Nghiên cứu phác đồ Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone trị đa u tủy

Luận văn đánh giá chi tiết hiệu quả, tính an toàn của phác đồ 3 thuốc điều trị đa u tủy mới chẩn đoán, bao gồm kết quả, tỷ lệ đáp ứng và tác dụng phụ.

• Tác giả: Bùi Nguyễn Thùy Trang
• Người hướng dẫn: TS. Suzanne Monivong Cheanh Beaupha
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
• Đề tài: Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ kết hợp Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone trên người bệnh đa u tủy mới chẩn đoán
• Loại tài liệu: Luận văn Bác sĩ Nội trú
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Phác Đồ 3 Thuốc Điều Trị Đa U Tủy Giới Thiệu Tổng Quan

Phác đồ kết hợp Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone (BLD) là một trong những phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán. Đây là sự kết hợp của ba loại thuốc có cơ chế tác động khác nhau, tạo ra hiệu quả điều trị vượt trội. Bortezomib là chất ức chế proteasome, Lenalidomide là tác nhân miễn dịch điều hòa, còn Dexamethasone là corticosteroid mạnh. Sự phối hợp này giúp tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn so với điều trị đơn trị. Theo nghiên cứu từ Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh năm 2023, phác đồ BLD đã chứng minh tính hiệu quả cao trong việc kiểm soát bệnh và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

1.1. Thành Phần Của Phác Đồ BLD

Phác đồ bao gồm ba thuốc chủ lực. Bortezomib là proteasome inhibitor, tác động vào đường dẫn NF-κB. Lenalidomide kích hoạt hệ thống miễn dịch và có tính chất chống angiogenesis. Dexamethasone tăng cường hiệu quả của hai thuốc trên. Liều lượng và chu kỳ điều trị được điều chỉnh theo tình trạng bệnh nhân, chức năng thận và tolerability.

1.2. Tầm Quan Trọng Trong Điều Trị Hiện Đại

Phác đồ kết hợp BLD hiện nay được khuyến cáo bởi NCCN và các hướng dẫn quốc tế. Đây là lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán không phù hợp với ghép tế bào gốc. Kết quả tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) đạt trên 85%, trong đó đáp ứng hoàn toàn chiếm tỷ lệ đáng kể.

II. Hiệu Quả Điều Trị Của Phác Đồ Kết Hợp

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả vượt trội của phác đồ Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone trong điều trị đa u tủy. Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) trung bình kéo dài 13 tháng trở lên, trong khi thời gian sống còn toàn bộ (OS) cũng cải thiện đáng kể. Bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc đáp ứng rất tốt (VGPR) có tiên lượng tốt hơn. Nghiên cứu từ Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung trong quần thể bệnh nhân Việt Nam đạt 85-90%, tương đương với các nghiên cứu quốc tế.

2.1. Tỷ Lệ Đáp Ứng Điều Trị

Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) của phác đồ BLD vượt quá 80-90% ở bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán. Trong đó, đáp ứng hoàn toàn (CR) và đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt (sCR) chiếm 20-30%. Đáp ứng một phần (PR) và đáp ứng rất tốt (VGPR) cộng lại đạt 50-60%. Những bệnh nhân đạt đáp ứng sớm trong 2 chu kỳ điều trị thường có tiên lượng tốt hơn.

2.2. Thời Gian Sống Không Tiến Triển

Thời gian sống không tiến triển (PFS) là chỉ số quan trọng đánh giá hiệu quả điều trị. Với phác đồ BLD, PFS trung bình đạt 12-15 tháng, cao hơn so với các phác đồ cũ. Bệnh nhân có chỉ số R-ISS từ I-II có PFS dài hơn so với chỉ số III.

III. An Toàn Và Tác Dụng Phụ Của Phác Đồ

Mặc dù phác đồ BLD hiệu quả cao, nhưng việc quản lý tác dụng phụ là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Những tác dụng phụ phổ biến bao gồm viêm thần kinh ngoại biên (TKNB), rối loạn tiêu hóa, chán ăn, suy giảm huyết cầu và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Các tác dụng phụ độ 3-4 tuy hiếm nhưng cần được theo dõi sát. Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tác dụng phụ nặng cần điều trị hỗ trợ khoảng 30-40% bệnh nhân, nhưng hầu hết có thể quản lý được bằng điều chỉnh liều lượng và điều trị triệu chứng kịp thời.

