CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sinh lý dẫn truyền thần kinh cơ Khớp nối thần kinh cơ là một cấu trúc cơ thể học, sinh lý đặc biệt cho phép sử chuyển dạng từ một kích thích thần kinh (luồng điện) thành hoạt động cơ học (co bóp cơ) bởi trung gian một chất dẫn truyền thần kinh Đó chính là acetylcholine (Ach) [2]. Đồng thời, khớp nối thần kinh cơ còn là một synap hóa học (khe synape), bao gồm tận cùng thần kinh trước synap nơi ach được lưu giữ trong các túi synap; khe synap và tế bào sau synap nơi thụ thể acetylcholine (AchR) khu trú với mức độ cao [11]. Ach trong túi dự trữ thần kinh được chia làm hai phần, phần nhỏ trữ trong các vi hạt, có thể sử dụng ngay.
Phần còn lại được chia trong các hạt dự trữ và tồn tại tự do trong bào tương. Khi tế bào thần kinh bị kích thích, điện thế hoạt động được tại ra và lan truyền đến đầu tận cùng thần kinh, gây mở các kênh canxi giúp canxi di chuyển vào tận cùng thần kinh làm tăng cao nồng độ canxi trong nội bào và từ đây khởi phát việc giải phóng ach vào khe synap. Sau khi được phóng thích các ach khuếch tán trong vài micro giây qua khe tiếp hợp sang màng sau tiếp hợp. Sau đó ach di chuyển ra khỏi túi synap liên kết với thụ thể Ach-R, theo tỷ lệ 2 Ach:1AchR.
một phần ach gắn vào thụ thể ở màng sau synap - acetylcholine receptor (AchR), phần còn lại không gắng với AchR sẽ bị giáng hóa nhanh chóng bởi men acetylcholinesterase (AchE) thành cholin và acetat. Cholin sẽ quay về đầu cuối thần kinh, được sử dụng để tái tổng hợp ach. khi ach gắn vào thụ thể, các AchR sẽ thay đổi hình thể để trở nên hoạt hoá và cho phép dòng ion natri và canxi đi vào tế bào cơ, khử cực màng tế bào cơ và gây co cơ. Khi Ach tách ra khỏi AchR là lúc các kênh ion đóng lại.
Ngoài ra, canxi có vai trò đẩy mạnh giải phóng Ach, còn magie ức chế giải phóng Ach [3]. 4 Synap thần kinh cơ [21] 1. Thuốc giãn cơ Thuốc giãn cơ đã được đưa vào thực hành gây mê hồi sức từ năm 1942. Ngày nay, dựa theo cơ chế tác dụng thuốc giãn cơ được chia thành hai nhóm: thuốc giãn cơ khử cực và thuốc giãn cơ không khử cực.
Thuốc giãn cơ khử cực chủ vận trên thụ thể Ach, gây khử cực kéo dài tấm vận động, như là succinylcholine. Thuốc giãn cơ không khử cực thì kháng AchR theo cơ chế cạnh tranh, không gây khử cực tấm vận động. Nhóm này lại chia thành hai phân nhóm nhỏ là: aminosteroid (gồm các thuốc pancuronium, vecuronium, rocuronium) và benzylinsoquinoline (các thuốc đặc trưng là atracurium, mivacurium và cisatracurium). Thuốc giãn cơ khử cực – succinylcholine Cơ chế tác động: Succinylcholine khử cực cạnh tranh với Ach ở thụ thể cholinergic tại bản vận động và cũng tương tự như tác dụng của Ach, chúng gắn vào các thụ thể đó gây nên khử cực.
Tuy nhiên, do ái lực cao với thụ thể cholinergic và tính kháng AchE, thuốc gây khử cực kéo dài hơn Ach. Tác dụng này không bị đối kháng, thậm chí có thể được tăng cường, bởi các thuốc kháng cholinesterase, giúp chúng tồn tại lâu hơn ở synap. Vì vậy một sự dẫn truyền thần kinh bình thường đến tế bào cơ không thể gây ra tình trạng co cơ tấm vận động đã bị khử cực trước đó và do đó các cơ bị liệt. Thụ thể bị chặn cho đến khi succinylcholine rời khỏi thụ thể, màng sẽ được tái cực và đáp ứng với kích thích co cơ bình thường.
