CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan sarcôm tạo xương 1. Dịch tễ và nguyên nhân Sarcôm tạo xương chiếm khoảng 3% đến 6% của tất cả ung thư gặp ở trẻ em và khoảng 1% ung thư gặp ở người lớn24. Phân bố tuổi thông thường có 2 đỉnh, đỉnh tuổi đầu tiên và cũng thường gặp nhất là ở tuổi thanh thiếu niên (tuổi trung bình 10 đến 14 ở nữ và 15 đến 19 ở nam), đỉnh tuổi thứ hai xảy ra ở sau độ tuổi 6525.
Ở độ tuổi thanh thiếu niên, sarcôm tạo xương thường gặp ở nam giới hơn nữ giới nhưng ở đỉnh tuổi thứ hai, phân bố giới tính lại cân bằng giữa nam và nữ. Những bệnh nhân ở phân bố đỉnh tuổi thứ nhất hơi ưu thế nguồn gốc Châu Á Thái Bình Dương, trong khi ở đỉnh tuổi thứ hai, các bệnh nhân này có nguồn gốc da trắng hoặc đen hơn so với những chủng tộc khác25.000 dân) Phân bố tuổi (%) Tỷ suất mắc Tuổi chẩn đoán Hình 1-1: Dịch tễ của sarcôm tạo xương dựa theo khảo sát của Viện Ung thư Quốc tế, chương trình SEER 1973-2009 Nguồn: Dorfman26. 4 Nguyên nhân của sarcôm tạo xương vẫn chưa được hiểu rõ. Ở trẻ em, bệnh lý xảy ra thường ngẫu nhiên.
Một phần ba trường hợp ở người lớn xảy ra trên những bệnh nhân với bệnh Paget xương hoặc có ung thư khác. Những yếu tố nguy cơ của sarcôm tạo xương có thể kể đến như: - Liệu pháp hoá xạ trị: sarcôm tạo xương xuất hiện trên nền của điều trị hoá xạ trước đó được phân loại là sarcôm tạo xương thứ phát4,27. Đây là tân sinh ác tính thứ phát thường gặp nhất trong 20 năm đầu sau xạ trị cho một ung thư đặc ở trẻ em28. Dữ liệu gợi ý xấp xỉ 3% sarcôm tạo xương được cho là do xạ trị trước đó, tuy nhiên tỷ suất này có thể tăng vì những bệnh nhân sau điều trị có thể sống đủ lâu để có tiềm năng phát triển biến chứng này.
Khoảng thời gian giữa xạ trị và sự xuất hiện của sarcôm tạo xương thứ phát trung bình từ 12 đến 16 năm, thời gian ngắn hơn khi gặp trên đối tượng bệnh nhi có ung thư trước đó29. Tiền căn hoá trị, cụ thể là các hoá chất alkyl hoá cũng được ghi nhận có liên quan đến sarcôm tạo xương và có thể làm tăng tiềm năng ảnh hưởng của xạ trị28. - Bệnh Paget xương và những tổn thương xương lành tính khác: sarcôm xương xảy ra trên những bệnh nhân trên 40 tuổi có thể liên quan đến bệnh Paget xương, một rối loạn xương khu trú đặc trưng bởi tăng tỷ lệ xương tái tạo30. Mặc dù xuất độ u xương tăng đáng kể trên những bệnh nhân bệnh Paget xương, tuy nhiên cũng chỉ chiếm 0,7% đến 1% số trường hợp31.
Sarcôm tạo xương xảy ra trên nền bệnh Paget xương thường sẽ liên quan đến tiên lượng xấu hơn so với các trường hợp khác32. Hiện vẫn chưa rõ cơ chế bệnh Paget xương dẫn đến sự phát triển của sarcôm tạo xương nhưng các yếu tố gen được cho là đóng một phần vai trò trong sinh bệnh học. Cả bệnh Paget xương và sarcôm tạo xương trên nền bệnh Paget xương đều liên quan đến mất dị hợp tử của nhiễm sắc thể 18, có thể ảnh hưởng trên cùng vị trí tiền gen ức chế u33,34, cũng như sự hiện diện của các biến thể sinh bệnh bản thể trên gen SQSTM1 trên nhiễm sắc thể 5q3535. Các tổn thương xương lành tính khác cũng được ghi nhận tăng yếu tố nguy cơ thoái hoá ác tính thành một khối u xương nguyên phát bao gồm viêm.
