là một chức ức chế mạnh đối với các enzyme như α–glucosidase, α– amylase, xanthine oxidase, … [7-9]. Tại Việt Nam, một số dẫn xuất chalconoid đã được tổng hợp trong một nghiên cứu sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt và được thử nghiệm độc tính trên 3 tế bào ung thư. Hiệu suất tổng hợp dao động từ 70 – 90% và 2 dẫn xuất trong số đó có hoạt tính kháng dòng tế bào ung thư Hep–G2 tốt với giá trị IC50 lần lượt là 10,46 ± 0,09 μg/mL và 6,82 ± 0,21 μg/mL [10]. Một nghiên cứu khác đã chứng minh được tiềm năng của các hợp chất chalconoid để thiết kế và phát triển thành thuốc với khả năng kháng ký sinh trùng, kháng virus, kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư [11]. Nhóm nghiên cứu của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự đã cho thấy tiềm năng của các dẫn xuất flavone 2 như một chất ức chế tăng sinh trên dòng tế bào ung thư Hela. 11 dẫn xuất flavone đã được tổng hợp và thử hoạt tính, 03 dẫn xuất trong số đó thể hiện tiềm năng ức chế tốt hơn các hoạt động của cis–Platin – một chất đối chứng dương [12].
• 1.2. Phương pháp tổng hợp chalconoid
• 1.2.1. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt
• 1.2.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi
• 1.2.3. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác rắn trong điều kiện phi dung môi
• 1.2.4. Tổng hợp chalconoid dưới sự hỗ trợ của microwave
• 1.3. Phương pháp tổng hợp flavonoid
• 1.3.1. Phương pháp tổng hợp flavonol
• 1.4. Lý do chọn đề tài
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Hóa chất – Dụng cụ và thiết bị
• 2.1.1. Dụng cụ và thiết bị
• 2.1.2. Dụng cụ và thiết bị dùng trong tổng hợp
• 2.1.3. Dụng cụ và trang thiết bị dùng trong tinh sạch và kiểm nghiệm
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất chalconoid và flavonoid
• 2.3.2. Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT01)
• 2.3.3. Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT02)
• 2.3.4. Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NT03)
• 2.3.5. Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (NT04)
• 2.3.6. Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (NT06)
• 2.3.7. Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one (NT08)
• 2.4. Các phương pháp cô lập và tinh sạch sản phẩm
• 2.5. Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm
• 2.5.1. Phương pháp kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng
• 2.5.2. Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy
• 2.5.3. Phương pháp phổ
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc các dẫn xuất chalconoid và flavonoid
• 3.1.1. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT01
• 3.1.1.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
• 3.1.1.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT01
• 3.1.2. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT02
• 3.1.2.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
• 3.1.2.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT02
• 3.1.3. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT03
• 3.1.3.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
• 3.1.3.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT03
• 3.1.4. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT04
• 3.1.4.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
• 3.1.4.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT04
• 3.1.5. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT06
• 3.1.5.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
• 3.1.5.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT06
• 3.1.6. Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT08
• 3.1.6.1. Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất
• 3.1.6.2. Biện giải cấu trúc hợp chất NT08
• 3.2. Đánh giá kết quả tổng hợp các dẫn xuất
• 3.3. Đề xuất cơ chế tổng hợp các dẫn xuất chalconoid và flavonoid
• 3.3.1. Đề xuất cơ chế tổng hợp hợp chất NT01, NT02 và NT03
• 3.3.2. Đề xuất cơ chế tổng hợp hợp chất NT04, NT06 và NT08
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về dẫn xuất flavonoid từ 4 Fluoro 2 Hydroxyacetophenone

Dẫn xuất flavonoid là một nhóm hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học cao, được chiết xuất từ nhiều loại thực vật. Chúng có khả năng kháng oxy hóa, kháng viêm và kháng ung thư. Việc tổng hợp các dẫn xuất này từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Phương pháp tổng hợp này không chỉ giúp tiết kiệm chi phí mà còn tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

1.1. Khái niệm về flavonoid và 4 Fluoro 2 Hydroxyacetophenone

Flavonoid là một nhóm hợp chất polyphenolic có cấu trúc phức tạp. 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone là một tiền chất quan trọng trong tổng hợp flavonoid, nhờ vào khả năng tạo ra các dẫn xuất chalconoid.

1.2. Tầm quan trọng của flavonoid trong y học

Flavonoid có nhiều ứng dụng trong y học nhờ vào khả năng chống oxy hóa và kháng viêm. Chúng được nghiên cứu để phát triển thành thuốc điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm ung thư và bệnh tim mạch.

II. Thách thức trong việc tổng hợp dẫn xuất flavonoid

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất flavonoid, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng và lựa chọn xúc tác phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao. Ngoài ra, việc kiểm soát độ tinh khiết của sản phẩm cũng là một vấn đề cần được giải quyết.

2.1. Khó khăn trong việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng

Tối ưu hóa điều kiện phản ứng là một thách thức lớn trong tổng hợp flavonoid. Các yếu tố như nhiệt độ, thời gian và loại xúc tác đều ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp.

