Chương 1. Tổng quan về bệnh đái tháo đường 1. Khái niệm Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá không đồng nhất, có đặc điểm tăng đường huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hoá carbohydrat, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [1].
Phân loại đái tháo đường Đái tháo đường típ 1 ĐTĐ típ 1 do tế bào beta bị phá hủy nên bệnh nhân không còn hoặc còn rất ít insulin, 95% do cơ chế tự miễn (típ 1A), 5% vô căn (típ1 B). Bệnh nhân bị thiếu hụt insulin, tăng glucagon trong máu, không điều trị sẽ bị nhiễm toan ceton. Bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng chủ yếu ở trẻ em và thanh thiếu niên. Bệnh nhân cần insulin để ổn định glucose huyết.
Đái tháo đường típ 2 ĐTĐ típ 2 trước kia được gọi là ĐTĐ của người lớn tuổi hay ĐTĐ không phụ thuộc insulin, chiếm 90-95% các trường hợp ĐTĐ. Thể bệnh này bao gồm những người có thiếu insulin tương đối cùng với đề kháng insulin. Bệnh nhân không có sự phá hủy tế bào beta do tự miễn, không có kháng thể tự miễn trong máu. Đa số bệnh nhân có béo phì hoặc thừa cân và/hoặc béo phì vùng bụng với vòng eo to.
Béo phì nhất là béo phì vùng bụng có liên quan với tăng acid béo trong máu, mô mỡ cũng tiết ra một số hormon làm giảm tác dụng của insulin ở các cơ quan đích như gan, tế bào mỡ, tế bào cơ (đề kháng insulin tại các cơ quan đích). Do tình trạng đề kháng insulin, ở giai đoạn đầu tế bào beta bù trừ và tăng tiết insulin trong máu, nếu tình trạng đề kháng insulin kéo dài hoặc nặng dần, tế bào beta sẽ không tiết đủ insulin và ĐTĐ típ 2 lâm sàng sẽ xuất hiện. Nguyên nhân ĐTĐ nguyên phát. Các ngyên nhân ĐTĐ típ 1 ĐTĐ típ 2 Tiền sử gia đình Kháng nguyên HLA- Đặc tính dân tộc Yếu tố nguy cơ DR3, HLA-DR4 Ăn nhiều, ít tập luyện thể dục Nhiễm độc Nhiễm virus Béo phì Yếu tố khởi phát Stress chuyển hoá Stress chuyển hoá Các tế bào tại đảo tuỵ thoái Phá huỷ đảo tuỵ theo cơ Yếu tố bệnh sinh hoá/suy yếu dần chế tự miễn Giảm receptor insulin Đái tháo đường thai kỳ ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa thai kỳ hoặc 3 tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ típ 1, típ 2 trước đó.
Thể bệnh chuyên biệt của ĐTĐ Thể chuyên biệt của ĐTĐ hay ĐTĐ thứ phát do các nguyên nhân khác, như ĐTĐ sơ sinh hoặc ĐTĐ do sử dụng thuốc và hoá chất như sử dụng glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS hoặc sau cấy ghép mô…[1,2,3]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường típ 2 Nguyên nhân Đặc điểm lớn nhất trong sinh lý bệnh của đái tháo đường típ 2 là có sự tương tác giữa yếu tố gen và môi trường. - Yếu tố di truyền. - Yếu tố môi trường: đây là nhóm các yếu tố có thể can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh.
Các yếu tố đó là: + Sự thay đổi lối sống: như giảm các hoạt động thể lực; thay đổi chế độ ăn uống theo hướng tăng tinh bột, giảm chất xơ gây dư thừa năng lượng. 4 + Chất lượng thực phẩm + Các stress - Tuổi thọ ngày càng tăng, nguy cơ mắc bệnh càng cao: Đây là yếu tố không thể can thiệp được. Cơ chế bệnh sinh - Suy giảm chức năng tế bào beta và kháng insulin -Tình trạng thừa cân, béo phì, ít hoạt động thể lực, là những đặc điểm thường thấy ở người đái tháo đường típ 2 có kháng insulin. Tăng insulin máu, kháng insulin còn gặp ở người tiền đái tháo đường, tăng huyết áp vô căn, người mắc hội chứng chuyển hoá.
