CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh Hemophilia A 1.1 Định nghĩa Hemophilia là một bệnh chảy máu di truyền liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính X gây ra do giảm hoặc bất thường chức năng yếu tố VIII (còn được gọi là Hemophilia A) hoặc yếu tố IX (Hemophilia B) [2]. Lượng yếu tố này càng thấp thì càng có nhiều khả năng xảy ra chảy máu, dẫn đến các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng như chảy máu tự phát cũng như chảy máu sau chấn thương hoặc phẫu thuật [7]. Nguyên nhân gây bệnh Bệnh Hemophilia A là do đột biến hoặc thay đổi ở một trong các gen quy định các protein của yếu tố đông máu.
Cụ thể đối với Hemophilia A sẽ là do bất thường ở gen F8 nằm trên nhiễm sắc thể X (gen F8 nằm ở cuối nhánh dài tại Xq28) [8,9]. Bên cạnh đó, có một số bệnh nhân HA không phải do nguyên nhân di truyền được gọi là bệnh máu khó đông mắc phải. Điều này xảy ra khi hệ thống miễn dịch của người bệnh tấn công các yếu tố đông máu VIII, coi nó là một tác nhân lạ. Một số nguyên nhân có thể được đề cập đến như: Thai kỳ, các tình trạng tự miễn dịch như lupus, bệnh ung thư: đa u tủy, khối u ác tính tăng sinh Lympho, bệnh truyền nhiễm như viêm gan B, C…, một số bệnh khác như: bệnh viêm ruột, hen phế quản, COPD…,tương tác thuốc, truyền các sản phẩm của máu [10].
Dấu hiệu và triệu chứng Dấu hiệu đặc trưng ở bệnh Hemophilia A là chảy máu, bầm tím. Mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện chảy máu trong bệnh máu khó đông thường tương quan với mức độ thiếu hụt yếu tố đông máu. Mối liên quan của mức độ chảy máu với nồng độ yếu tố đông máu ở bệnh nhân mắc Hemophilia [11] Mức độ Nồng độ yếu tố Giai đoạn chảy máu nghiêm trọng đông máu <1 IU/dL (<0,01 Chảy máu tự phát vào khớp hoặc cơ, Nặng IU/mL) hoặc <1% chủ yếu là không xác định được vị bình thường trí chảy máu 1-5 IU/dL (0,01- Thỉnh thoảng chảy máu tự phát; 0,05 IU/mL) hoặc 1- Vừa phải chảy máu kéo dài với chấn thương 5% mức bình nhỏ hoặc phẫu thuật thường 5-40 IU/dL (0,05- Chảy máu nặng do chấn thương hoặc Nhẹ 0,40 IU/mL) hoặc 5- phẫu thuật lớn; chảy máu tự phát <40% bình thường hiếm gặp Những người mắc bệnh máu khó đông nhẹ có thể không bị chảy máu bất thường hoặc kéo dài, cho đến khi họ bị chấn thương nghiêm trọng hoặc trải qua phẫu thuật. Những người mắc bệnh máu khó đông nặng thường bị chảy máu vào khớp, cơ và các cơ quan nội tạng.