2.2. Vấn đề về độ tinh khiết của sản phẩm

Độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp là một yếu tố quan trọng. Việc sử dụng các phương pháp tinh sạch hiệu quả như sắc ký cột là cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất flavonoid hiệu quả

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất flavonoid từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone thường sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất chalconoid một cách hiệu quả và tiết kiệm chi phí. Sử dụng xúc tác KOH trong điều kiện thích hợp có thể nâng cao hiệu suất tổng hợp.

3.1. Phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt

Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là một phương pháp phổ biến trong tổng hợp flavonoid. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất chalconoid từ acetophenone và benzaldehyde.

3.2. Sử dụng xúc tác KOH trong tổng hợp

Xúc tác KOH được sử dụng để tăng cường hiệu suất tổng hợp. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng xúc tác này có thể đạt được hiệu suất lên đến 95%.

IV. Ứng dụng thực tiễn của dẫn xuất flavonoid

Các dẫn xuất flavonoid có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và thực phẩm. Chúng được sử dụng như các chất bổ sung dinh dưỡng và trong các sản phẩm chăm sóc sức khỏe. Nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn xuất này có thể giúp cải thiện sức khỏe và ngăn ngừa nhiều bệnh lý.

4.1. Ứng dụng trong dược phẩm

Dẫn xuất flavonoid được nghiên cứu để phát triển thành thuốc điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm ung thư và bệnh tim mạch. Chúng có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.

4.2. Ứng dụng trong thực phẩm

Flavonoid được sử dụng như các chất chống oxy hóa trong thực phẩm. Chúng giúp bảo vệ sức khỏe và cải thiện chất lượng sản phẩm thực phẩm.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất flavonoid từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững sẽ giúp nâng cao giá trị của các hợp chất này trong y học và công nghiệp thực phẩm.

5.1. Tương lai của nghiên cứu flavonoid

Nghiên cứu về flavonoid sẽ tiếp tục phát triển, với nhiều phương pháp tổng hợp mới được đề xuất. Điều này sẽ giúp tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm nhiều ứng dụng của flavonoid trong y học và công nghiệp.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học các hợp chất thiên nhiên và dược học, các hợp chất có nguồn gốc từ thực vật thể hiện nhiều hoạt tính sinh học có giá trị như kháng oxy hóa, kháng viêm, gây độc tế bào, kháng ung thư và ức chế các enzyme chuyển hóa (chẳng hạn như $\alpha$-glucosidase, $\alpha$-amylase, xanthine oxidase). Tuy nhiên, việc khai thác các hợp chất này trực tiếp từ tự nhiên gặp nhiều trở ngại lớn do hàm lượng hoạt chất trong thực vật thường rất thấp, quy trình chiết tách phức tạp và chi phí phân lập tốn kém. Bên cạnh đó, việc tổng hợp hóa học cho phép chủ động tạo ra các dẫn xuất mới thông qua biến đổi cấu trúc, từ đó mở rộng nghiên cứu tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (SAR).

Đặc biệt, các hợp chất hữu cơ gắn nhóm thế fluorine ngày càng thu hút sự quan tâm trong hóa dược nhờ khả năng cải thiện tính thấm qua màng tế bào, tăng độ bền chuyển hóa và nâng cao hiệu lực sinh học. Mặc dù vậy, các hợp chất chứa fluorine rất hiếm khi xuất hiện trong tự nhiên. Do đó, phương pháp tổng hợp hữu cơ là con đường khả thi để tạo ra các khung phân tử lai chứa nguyên tử fluorine. Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Văn Thức (Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh, thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS Hoàng Minh Hảo, hoàn thành tháng 8/2024) tập trung vào đề tài: "Tổng hợp các dẫn xuất flavonoid từ 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde".

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể bao gồm:

1. Tổng hợp 03 dẫn xuất 2'-hydroxychalconoid chứa nguyên tử fluorine thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt giữa 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde khác nhau với xúc tác dung dịch KOH 20% w/v.
2. Tổng hợp 03 dẫn xuất flavonol (dẫn xuất 3-hydroxyflavone) tương ứng bằng phản ứng oxy hóa đóng vòng Algar–Flynn–Oyamada (AFO) từ các chalconoid đã tổng hợp, sử dụng hệ xúc tác oxy hóa $\text{H}_2\text{O}_2/\text{NaOH}$.
3. Thiết lập quy trình chiết tách, cô lập và tinh sạch các sản phẩm tổng hợp bằng kỹ thuật sắc ký cột cổ điển; kiểm tra độ tinh sạch bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) và phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy.
4. Xác định và biện giải cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại gồm phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC) và phổ khối lượng (LC-MS).