Người đái tháo đường típ 2 bên cạnh kháng insulin còn có thiếu insulin – đặc biệt khi lượng glucose huyết tương khi đói trên 10,0 mmol/L [4]. Các biến chứng của bệnh Các biến chứng của bệnh đái tháo đường típ 2 có những đặc điểm liên quan mật thiết đến quá trình phát sinh và tiến triển của bệnh. Về phân loại biến chứng, có thể phân ra các biến chứng cấp tính và mạn tính. Các biến chứng cấp tính: + Hôn mê nhiễm toan ceton: là một biến chứng đặc trưng bởi những rối loạn nặng nề trong chuyển hoá carbonhydrat, protein và lipid do thiếu insulin, gây nên sự nguy hiểm tức thời đến tính mạng người bệnh nên cần phải được theo dõi tại các khoa điều trị tích cực.
+ Hạ glucose máu: nguyên nhân có thể do tăng bài tiết insulin (chất có tác dụng ức chế sản xuất glucose tại gan, kích thích tiêu thụ glucose ở cơ vân và mô mỡ), tình trạng giảm tiếp nhận thức ăn hoặc tăng mức độ luyện tập (làm tăng sử dụng glucose ở cơ vân) + Hôn mê tăng glucose máu không nhiễm toan ceton: có nhiều điểm giống với hôn mê nhiễm toan ceton, khác biệt chủ yếu là tăng glucose máu, mất nước và rối loạn điện giải, có thể phân biệt là không có thể ceton hoặc có rất ít trong nước tiểu 5 + Hôn mê nhiễm toan Lactic + Các bệnh nhiễm trùng cấp Các biến chứng mạn tính: được chia ra bệnh mạch máu lớn và nhỏ hoặc theo cơ quan bị tổn thương ( VD: bệnh thận do đái tháo đường, bệnh võng mạc do đái tháo đường, bệnh thần kinh do đái tháo đường…) [1,4]. Một số đích phân tử trong điều trị đái tháo đường típ 2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ típ 2 gắn liền với sự đề kháng insulin và suy giảm chức năng của tế bào beta tại tuyến tuỵ. Nhiều nguyên nhân ở cấp độ phân tử dẫn đến tình trạng trên đã được nghiên cứu như các đích tác dụng để phát triển các thuốc sử dụng rộng rãi trong điều trị đái tháo đường, có thể kể đến như: 1. 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) AMPK là một phân tử cảm thụ năng lượng tế bào (cellular energy sensor), tương tác với các tín hiệu liên quan tới hoạt động sinh lý, hóc- môn và dinh dưỡng của tế bào để cân bằng sự sản sinh adenosine triphosphate.
AMPK điều hoà hoạt động đồng hoá năng lượng thông qua sự phosphoryl hoá của nhiều cơ chất khác nhau và tham gia vào hầu hết các con đường chuyển hoá của tế bào, được biết đến như một đích phân tử cho các thuốc điều trị đái tháo đường [13]. Metformin là loại thuốc được sử dụng phổ biến với những hiệu quả rõ ràng liên quan tới chuyển hoá glucose và các biến chứng đái tháo đường. Cơ chế tác dụng của metformin qua cả hai con đường phụ thuộc AMPK và không phụ thuộc AMPK dựa trên sự ức chế quá trình hô hấp tại ti thể, cũng có thể bao gồm ức chế glycerophosphate dehydrogenase và quá trình liên quan tới lysosome [14]. Alpha-glucosidase (α-glucosidase) Các enzyme chuyển hoá carbohydrate tại ruột non có khả năng phân cắt các chuỗi polysaccharide thành các monosaccharide đơn giản để có thể hấp thu được.