Các vị trí chảy máu trong bệnh hemophilia [11] Khớp Nghiêm Các cơ, nhất là các cơ nằm sâu (hậu môn, bắp chân, cẳng tay) trọng Niêm mạc miệng, mũi và đường tiết niệu sinh dục Nội sọ Đe dọa Cổ/họng tính mạng Tiêu hóa Với các mức độ bệnh và vị trí khác nhau, tần suất bị chảy máu cũng rất khác nhau đối với từng bệnh nhân. Tần suất gần đúng của chảy máu ở các vị trí khác nhau [11] Vị trí chảy máu Tần số gần đúng Khớp Hay gặp ở các khớp bản lề: cổ chân, gối, khuỷu 70-80% Ít gặp ở khớp đa trục: vai, cổ tay, hông Cơ bắp 10-20% Vị trí khác (chảy máu lớn) 5-10% Hệ thống thần kinh trung ương <5% 4 1. Điều trị ➢ Mục tiêu và nguyên tắc điều trị Mục tiêu chính khi điều trị HA là ngăn ngừa chảy máu, điều trị các biến chứng chảy máu khi chúng xảy ra và điều trị dự phòng là làm cho nồng độ trong máu của yếu tố đông máu tăng và giữ ổn định ở mức bình thường trong thời gian dài [12]. Nguyên tắc cơ bản trong điều trị và chăm sóc bệnh nhân Hemophilia A, nhất là khi có chảy máu khớp là sử dụng phương pháp RICE (trong đó RICE là chữ viết tắt của các từ tiếng Anh: Rest = nghỉ ngơi, Ice = chườm đá, Compression = băng ép, Elevation = nâng cao chỗ tổn thương) hoặc để chăm sóc toàn diện hơn có thể áp dụng phương pháp POLICE (Protect = bảo vệ, Optimal Loading = vận động phù hợp, Ice = chườm đá, Compression = băng ép, Elevation = nâng cao chỗ tổn thương) giúp giảm thiểu chảy máu tái phát, thiết lập sự cân bằng giữa vận động và nghỉ ngơi giúp ngăn ngừa các biến chứng khi nghỉ ngơi quá lâu [9].
Nếu nghi ngờ chảy máu hoặc khi có chảy máu cần điều trị ngay bằng cách bổ sung yếu tố VIII đủ để cầm máu cho người bệnh càng sớm càng tốt. Yếu tố VIII là chế phẩm sinh học có từ các nguồn sau: Huyết tương tươi, huyết tương tươi đông lạnh, tủa lạnh, yếu tố VIII cô đặc nguồn gốc huyết tương người, yếu tố VIII cô đặc tái tổ hợp, yếu tố VIII có nguồn gốc từ lợn, yếu tố VIII tác dụng kéo dài…Nồng độ yếu tố VIII cần đạt khi sử dụng sẽ phụ thuộc vào vị trí chảy máu, mức độ chảy máu và mục đích điều trị (để cầm máu hay phòng chảy máu, phòng chảy máu khi mổ. Nên sử dụng xét nghiệm Rotem phối hợp với định lượng yếu tố đông máu để xác định nguy cơ chảy máu và theo dõi hiệu quả điều trị khi sử dụng yếu tố đông máu. Không dùng thuốc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu và nên hạn chế tiêm bắp tối đa [9].
➢ Điều trị Hemophilia A Đối với người mắc Hemophilia A, có 2 hướng điều trị chính là điều trị theo yêu cầu, điều trị dự phòng [13]. Chiến lược điều trị Hemophilia A trên thế giới [11] Điều trị theo yêu cầu là điều trị khi bệnh nhân có đau hoặc có xuất huyết ở khớp, nội tạng…Lúc này bệnh nhân sẽ được điều trị bằng chất cô đặc yếu tố đông máu CFC chứa các yếu tố VIII (có nguồn gốc từ huyết tương đã bị bất hoạt virus từ người hoặc các sản phẩm tái tổ hợp), huyết tương tươi đông lạnh đường tiêm tĩnh mạch, có thể kết hợp uống thêm paracetamol, NSAIDs chọn lọc COX-2 hoặc opioid nếu bệnh nhân quá đau đớn và vật lí trị liệu. Tuy nhiên đối với những bệnh nhân Hemophilia A nặng, khi sử dụng CFC liên tục sẽ có nguy cơ tạo ra các chất ức chế là một kháng thể IgG cơ thể tự sản sinh để vô hiệu hóa chức năng của các chất đông máu cô đặc truyền vào người. Các bệnh nhân có chất ức chế đáp ứng thấp (< 5,0 BU) khi có chảy máu cấp tính, liên đoàn Hemophilia thế giới khuyến nghị sử dụng sản phẩm chứa yếu tố VIII, nếu phản ứng cầm máu kém khuyến nghị sử dụng thêm 1 chất bắc cầu (rFVIIa: yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa hoặc aPCC: phức hợp cô đặc prothrombin hoạt hóa).