Đối tượng nghiên cứu là tiền chất 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone kết hợp cùng 03 dẫn xuất aldehyde thơm bao gồm 4-methoxybenzaldehyde, 3-methoxybenzaldehyde và 4-fluorobenzaldehyde; các sản phẩm chalconoid trung gian và các sản phẩm đích flavonol. Phạm vi thực nghiệm của đề tài được triển khai tại phòng thí nghiệm Bộ môn Công nghệ Hóa học, Khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP. Hồ Chí Minh; các phép đo phổ NMR và khối phổ MS được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khóa luận thuộc loại hình nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp hữu cơ (organic synthesis) kết hợp phân tích cấu trúc hóa học. Cơ sở lý thuyết của nghiên cứu dựa trên hóa học của khung phân tử chalcone và flavonoid:

• Khung chalcone ($\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}$, danh pháp IUPAC: 1,3-diphenylprop-2-en-1-one) gồm hai vòng thơm A và B liên kết với nhau qua cầu nối 3 carbon $\alpha,\beta$-carbonyl không bão hòa. Khung flavonoid có cấu trúc cơ bản $\text{C}_6-\text{C}_3-\text{C}_6$ gồm hai vòng thơm nối với nhau qua dị vòng pyran (vòng C).
• Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt: Phản ứng tạo liên kết carbon-carbon giữa một ketone có proton $\alpha$ hoạt động (4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone) và một aldehyde thơm trong môi trường kiềm. Dưới tác dụng của base ($\text{KOH}$), proton $\alpha$ của acetophenone bị tách tạo carbanion dạng enolate; tác nhân nucleophile này tấn công vào nhóm carbonyl của benzaldehyde tạo thành hợp chất trung gian $\beta$-hydroxyketone; sau đó xảy ra quá trình tách nước để hình thành cầu nối enone có cấu hình trans ($E$).
• Phản ứng Algar–Flynn–Oyamada (AFO): Phản ứng oxy hóa đóng vòng 2'-hydroxychalcone trong môi trường kiềm có mặt hydrogen peroxide ($\text{H}_2\text{O}_2/\text{NaOH}$). Quá trình diễn ra qua chất trung gian epoxit hoặc dihydroflavonol và nhanh chóng chuyển hóa thành dẫn xuất 3-hydroxyflavone (flavonol).

Phương pháp thực nghiệm và phương tiện nghiên cứu thực tế bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp: Thực hiện ở điều kiện nhiệt độ phòng ($\text{RT}$), khuấy từ liên tục. Giai đoạn 1 (tổng hợp chalconoid) phản ứng trong 24 giờ với xúc tác dung dịch $\text{KOH}$ 20% w/v trong dung môi ethanol ($\text{EtOH}$). Giai đoạn 2 (tổng hợp flavonol) phản ứng trong 4 giờ với dung dịch $\text{NaOH}$ 20% w/v và $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v trong ethanol.
• Xử lý phản ứng và chiết tách: Dập tắt phản ứng bằng dung dịch $\text{HCl}$ 6N (đối với chalconoid) hoặc acid acetic $\text{CH}_3\text{COOH}$ (đối với flavonol) đến $\text{pH} = 6-7$. Thực hiện chiết lỏng–lỏng phân bố ba lần bằng dichloromethane ($\text{DCM}$, khối lượng riêng $d = 1,325\text{ g/mL}$), làm khan pha hữu cơ bằng $\text{Na}_2\text{SO}_4$ khan, lọc muối và đuổi dung môi bằng máy cô quay chân không để thu sản phẩm thô.
• Phương pháp tinh sạch: Sắc ký cột hấp phụ (column chromatography) dùng chất hấp phụ là silica gel 60 (kích thước hạt 0,063 mm, Merck). Tỷ lệ khối lượng silica gel so với mẫu thô là 30:1. Cột sắc ký chuẩn bị theo tỷ lệ chiều cao chất hấp phụ so với đường kính cột là 8:1 (sản phẩm thô dùng 25–28 g silica gel, cột $\Phi = 1,5\text{ cm}$; các phân đoạn sau dùng 18–20 g silica gel, cột $\Phi = 1,0\text{ cm}$). Nạp mẫu bằng phương pháp nạp khô (trộn mẫu tan trong lượng tối thiểu acetone với silica gel rồi sấy khô). Hệ dung môi giải ly là hỗn hợp $n$-hexane : ethyl acetate với độ phân cực tăng dần từ 98:2 đến 9:1 (v/v).
• Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết: Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm silica gel $60\text{ F}_{254}$ (Merck), phát hiện vết dưới đèn tử ngoại ($\text{UV}$), giải ly kiểm tra trên 3 hệ dung môi có độ phân cực tăng dần; đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele chứa chất lỏng truyền nhiệt glycerol, mẫu nghiền mịn nhồi vào ống vi quản hàn kín một đầu (chiều cao 1–1,5 mm) buộc ngang bầu nhiệt kế và đun nóng từ từ bằng đèn cồn.
• Phương pháp phổ nghiệm: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC) đo trên thiết bị Bruker Avance III spectrometer (tần số 500 MHz hoặc 600 MHz cho $^1\text{H}$; 125 MHz hoặc 150 MHz cho $^{13}\text{C}$); phổ khối lượng phân giải cao ghi nhận trên thiết bị LC–MSD–Trap–SL tại Viện Hóa học (Hà Nội).