Dùng kéo dài hoặc nhắc lại các thuốc chẹn thần kinh cơ khử cực có thể gây ra chẹn thần kinh cơ. 5 giống như chẹn thần kinh cơ không khử cực, dẫn đến suy hô hấp kéo dài hoặc ngừng thở. Dược động học: Succinylcholine có khởi đầu tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn. Sau khi tiêm tĩnh mạch 10 - 30 mg Succinylcholine, ở người lớn khoẻ mạnh, tác dụng giãn cơ xuất hiện trong vòng 0.5 - 1 phút, kéo dài 2 - 3 phút và mất đi từ từ trong vòng 10 phút.
Thời gian tác dụng sau khi tiêm tĩnh mạch một liều được định bởi sự khuếch tán thuốc ra khỏi bản vận động hơn là sự đào thải của thuốc do bị enzym thủy phân. Tuy nhiên, sau khi đạt được nồng độ tương đối ổn định trong máu, nếu tiếp tục truyền tĩnh mạch hoặc tiêm nhiều liều, thời gian tác dụng ngắn của thuốc là do bị thủy phân nhanh [2], [21]. Người ta gọi thuốc là chuyển từ phong bế giai đoạn I sang giai đoạn II, tạo nên những đáp ứng giống như chất giãn cơ không khử cực và hồi phục một phần hay hoàn toàn với AchE. Sau tiêm bắp, tác dụng xuất hiện trong 2 - 3 phút và kéo dài 10 - 30 phút [28].
Do chuyển hóa chủ yếu bởi cholinesterase nên ở những người có nồng độ cholinesterase trong huyết tương thấp thì thời gian tác dụng kéo dài. Succinylcholine bị chuyển hóa nhanh, chủ yếu do cholinesterase trong huyết tương, thành sucinyl - monocholin và cholin. Sucinyl - cholin sau đó bị thủy phân chậm thành cholin và acid sucinic. Một phần nhỏ succinylcholine đào thải ở dạng không đổi qua nước tiểu [20].
Thuốc giãn cơ khử Thuốc giãn cơ không Tấm vận động Kênh Kênh mở Kênh Kênh bị chẹn Cơ chế tác động của thuốc giãn cơ [21]. Thuốc giãn cơ không khử cực Cơ chế hoạt động của rocuronium là đối kháng cạnh tranh có hồi phục với Ach tại thụ thể AchR. Nồng độ cao của thuốc giãn cơ không khử cực sẽ bao bọc lấy Ach, ngăn không cho Ach liên kết với thụ thể AchR gây ức chế dẫn truyền thần kinh cơ dẫn đến giãn cơ. Vì ức chế dẫn truyền thần kinh cơ nên hiện tượng rung cơ sẽ không xảy ra.
Rocuronium thuộc nhóm aminosteoid, có cấu tạo giống như pancuronium nhưng không có nhóm ester acetyl trong nhân steroid. Rocuronium là một loại thuốc ngăn chặn thần kinh cơ không phân cực mới. Tác dụng khởi phát của nó tương đương với succinylcholine, với điều kiện đặt nội khí quản tốt đến xuất sắc có thể 1 phút sau khi dùng liều gấp 1,5 - 2 lần ED95 (0,6 mg. Liều ngắt quãng là 0,3 mg.kg-1 và liều duy trì liên tục là 7-15 mcg.
Liều của Rocuronium phụ thược vào phương pháp vô cảm, thời gian phẫu thuật và các thuốc dùng trước và trong gây mê. ED95 của rocuronium về cơ bản là giống nhau đối với trẻ em như đối với người lớn. Thời gian tác dụng của nó tương tự như vecuronium, và nó ngắn hơn đối với trẻ em so với người lớn. Rocuronium dễ dàng đảo ngược với liều thuốc ức chế cholinesterase thông thường.
Rocuronium khởi phát nhanh chóng trên bệnh nhân tim mạch và không ảnh hưởng trên tim. Nó có thể được dung để đặt nội khí quản nhanh chóng mà không ảnh hưởng đến sự phục hồi tự nhiên của chức năng thần kinh cơ [3], [4]. Tác dụng thứ tự trên các nhóm cơ, từ nhóm cơ nhỏ (cơ mặt, cơ mắt), nhóm cơ trung bình (cơ lưỡi, cơ vai, cơ tay), nhóm cơ lớn (cơ cổ, cơ vai, cơ lưng, cơ bụng) và nhóm cơ hô hấp (cơ hoành, cơ liên sườn). Cơ hoành là cơ hô hấp chủ đạo, hồi phục sớm hơn và nhanh hơn so với các nhóm cơ khác.