5 xương tuỷ xương mạn tính, những vị trí nhồi máu xương và những tổn thương xương lành tính như nghịch sản sợi được thấy trong hội chứng McCune- Albright36,37. Ngoài ra có những báo cáo sarcôm tạo xương xuất hiện trên những u xương lành tính được điều trị bằng nạo và ghép mảnh xương38. - Tình trạng gen: bệnh nhân sarcôm tạo xương, cụ thể là trẻ em, có thể có một nhạy cảm gen trước đó với bệnh. Tỷ suất của một biến thể sinh bệnh dòng mầm trong những loại của sarcôm tạo xương dao động từ 18% đến 28% trong các nghiên cứu quan sát39,40.
Đa số các biến thể sinh bệnh là gen RB1 (gen liên quan với u nguyên bào võng mạc di truyền) và gen TP53 (gen liên quan với hội chứng Li-Fraumeni). Những biến thể sinh bệnh khác được xác định như APC, PALBB2, và MSH2, cũng như CDKN2A, ATRX, MEN1, và POT1, cùng nhiều loại khác39. Ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán sarcôm tạo xương, cụ thể những trường hợp có nhiều tân sinh ác tính nguyên phát, đặc biệt quan trọng đánh giá chi tiết tiền căn gia đình để tiếp cận tình trạng nhạy cảm gen41. Những bệnh nhân này có thể được tham vấn di truyền và xét nghiệm khi phù hợp lâm sàng.
Sinh bệnh học Bệnh sinh chính xác của sarôm tạo xương vẫn chưa rõ, tuy nhiên có sự ghi nhận mối liên hệ giữa sự tăng trưởng xương nhanh chóng và thời điểm xuất hiện của thực thể ác tính này. Tương quan này được chứng tỏ khi cân nhắc các yếu tố như tỷ suất đỉnh tuổi, vị trí thường gặp của tổn thương và sự khác biệt độ tuổi chẩn đoán giữa trẻ nam và nữ42. Một lời giải thích khả thi là vấn đề có thể dẫn đến phát triển tân sinh dường như xảy ra trong giai đoạn tăng trưởng tế bào xương nhanh chóng ở tuổi dậy thì. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu nào cho thấy bằng chứng xác thực giả thuyết trên43-45.
Tình trạng gen chắc chắn đóng vai trò trong sự phát triển của sarcôm tạo xương và đã có nhiều nghiên cứu cố gắng xác định một gen cụ thể chịu trách nhiệm. Như đã kể ở trên, gen TP53 liên quan đến sự phát triển và sinh lý bình thường của xương, được. 6 cho là yếu tố khả thi trong sự hình thành u. Luetke và cộng sự chỉ ra rằng gen TP53 liên kết với hội chứng Li-Fraumeni là một yếu tố nguy cơ của sarcôm tạo xương46.
Tuy nhiên, sự liên kết gen này vẫn chưa được chứng minh hoàn toàn. Thêm vào đó, một số lượng đáng kể bệnh nhân sarcôm tạo xương có đột biến trong gen RB, thông thường liên quan đến sự phát triển của u nguyên bào võng mạc, lại có lâm sàng không biểu hiện bất cứ triệu chứng hay dấu hiệu của u nguyên bào võng mạc47. Biểu hiện lâm sàng Một ví dụ lâm sàng điển hình của sarcôm tạo xương là một vận động viên nam tuổi thiếu niên với bệnh sử đau ở đầu gần xương chày trong 3 tháng, có chấn thương nhẹ trước đó do một cú đá vào xương chày, gây giảm biên độ vận động. Trong thăm khám lâm sàng ghi nhận vùng nhạy đau, da ấm và một khối nhỏ sờ được ở vùng trước của xương chày48.
Những bệnh nhân thông thường phàn nàn về đau khu trú trong vài tháng và được chú ý hơn sau một chấn thương49. Cơn đau tái hồi nhưng không hết hoàn toàn và thường được ghi nhận nặng hơn về đêm50. Chẩn đoán thường trễ hơn ở lứa tuổi thanh thiếu niên vì đau có thể không rõ ràng do việc luyện tập trước đó hoặc sự phát triển nhanh của xương. Các triệu chứng hệ thống khác bao gồm sụt cân, sốt, mệt mỏi, hoặc có thể không có triệu chứng nào.