Nguồn dữ liệu của nghiên cứu là các dữ liệu thực nghiệm sơ cấp do tác giả đo đạc trực tiếp trong phòng thí nghiệm (khối lượng, thể tích, tỷ lệ mol, nhiệt độ, thời gian, giá trị $R_f$, khoảng nhiệt độ nóng chảy và các dữ liệu dịch chuyển hóa học $\delta$, hằng số ghép spin $J$, tỷ số $m/z$).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến chalcone và flavonoid:

• Giới thiệu định nghĩa, danh pháp hóa học và cấu trúc của chalcone ($\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}$) cùng các dẫn xuất chalconoid mang các nhóm thế hydroxyl ($-\text{OH}$), methoxy ($-\text{OCH}_3$) hoặc glycoside. Phân loại các phân nhóm flavonoid chính dựa vào cấu trúc vòng C gồm flavanone, flavonol và flavone.
• Phân tích các phương pháp tổng hợp chalconoid: Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt cổ điển xúc tác acid/base trong dung môi phân cực; phản ứng xúc tác base tạo carbanion enolate tấn công carbonyl; phản ứng xúc tác acid qua cơ chế enol. Đồng thời, chương này tổng quan các hướng tiếp cận theo hóa học xanh như phản ứng không dung môi sử dụng xúc tác rắn (triphenylmethyl chloride, trifluoroacetic acid), xúc tác $\text{I}_2/\text{Al}_2\text{O}_3$ dưới bức xạ vi sóng (cho hiệu suất 79–95%) hoặc xúc tác đất sét KSF dưới hỗ trợ siêu âm (cho hiệu suất 80–96%).
• Tổng quan các phương pháp tổng hợp flavonoid: Phương pháp tổng hợp flavonol của Karl von Auwers từ aurone với $\text{Br}_2/\text{KOH}$ và phương pháp Algar–Flynn–Oyamada (AFO) từ 2'-hydroxychalconoid với $\text{H}_2\text{O}_2/\text{kiềm}$; phương pháp đồng phân hóa tổng hợp flavanone bằng xúc tác acid hoặc xúc tác oxide kim loại rắn ($\text{MgO/ZnO}$ $10%\text{ w/w}$, $\text{TFA/silica gel}$ vi sóng); tổng hợp flavone bằng các tác nhân oxy hóa như $\text{I}_2/\text{DMSO}$ kết hợp siêu âm (hiệu suất 93–97%) hoặc $\text{Ce}(\text{SO}_4)_2/\text{silica gel}$ không dung môi (hiệu suất 88–95%).
• Tổng kết các dữ liệu về hoạt tính sinh học: Tác dụng ức chế tế bào ung thư (Hep-G2, BCG-823, MCF-7, Hela...) của licochalcone, quercetin và các dẫn xuất flavone tổng hợp; tiềm năng của các dẫn xuất chứa fluorine trong kháng ung thư vú 4T1 và ung thư phổi. Trên cơ sở đó, tác giả nêu rõ lý do lựa chọn nguyên liệu 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone để tổng hợp 03 chalconoid và 03 flavonol chứa fluorine.

Chương 2: Thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết danh mục hóa chất, thông số dụng cụ và quy trình thao tác thực nghiệm tổng hợp 06 hợp chất:

• Bảng thông tin 17 loại hóa chất, dung môi từ các nhà sản xuất chuẩn (Acros Organics, Aladdin, Merck, J.Baker, Xilong Scientific, Chemsol) với số CAS và độ tinh khiết công bố.
• Thiết lập quy trình phản ứng giai đoạn 1 (tổng hợp chalconoid qua phản ứng Claisen–Schmidt):
  • NT01: 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone (0,482 mL; 3,7 mmol) phản ứng với 4-methoxybenzaldehyde (0,450 mL; 3,7 mmol) trong 6 mL EtOH và 3,1 mL dung dịch $\text{KOH}$ 20% w/v; khuấy từ 24 giờ ở nhiệt độ phòng; kiểm tra phản ứng bằng TLC (hệ 8Hex:2EA); dập tắt bằng $\text{HCl}$ 6N đến $\text{pH} = 6-7$; chiết bằng $\text{DCM}$ ($3 \times 20\text{ mL}$); kiểm tra TLC dịch chiết (hệ 9Hex:1EA).
  • NT02: 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone (0,482 mL; 3,7 mmol) phản ứng với 3-methoxybenzaldehyde (0,450 mL; 3,7 mmol) với cùng tỷ lệ dung môi và xúc tác $\text{KOH}$; kiểm tra phản ứng bằng TLC (hệ 9Hex:1EA); dập tắt và chiết tách tương tự.
  • NT03: 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone (0,482 mL; 3,7 mmol) phản ứng với 4-fluorobenzaldehyde (0,400 mL; 3,7 mmol); kiểm tra phản ứng và dịch chiết bằng TLC (hệ 95Hex:5EA).
• Thiết lập quy trình phản ứng giai đoạn 2 (tổng hợp flavonol qua phản ứng AFO):
  • NT04: Hợp chất NT01 (50 mg; 0,184 mmol) phản ứng với 552 $\mu\text{L}$ EtOH, 552 $\mu\text{L}$ dung dịch $\text{NaOH}$ 20% w/v và 110,4 $\mu\text{L}$ $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v; khuấy từ 4 giờ ở nhiệt độ phòng; kiểm tra bằng TLC (hệ 9Hex:1EA); dập tắt bằng acid acetic đến $\text{pH} = 6-7$; chiết $\text{DCM}$ ($3 \times 20\text{ mL}$).
  • NT06: Hợp chất NT02 (50 mg; 0,184 mmol) phản ứng với 552 $\mu\text{L}$ EtOH, 552 $\mu\text{L}$ $\text{NaOH}$ 20% w/v và 110,4 $\mu\text{L}$ $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v trong 4 giờ; dập tắt và chiết tách tương tự; kiểm tra TLC (hệ 95Hex:5EA).
  • NT08: Hợp chất NT03 (50 mg; 0,1923 mmol) phản ứng với 577 $\mu\text{L}$ EtOH, 577 $\mu\text{L}$ $\text{NaOH}$ 20% w/v và 115,4 $\mu\text{L}$ $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v trong 4 giờ; dập tắt và chiết tách tương tự; kiểm tra TLC (hệ 95Hex:5EA).
• Quy chuẩn kỹ thuật sắc ký cột: Quy cách chuẩn bị mẫu nạp khô với silica gel tỷ lệ 1:30, kích thước cột ($\Phi = 1,5\text{ cm}$ và $\Phi = 1,0\text{ cm}$), chiều cao gấp 8 lần đường kính cột; quy trình gom phân đoạn qua soi bản mỏng UV và kỹ thuật kiểm nghiệm độ tinh khiết, đo nhiệt độ nóng chảy ống Thiele, điều kiện đo phổ NMR và LC-MS.