Còn đối với bệnh nhân có chất ức chế đáp ứng cao (>5,0 BU) sẽ được khuyến nghị sử dụng một hợp chất bắc cầu (rFVIIa hoặc aPCC). 6 Sau đó cần điều trị dự phòng cho bệnh nhân để ngăn ngừa chảy máu, đặc biệt là xuất huyết khớp và cho phép bệnh nhân có cuộc sống khỏe mạnh và năng động, tương tự như những người bình thường. Việc áp dụng điều trị dự phòng cần được áp dụng càng sớm càng tốt, bao gồm: điều trị dự phòng ngắn ngày, điều trị dự phòng mức 3, phòng ngừa thứ phát và nguyên phát. Đối với bệnh nhân nhi, khuyến cáo bắt đầu điều trị dự phòng sớm bằng các yếu tố đông máu cô đặc (loại tiêu chuẩn hoặc thời gian bán hủy kéo dài EHL) hoặc thuốc cầm máu khác trước khi khởi phát bệnh khớp và lý tưởng nhất là trước khi 3 tuổi.
Đối với thanh thiếu niên và người lớn mắc bệnh máu khó đông có bằng chứng tổn thương khớp và chưa được điều trị dự phòng, khuyến nghị bắt đầu điều trị dự phòng mức ba. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh hemophilia A trung bình/nặng mà không có thuốc ức chế, khuyến nghị điều trị dự phòng bằng emicizumab. Hiện nay, emicizumab là sản phẩm thay thế không phải yếu tố đông máu được cấp phép để điều trị dự phòng ở độ tuổi sớm hơn, giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị và là một phương pháp hứa hẹn nhiều tiềm năng [9]. Thuốc emicizumab và ứng dụng trong điều trị 1.
Định nghĩa Emicizumab là một loại thuốc được sử dụng trong dự phòng và điều trị bệnh Hemophilia A. Nó là một loại kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép, chứa 2 đoạn liên kết kháng nguyên khác nhau, một đoạn nhận diện yếu tố IX hoạt hóa và đoạn còn lại nhận diện yếu tố X để thay thế chức năng của yếu tố VIIIa - yếu tố này bị thiếu ở những người mắc bệnh Hemophilia A [6,14]. Cơ chế tác động của emicizumab lên các yếu tố đông máu Hình 1-A : Cơ chế tác động của yếu tố VIII là cofactor để kết nối yếu tố IX và yếu tố X trên màng phospholipid của tiểu cầu Hình 1-B : Tác động của emicizumab là kháng thể Bispecific kết nối yếu tố IX và yếu tố X trên màng phospholipid của tiểu cầu [15]. Emicizumab sẽ bắt chước chức năng của yếu tố VIIIa, có khả năng nhận biết và liên kết đồng thời yếu tố IXa và yếu tố X về mặt không gian để hoạt hóa yếu tố X, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình đông máu và đạt được khả năng cầm máu ở bệnh nhân mắc Hemophilia A.
Từ trước đến nay, bệnh nhân HA vẫn thường được điều trị bằng các chất thay thế yếu tố VIII cho thấy tính hiệu quả và an toàn. Tuy nhiên, hoạt chất này khi đưa vào cơ thể có tính sinh miễn dịch, cơ thể sẽ tự sản sinh ra chất ức chế yếu tố VIII. Chất ức chế này là một globulin miễn dịch đa dòng G (IgG) có ái lực cao chống lại yếu tố VIII bằng cách liên kết với miền A2, A3 hoặc C2, làm che phủ vật lý các epitope chức năng của yếu tố VIII, bao gồm các vị trí gắn kết cho yếu tố X và yếu tố IX hoạt hóa, do đó cản trở sự tham gia chức năng trong chuỗi đông máu và khiến cho hiệu quả điều trị của chất thay thế giảm đi. 8 Đó là lí do vì sao, emicizumab được các nhà khoa học nghiên cứu, phát triển và ứng dụng trong điều trị [16].
Không giống như yếu tố VIIIa liên kết nhiều vị trí trên yếu tố IXa và X, emicizumab chỉ tương tác tại một vị trí duy nhất trên mỗi protein. Nó cũng không sinh ra các chất ức chế yếu tố VIII và không bị bất hoạt bởi các chất ức chế cũng như các cơ chế tự nhiên trong cơ thể giống như bất hoạt yếu tố VIIIa (ví dụ: sự phân giải protein bởi serine protease) [14,16–18].