Ranh giới an toàn của cơ hoành nhỏ hơn các nhóm cơ ngoại vi. Các cơ ở đường thở trên nhạy cảm với tồn dư giãn cơ hơn các cơ hô hấp khác. Rocuronium có thời gian bán thải trung bình là 60 phút, và chủ yếu đào thải qua gan (60% qua gan, 40% qua thận). Tốc độ chuyển hóa thải trừ của rocuronium phụ thuộc vào một vài yếu tố như: suy gan, suy thận, tuổi, giới tính, hạ thân nhiệt, sự phối hợp của các loại thuốc trong gây mê, chuyển hóa trong cơ thể.
Isoflurane làm tăng khối cơ thần kinh do rocuronium gây ra, dẫn đến. 7 thời gian lâm sàng lâu hơn và yêu cầu liều duy trì thấp hơn. Sự khác biệt này không được giải thích bởi sự khác biệt về dược động học nhưng có lẽ là do sự nhạy cảm của mối nối thần kinh cơ với rocuronium trong quá trình gây mê bằng isoflurane [52]. Hiện tượng tái giãn cơ sau giải giãn cơ thường xảy ra khi hóa giải giãn cơ sớm khi mức độ phong bế thần kinh cơ còn sâu, thời gian tác dụng của thuốc hóa giải ngắn hơn thời gian tác dụng của thuốc giãn cơ [18], [57].
Biểu hiện rõ rệt trên lâm sàng là bệnh nhân suy hô hấp, giảm bão hòa oxy và thay đổi về nhịp tim sau khi bệnh nhân đang có tiến triển tốt về hô hấp [42]. Những thay đổi này đòi hỏi phải được theo dõi thường xuyên và chính xác để phát hiện kịp thời và xử trí an toàn cho bệnh nhân [56]. Thời gian khởi Thời gian Thuốc phát tác dụng tác dụng Sự thải trừ (phút) (phút) Nhóm thời gian tác dụng ngắn Succinylcholine 0,8 – 1,4 6 – 11 Phân huỷ bởi cholinesterase huyết tương Nhóm thời gian tác dụng trung bình Vercuronium 2–3 25 – 40 Gan và thận Atracurium 3 45 Loại bỏ Hofmann, enzyme thuỷ phân ester Rocuronium 0,5 – 2 36 – 73 Gan Cisatracurium 2–8 45 – 90 Thận và loại bỏ Hofmann Bảng 1.1 Đặc điểm dược động của các thuốc giãn cơ [2]. Thuốc hóa giải giãn cơ Mục đích của việc dùng thuốc hóa giải giãn cơ là khôi phục dẫn truyền thần kinh cơ, trong gây mê hồi sức là nhằm mong muốn bệnh nhân hô hấp trở lại bình thường.
Các thuốc này gây tăng nồng độ Ach tại khe synap hoặc làm bất hoạt tác nhân gây ức chế sẽ hồi phục lại dẫn truyền thần kinh cơ. Dựa theo cơ chế mà hiện nay có 2 loại hóa giải đang được sử dụng rộng rãi là chất kháng cholinesterase và thuốc hóa giải giãn cơ thế hệ mới (sugammadex). Trong trường hợp sốc phản vệ nghi do rocuronium gây ra, có thể dùng sugammadex để điều trị sốc phản vệ [6], [36]. Thuốc giải giãn cơ nhóm kháng cholinesterase Trong nhóm thuốc giải giãn cơ kháng cholinesterase thì neostigmine được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng.
Cơ chế tác dụng của thuốc dựa trên việc đối kháng lại enzyme cholinesterase, ngăn cản quá trình phân hủy Ach. Khi thuốc giãn cơ không khử cực rời khỏi vị trí tác động thì sẽ hồi phục lại khối thần kinh cơ. Tuy nhiên, thời gian hóa giải được rút ngắn hơn nếu dùng chất ức chế AchE. Neostigmine ức chế thủy phân Ach bằng cách cạnh tranh thuận nghịch với Ach dể gắn vào AchE.
Phức hợp neostigmine - AchE chậm thủy phân hơn nhiều so với Ach - AchE. Do đó, Ach tích lũy ở synap làm tăng khả năng cạnh tranh, có tác dụng tăng và kéo dài.