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Theo cấu trúc mục lục và nội dung thực nghiệm, Chương 3 tập trung vào các kết quả:

• Biện giải cấu trúc hóa học của các hợp chất:
  • Xác định cấu trúc lập thể của các chalconoid NT01, NT02, NT03: Khẳng định cấu hình trans ($E$) của cầu nối prop-2-en-1-one dựa trên hằng số tách ghép spin lớn giữa hai proton olefinic $\text{H}\alpha$ và $\text{H}\beta$ trên phổ $^1\text{H}$-NMR. Xác định vị trí nhóm thế $-\text{OCH}_3$ và các nguyên tử fluorine trên vòng A và vòng B thông qua các mẫu chẻ tín hiệu đặc trưng (singlet, doublet, doublet of doublets, multiplet) và sự ghép spin hạt nhân giữa $^1\text{H}-^{19}\text{F}$ cũng như $^{13}\text{C}-^{19}\text{F}$.
  • Xác định cấu trúc dị vòng flavonol của NT04, NT06, NT08: Chứng minh sự biến mất của tín hiệu nối đôi olefinic mạch hở và sự xuất hiện của vòng C đặc trưng cho khung chromen-4-one với nhóm hydroxyl ở vị trí C-3; đối chiếu phổ tương quan HSQC để gán chính xác các carbon và proton tương ứng.
• Tính chất vật lý, độ tinh sạch và hiệu suất: Ghi nhận màu sắc, trạng thái tồn tại (chất rắn màu vàng), độ tinh sạch đơn vết trên bản mỏng TLC qua 3 hệ dung môi giải ly khác nhau; ghi nhận khoảng nhiệt độ nóng chảy hẹp xác định bằng ống Thiele; so sánh hiệu suất tổng hợp giữa các dẫn xuất để đánh giá ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử từ các nhóm thế đẩy điện tử ($-\text{OCH}_3$) và hút điện tử ($-\text{F}$) trên vòng benzaldehyde.
• Đề xuất cơ chế phản ứng:
  • Cơ chế tạo chalconoid (NT01, NT02, NT03): Trình bày các bước tách proton bằng base $\text{KOH}$, hình thành enolate carbanion, tấn công ái nhân vào carbon carbonyl của aldehyde thơm và tách loại phân tử nước.
  • Cơ chế tạo flavonol theo AFO (NT04, NT06, NT08): Trình bày sự tấn công của ion hydroperoxide ($\text{HOO}^-$) vào liên kết đôi $\alpha,\beta$-không bão hòa tạo epoxit trung gian, tiếp theo là sự tấn công đóng vòng của nhóm 2'-phenolate tạo dị vòng oxy và chuyển hóa thành cấu trúc 3-hydroxyflavone hoàn chỉnh.

Chương 4: Kết luận và kiến nghị

• Tổng hợp các kết quả thực nghiệm đạt được: Hoàn thành tổng hợp, cô lập, tinh sạch và định danh cấu trúc 06 hợp chất hữu cơ mục tiêu.
• Đề xuất các kiến nghị nghiên cứu tiếp nối về việc mở rộng thư viện dẫn xuất flavonoid chứa fluorine, nghiên cứu tối ưu hóa điều kiện phản ứng bằng các kỹ thuật hỗ trợ mới (chiếu xạ vi sóng, siêu âm) và triển khai đánh giá hoạt tính sinh học thực tế trên các dòng tế bào ung thư hoặc ức chế enzyme.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã ghi nhận các kết quả thực nghiệm cụ thể đối với 06 hợp chất mục tiêu được tổng hợp và tinh sạch thành công:

Mã hợp chất	Tên danh pháp IUPAC	Công thức phân tử	Tác chất ban đầu	Điều kiện phản ứng
NT01	$(E)$-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one	$\text{C}{16}\text{H}{13}\text{FO}_3$	4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone + 4-methoxybenzaldehyde	$\text{KOH}$ 20% w/v, EtOH, RT, 24 giờ
NT02	$(E)$-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one	$\text{C}{16}\text{H}{13}\text{FO}_3$	4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone + 3-methoxybenzaldehyde	$\text{KOH}$ 20% w/v, EtOH, RT, 24 giờ
NT03	$(E)$-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one	$\text{C}{15}\text{H}{10}\text{F}_2\text{O}_2$	4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone + 4-fluorobenzaldehyde	$\text{KOH}$ 20% w/v, EtOH, RT, 24 giờ
NT04	7-fluoro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one	$\text{C}{16}\text{H}{11}\text{FO}_4$	Dẫn xuất chalconoid NT01	$\text{NaOH}$ 20% w/v, $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v, EtOH, RT, 4 giờ
NT06	7-fluoro-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one	$\text{C}{16}\text{H}{11}\text{FO}_4$	Dẫn xuất chalconoid NT02	$\text{NaOH}$ 20% w/v, $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v, EtOH, RT, 4 giờ
NT08	7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one	$\text{C}_{15}\text{H}_8\text{F}_2\text{O}_3$	Dẫn xuất chalconoid NT03	$\text{NaOH}$ 20% w/v, $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v, EtOH, RT, 4 giờ

Các kết quả thực nghiệm và đóng góp khoa học chính bao gồm:

• Xây dựng quy trình thực nghiệm ổn định: Khóa luận đã thiết lập thông số chi tiết cho phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt quy mô 3,7 mmol và phản ứng oxy hóa đóng vòng AFO quy mô khoảng 0,18–0,19 mmol trong môi trường kiềm ở nhiệt độ phòng. Quy trình này không đòi hỏi thiết bị gia nhiệt phức tạp, thao tác dập tắt phản ứng về vùng $\text{pH} = 6-7$ giúp bảo toàn cấu trúc sản phẩm và hạn chế phản ứng phụ.
• Quy chuẩn hóa quy trình phân tách và kiểm tra chất lượng: Xác lập các thông số vận hành sắc ký cột hấp phụ với tỷ lệ khối lượng silica gel/mẫu là 30:1, tỷ lệ hình học cột $8:1$, nạp mẫu khô phân tán trên silica gel và hệ giải ly gradient $n$-hexane : ethyl acetate ($98:2$ đến $9:1\text{ v/v}$). Độ tinh sạch của các sản phẩm được kiểm tra chặt chẽ trên sắc ký lớp mỏng qua 3 hệ dung môi có độ phân cực khác nhau và xác định khoảng nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele.
• Xác định cấu trúc phổ nghiệm: Cung cấp bộ dữ liệu thực nghiệm về phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC) và phổ khối lượng (LC-MS) cho các dẫn xuất chalconoid và flavonol chứa fluorine. Việc biện giải chi tiết các tương tác ghép spin $^1\text{H}-^{19}\text{F}$ và $^{13}\text{C}-^{19}\text{F}$ đóng góp dữ liệu tham khảo cho chuyên ngành hóa học các hợp chất dị vòng chứa halogen.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi thực tế được trình bày trong khóa luận, nghiên cứu có các hạn chế và định hướng phát triển sau:

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Quy mô phản ứng thực nghiệm còn ở mức phòng thí nghiệm nhỏ (milimol).
  • Khóa luận chưa tiến hành khảo sát tối ưu hóa toàn diện các điều kiện phản ứng (như khảo sát ảnh hưởng của các mức nhiệt độ khác nhau, nồng độ chất xúc tác hoặc thử nghiệm áp dụng các phương pháp hỗ trợ vi sóng, siêu âm như đã tổng quan ở Chương 1).
  • Đề tài chỉ mới dừng lại ở giai đoạn tổng hợp hóa học, tinh sạch và biện giải cấu trúc; chưa tiến hành các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro (như thử nghiệm độc tính trên tế bào ung thư, khả năng kháng khuẩn, kháng oxy hóa hay ức chế enzyme) đối với các hợp chất thu được.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Nghiên cứu tối ưu hóa các thông số phản ứng nhằm cải thiện hiệu suất tổng hợp của cả hai giai đoạn Claisen–Schmidt và Algar–Flynn–Oyamada; khảo sát khả năng ứng dụng các phương pháp chiếu xạ vi sóng hoặc siêu âm trong điều kiện phi dung môi để rút ngắn thời gian phản ứng.
  • Mở rộng tổng hợp thêm các dẫn xuất chalcone và flavonol mới bằng cách sử dụng các aldehyde thơm có nhóm thế khác trên vòng B.
  • Đưa các dẫn xuất NT01, NT02, NT03, NT04, NT06 và NT08 vào quy trình thử nghiệm hoạt tính sinh học thực nghiệm nhằm xác định mối tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của nhóm hợp chất này.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận tốt nghiệp này có giá trị học thuật và thực tiễn đối với:

• Đối tượng tham khảo: Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa học (chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược, Hóa học các hợp chất thiên nhiên) đang thực hiện các đề tài liên quan đến tổng hợp hợp chất dị vòng, tổng hợp dẫn xuất flavonoid hoặc gắn nhóm thế halogen/fluorine vào khung phân tử hữu cơ.
• Nội dung đáng tham khảo nhất:
  • Phần quy trình thực nghiệm ở Chương 2: Các bước cân đong, tính toán đương lượng (e.q), thể tích tác chất, nồng độ dung dịch xúc tác ($\text{KOH}$ 20%, $\text{NaOH}$ 20%, $\text{H}_2\text{O}_2$ 30%), quy trình trung hòa dập tắt phản ứng và thao tác chiết phân bố lỏng–lỏng với dung môi dichloromethane.
  • Các thông số vận hành kỹ thuật sắc ký cột thực tế: Phương pháp nạp mẫu khô phân tán đều trên silica gel bằng acetone, cách lựa chọn hệ dung môi giải ly ban đầu dựa trên giá trị $R_f$ ($0,2-0,3$), tỷ lệ hình học cột và tỷ lệ chất hấp phụ/mẫu thô.
  • Cách tiếp cận kiểm tra độ tinh sạch đa bước kết hợp giữa sắc ký lớp mỏng (TLC trên 3 hệ dung môi), đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele và phương pháp đọc, biện giải các tín hiệu phổ NMR có sự ghép spin của hạt nhân fluorine $^{19}\text{F}$.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận sử dụng những phản ứng hóa học nào để chuyển hóa từ các nguyên liệu ban đầu thành dẫn xuất flavonol?
Quá trình tổng hợp được tiến hành qua 2 giai đoạn kế tiếp nhau: Giai đoạn 1 là phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt giữa 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone và dẫn xuất benzaldehyde tương ứng với xúc tác dung dịch $\text{KOH}$ 20% w/v trong ethanol ở nhiệt độ phòng (24 giờ) để tạo dẫn xuất 2'-hydroxychalconoid. Giai đoạn 2 là phản ứng Algar–Flynn–Oyamada (AFO) thực hiện quá trình oxy hóa đóng vòng chalconoid thành flavonol (dẫn xuất 3-hydroxyflavone) với xúc tác $\text{NaOH}$ 20% w/v và $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% v/v trong ethanol ở nhiệt độ phòng (4 giờ).

2. Lượng tác chất và điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất chalconoid NT01 được tiến hành cụ thể như thế nào?
Trong phản ứng tổng hợp NT01, tác giả sử dụng 0,482 mL 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone (tương đương 570,318 mg; 3,7 mmol) phản ứng với 0,450 mL 4-methoxybenzaldehyde (tương đương 503,755 mg; 3,7 mmol) theo tỷ lệ mol 1:1. Hỗn hợp phản ứng trong 6 mL ethanol và 3,1 mL dung dịch $\text{KOH}$ 20% w/v, được khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sau đó được dập tắt bằng $\text{HCl}$ 6N đến $\text{pH} = 6-7$.

3. Tỷ lệ silica gel và thông số cột sắc ký được thiết lập như thế nào để tinh sạch sản phẩm thô?
Sản phẩm thô được tinh sạch bằng sắc ký cột hấp phụ với tỷ lệ khối lượng silica gel so với mẫu là 30:1. Cột sắc ký có tỷ lệ chiều cao chất hấp phụ so với đường kính cột là 8:1. Với sản phẩm thô ban đầu, lượng silica gel sử dụng là 25–28 g trong cột có đường kính trong $\Phi = 1,5\text{ cm}$; các phân đoạn cần tinh sạch tiếp theo sử dụng 18–20 g silica gel trong cột có đường kính $\Phi = 1,0\text{ cm}$. Hệ dung môi giải ly là hỗn hợp $n$-hexane : ethyl acetate với độ phân cực tăng dần từ 98:2 đến 9:1 (v/v).

4. Bằng cách nào tác giả kiểm tra độ tinh sạch của các hợp chất trước khi tiến hành phân tích phổ?
Độ tinh sạch của sản phẩm được đánh giá qua hai kỹ thuật: (1) Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm silica gel $60\text{ F}_{254}$, yêu cầu sản phẩm chỉ cho một vết đơn duy nhất khi giải ly độc lập trong 3 hệ dung môi có độ phân cực tăng dần; (2) Đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele chứa glycerol, quan sát sự chuyển pha của mẫu chất rắn trong ống vi quản để ghi nhận khoảng nhiệt độ nóng chảy hẹp, đặc trưng cho hợp chất tinh khiết.