Ngoài ra bệnh nhân cũng có thể cảm thấy vùng da trên tổn thương ấm, có mạch hoặc có nhịp đập. Trên thăm khám lâm sàng ghi nhận khối u phần mềm chắc, có thể ảnh hưởng đến khớp và giới hạn vận động49. Đa số khối u gặp ở vùng chuyển tiếp của xương dài như đầu xa xương đùi, những vị trí khác với xuất độ ít hơn như đầu gần xương chày, đầu gần xương cánh tay hay thân và đầu gần xương đùi. Vị trí không phổ biến của sarcôm tạo xương có thể gặp như xương trục, trong đó hay thấy là xương chậu, tuy nhiên những vị trí trên nhìn chung xuất hiện ở người lớn nhiều hơn46.
Sự hiện diện của bệnh lý hạch trên một bệnh nhân sarcôm tạo xương là một dấu chỉ quan trọng của di căn xa49. Gần 20% bệnh nhân sarcôm tạo xương tại thời điểm chẩn đoán có di căn xa51. Vi di căn ẩn dấu được cho là hiện diện trên đa số trường hợp kể cả khi lâm sàng đánh. 7 giá là giai đoạn khu trú52.
Trước giai đoạn liệu pháp hoá trị hỗ trợ, hơn 80% bệnh nhân với sarcôm tạo xương đã phát triển di căn xa dù đạt được kiểm soát khối u tại chỗ53. Những bệnh nhân với giai đoạn trễ và di căn xa có tiên lượng kém hơn, đây là điều hằng định với hầu hết bệnh lý tân sinh và sarcôm xương cũng không phải ngoại lệ. Vị trí di căn xa thường gặp là phổi, ngoài ra có thể thấy ở những xương khác hay di căn hạch46. Tiếp cận chẩn đoán Chẩn đoán sarcôm tạo xương cần được áp dụng một quy trình từng bước và khoa học.
Bất cứ khi nào bệnh nhân xuất hiện với một khối chắc nằm trên xương, có kèm hoặc không tiền căn chấn thương, hay đau hằng định kéo dài sau giai đoạn cấp, điều đầu tiên cần làm là chụp phim Xquang xương cũng như thực hiện các xét nghiệm sinh hoá54. Hình ảnh học có thể ghi nhận dấu hiệu tia nắng mặt trời – dấu hiệu kinh điển thấy trong những tổn thương sarcôm tạo xương, cho thấy khối u phần mềm có hình thành xương mới quanh rìa của khối u và lan rộng qua màng xương49,54. Xương bệnh lý có những vùng cản quang và thấu quang gợi ý tổn thương huỷ xương, phản ứng màng xương của vỏ xương và hình thành xương màng xương mới. Sự phá huỷ của cấu trúc bè xương bình thường và giới hạn không rõ của khối u (dạng mối gặm) có thể thấy được trên phim Xquang.
Mặc dù những dấu hiệu trên giúp xác nhận chẩn đoán nghi ngờ sarcôm tạo xương, không có dấu hiệu nào trên Xquang là dấu hiệu đặc hiệu của sarcôm tạo xương49,54. Các xét nghiệm ban đầu khi nghi ngờ sarcôm tạo xương nên bao gồm một vài xét nghiệm máu để xác định tiên lượng và tiếp cận tình trạng bệnh nhân trước khi tiến hành liệu pháp hoá trị. Các xét nghiệm có thể kể đến như công thức máu, các animotransferase (AST và ALT), albumin, ure máu, creatinine và nồng độ các ion máu. Tăng nồng độ LDH máu nhìn chung có tiên lượng xấu hơn cho bệnh nhân49.
Trên thực tế, alkaline phosphatase (ALP) đã được sử dụng là một công cụ trong chẩn đoán và tiên lượng cho bệnh nhân sarcôm tạo xương, tăng nồng độ ALP trong máu chỉ ra những vấn đề nghiêm trọng hơn của bệnh lý50,55. Xét nghiệm này vẫn được. 8 xem là tin cậy kể cả ở người lớn.