Trong số đó, các enzyme α-glucosidase đóng vai trò quan trọng trong việc phá vỡ liên kết glucopyranoside ở các oligosaccharide và disaccharide để giải phóng các monosaccharide là dạng được hấp thu vào cơ thể, do đó các enzyme 6 này tham gia điều hoà lượng glucose và sự tăng đường huyết sau ăn. Sự ức chế hoạt động của α-glucosidase là một mục tiêu căn bản trong việc nghiên cứu và phát triển nhiều loại thuốc mới hiệu quả và ít độc tính hơn. Các chất ức chế α-glucosidase tham gia điều chỉnh tình trạng tăng đường huyết mà không tác động trực tiếp lên sự bài tiết insulin được biết đến là các thuốc đường uống làm giảm đường huyết thế hệ đầu tiên, có thể sử dụng theo phương pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp kết hợp với insulin và các thuốc khác. Hiện tại sử dụng trong lâm sàng là các carbohydrate tương tự acarbose, voglibose và miglitol có khả năng liên kết thuận nghịch với α-glucosidase và ngăn chặn quá trình phân giải saccharide [15].
Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) Quá trình phosphoryl hoá tyrosine của các protein trong cơ thể là một trong những cơ chế quan trọng nhất liên quan tới kiểm soát sự sinh trưởng và biệt hoá tế bào cũng như điều chỉnh các chức năng của tế bào. Đây là một quá trình thuận nghịch được chi phối bởi các hoạt động tương phản giữa protein tyrosine phosphatases (PTPs) chịu trách nhiệm cho quá trình đề phosphoryl hoá và protein tyrosine kinases (PTKs) có vai trò trong quá trình phosphoryl hoá. Sự sai lệch và thiếu sót trong hoạt động của PTPs và PTKs gây ra sự bất thường của quá trình phosphoryl hoá là nguyên nhân dẫn tới một số bệnh như đái tháo đường, các hội chứng viêm và ung thư. PTP1B thuộc nhóm các PTPs nội bào tham gia vào quá trình điều hoà ngược insulin (negative insulin regulation) và tập hợp các tín hiệu liên quan tới leptin (leptin signal system).
Cụ thể là PTP1B xúc tác sự phosphoryl hoá các gốc tyrosine (tyrosine residues) của phức hệ hoạt hoá thụ thể insulin b (activated insulin receptor b subunit) và cơ chất hình thành thụ thể insulin 1 (insulin receptor substrate-1), do đó ảnh hưởng đáng kể đến thời gian và biên độ của sự đáp ứng giữa tế bào và insulin. Béo phì được biết đến như hội chứng mất kiểm soát cân nặng cơ thể, là một trong những nguyên nhân dẫn tới nhiều căn bệnh chuyển hoá trong đó có đái tháo đường típ 2. Leptin là một hóc-môn dạng peptide ngắn hoạt động tại vùng 7 dưới đồi phát đi các tín hiệu liên quan tới việc giảm cảm giác muốn ăn nên giữ vai trò quan trọng trong việc duy trì cân nặng cơ thể. PTP1B tại vùng dưới đồi chịu trách nhiệm cho quá trình đề phosphoryl hoá của các kinase liên kết với thụ thể của leptin, do đó có thể kiểm soát các tín hiệu từ leptin và được xem xét như một đích tác dụng hiệu quả với sự ức chế các tín hiệu từ leptin ở những bệnh nhân béo phì.
Những đánh giá tích cực về PTP1B như một đích tác dụng hiệu quả là tiền đề cho sự nghiên cứu phát triển và sản xuất các thuốc ức chế chọn lọc phân tử này sử dụng trong điều trị đái tháo đường và các bệnh chuyển hoá liên quan [16]. Advanced glycation end products (AGEs) AGEs là tên gọi chung của nhiều sản phẩm hình thành từ các hợp chất Amadori thông qua các phản ứng tách nước, chuyển vị, ngưng tụ và oxi-hoá. Các hợp chất Amadori trước đó là sản phẩm của quá trình ngưng tụ không có sự xúc tác của enzyme (a non-enzymatic condensation reaction) được biết đến là phản ứng Maillard giữa nhóm carbonyl của đường khử (ceton hoặc aldehyd) và nhóm amino của các phân tử protein, lipid và acid nucleic [17-19].