5. Cấu trúc hóa học của các sản phẩm được xác định trên những thiết bị phân tích nào và tại đâu?
Cấu trúc hóa học của các hợp chất được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC) đo trên thiết bị Bruker Avance III spectrometer (tần số 500 MHz hoặc 600 MHz đối với proton; 125 MHz hoặc 150 MHz đối với carbon) và phổ khối lượng ghi nhận trên thiết bị LC–MSD–Trap–SL. Toàn bộ các phép đo phổ nghiệm này được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam tại Hà Nội.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Văn Thức đã hoàn thành việc nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp thành công 06 hợp chất hữu cơ chứa nguyên tử fluorine, bao gồm 03 dẫn xuất 2'-hydroxychalconoid (NT01, NT02, NT03) và 03 dẫn xuất flavonol tương ứng (NT04, NT06, NT08). Công trình đã áp dụng phương pháp ngưng tụ Claisen–Schmidt xúc tác kiềm $\text{KOH}$ và phản ứng oxy hóa đóng vòng Algar–Flynn–Oyamada xúc tác $\text{H}_2\text{O}_2/\text{NaOH}$ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Toàn bộ các hợp chất đều được tinh sạch bằng sắc ký cột hấp phụ silica gel, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng, đo nhiệt độ nóng chảy ống Thiele và biện giải cấu trúc hóa học qua phổ NMR đa chiều cùng phổ khối lượng LC-MS. Đây là nghiên cứu thực nghiệm có quy trình thao tác rõ ràng, tạo cơ sở tiền đề cho các hướng nghiên cứu tiếp theo về đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất flavonoid chứa fluorine.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khái quát Chalcone (C 15H12O, danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one) là một ketone thơm có cấu tạo từ hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon gồm   và carbonyl không bão hòa (Hình 1. Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone mang các nhóm thế khác nhau như –OH , –OCH3, glycoside trên hai vòng thơm. Chúng được tìm thấy nhiều trong rễ, lá, trái của các loài thực vật và có các hoạt tính sinh học tiềm năng trong lĩnh vực dược học như khả năng ức chế tế bào ung thư, gây độc tế bào, kháng oxy hóa, kháng viêm, … [1, 2] Hình 1.

Công thức cấu tạo của chalcone Các dẫn xuất chalconoid thường được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen– Schmidt với xúc tác acid/base [3, 4], hỗ trợ chiếu xạ vi sóng [5], hỗ trợ chiếu xạ siêu âm [6],… Trong đó, phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là một phương pháp phổ biến với mục đích tổng hợp các dẫn xuất chalconoid vì tính đơn giản và tiết kiệm hơn so với các phương pháp khác. Bên cạnh đó, để đáp ứng các nhu cầu về hóa học xanh, các nghiên cứu về xúc tác phản ứng hỗ trợ chiếu xạ vi sóng hay chiếu xạ siêu âm đang dần được quan tâm rộng rãi nhờ vào môi trường tổng hợp phi dung môi, do đó sẽ giảm thiểu lượng hóa chất thải ra môi trường. Một nghiên cứu để tối ưu hóa điều kiện phản ứng các dẫn xuất chalconoid cho thấy khi sử dụng xúc tác I2/Al 2O3 trong điều kiện chiếu xạ vi sóng cho hiệu suất tổng hợp từ 79 – 95% [5]. Một nghiên cứu khác của Manef Chtourou và cộng sự cho hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất chalconoid từ 80 – 96% sử dụng xúc tác đất sét KSF dưới sự hỗ trợ của kỹ thuật chiếu xạ siêu âm [6].

1 Các dẫn xuất 2-hydroxychalconoid đang được quan tâm nghiên cứu như một tiền chất để tổng hợp các dẫn xuất flavonoid. Khung sườn cơ bản của flavonoid bao gồm 15 carbon, có khung chung là C6–C3–C6 gồm 2 vòng thơm A và B liên kết với nhau thông qua dị vòng C. Các dẫn xuất flavonoid được phân loại dựa trên sự thay đổi liên kết trên vòng C bao gồm flavanone, flavonol, flavone,. Các dẫn xuất flavonoid phổ biến Các dẫn xuất flavonoid được biết đến với các hoạt tính kháng ung thư, kháng oxy hóa, kháng viêm và là một chức ức chế mạnh đối với các enzyme như –glucosidase, – amylase, xanthine oxidase, … [7-9].

Tại Việt Nam, một số dẫn xuất chalconoid đã được tổng hợp trong một nghiên cứu sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt và được thử nghiệm độc tính trên 3 tế bào ung thư. Hiệu suất tổng hợp dao động từ 70 – 90% và 2 dẫn xuất trong số đó có hoạt tính kháng dòng tế bào ung thư Hep–G2 tốt với giá trị IC50 lần lượt là 10,46  0,09 μg/mL và 6,82  0,21 μg/mL [10]. Một nghiên cứu khác đã chứng minh được tiềm năng của các hợp chất chalconoid để thiết kế và phát triển thành thuốc với khả năng kháng ký sinh trùng, kháng virus, kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư [11]. Nhóm nghiên cứu của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự đã cho thấy tiềm năng của các dẫn xuất flavone 2 như một chất ức chế tăng sinh trên dòng tế bào ung thư Hela.

11 dẫn xuất flavone đã được tổng hợp và thử hoạt tính, 03 dẫn xuất trong số đó thể hiện tiềm năng ức chế tốt hơn các hoạt động của cis–Platin – một chất đối chứng dương [12]. Phương pháp tổng hợp chalconoid Dựa trên việc biến đổi khung sườn cơ bản của chalcone cho phép tạo nên nhiều dẫn xuất chalconoid với các nhóm thế khác nhau với các hoạt tính sinh học đáng mong chờ.