3.1. Tác Dụng Phụ Thông Thường

Viêm thần kinh ngoại biên (TKNB) là tác dụng phụ phổ biến nhất của Bortezomib, xuất hiện ở 40-50% bệnh nhân. Rối loạn tiêu hóa, chán ăn, buồn nôn gặp ở 20-30%. Suy giảm tế bào huyết bao gồm thiếu huyết cầu, hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu. Tăng creatinin và rối loạn chức năng thận cần theo dõi sát, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh thận mạn ban đầu.

3.2. Chiến Lược Quản Lý Tác Dụng Phụ

Điều trị hỗ trợ bao gồm vitamin B, thuốc chống chóng mặt cho TKNB. Chống buồn nôn phòng ngừa rối loạn tiêu hóa. Kháng sinh dự phòng giảm nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhân hạ bạch cầu. Điều chỉnh liều lượng thuốc khi cần thiết. Theo dõi định kỳ chức năng thận, huyết tố.

IV. Hướng Dẫn Thực Hành Lâm Sàng Và Kết Luận

Phác đồ kết hợp Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone là lựa chọn điều trị hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán. Để tối ưu kết quả, bác sĩ cần lựa chọn bệnh nhân phù hợp, điều chỉnh liều lượng theo tình trạng lâm sàng, theo dõi sát sao tác dụng phụ. Việc đánh giá đáp ứng sớm giúp điều chỉnh kế hoạch điều trị kịp thời. Ghép tế bào gốc tự thân sau induction therapy với phác đồ BLD là tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân có khả năng chịu được. Nghiên cứu tiếp tục là cần thiết để cải thiện kết quả và giảm độc tính cho quần thể bệnh nhân Việt Nam.

4.1. Chỉ Định Và Chống Chỉ Định

Chỉ định chính là đa u tủy mới chẩn đoán không phù hợp ghép tế bào gốc. Phù hợp với tuổi > 65 tuổi hoặc bệnh nhân comorbidities. Chống chỉ định bao gồm rối loạn nặng chức năng thận (eGFR < 30), nhiễm trùng nặng chưa kiểm soát, dị ứng với thành phần thuốc, thai kỳ.

4.2. Triển Vọng Và Kiến Nghị

Phác đồ BLD mang lại cơ hội sống lâu hơn, chất lượng cuộc sống tốt hơn cho bệnh nhân đa u tủy. Cần huấn luyện toàn diện cho đội ngũ y tế về quản lý tác dụng phụ. Theo dõi lâu dài sau điều trị để phát hiện tái phát sớm. Tiếp cận mới như CAR-T cell therapy, daratumumab cần được nghiên cứu thêm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Lịch sử Năm 1844, Samuel Solley đã báo cáo trường hợp đa u tủy đầu tiên tại Sarah Newbury. Vài năm sau đó, William Maclntyre đã mô tả và ghi lại các thuộc tính về căn bệnh này ở Thomas Alexander McBean. Cả Maclntyre và Bence Jones đã mô tả đặc điểm nước tiểu ở những người bệnh này là xuất hiện chất kết tủa trắng khi nhiệt độ đạt tới 60ºC và tủa đó tan ra nếu tiếp tục đun sôi.

Tủa lại xuất hiện khi dung dịch trong ống nghiệm được làm lạnh. Vì vậy, họ đặt tên cho kết tủa này là protein Bence Jones. Năm 1873, Rustizky đã đặt tên cho căn bệnh này là “multiple myeloma” sau khi mô tả một người bệnh tương tự có đa tổn thương ở xương. Năm 1889, giáo sư Otto Kahler đã mô tả một bác sĩ 46 tuổi bị đa u tủy với các đặc điểm chính của bệnh như đau xương, xanh xao, thiếu máu, hoại tử xương.

Bệnh đa u tủy sau này còn được gọi là bệnh Kahler. Năm 1898, Wright nhấn mạnh rằng đa u tủy xuất phát từ các tương bào bất thường ở tủy xương. Năm 1937, Tiselius đã phát minh ra phương pháp điện di protein huyết thanh giúp phân tách các thành phần của protein. Từ đó đến nay, phương pháp điện di trên giấy đã được cải tiến thành điện di trên thạch agarose với độ phân giải cao.

Kulkel đã đặt ra giả thuyết rằng protein đơn dòng là sản phẩm của tương bào ác tính. Waldenstrom đã phân biệt tăng gama-globulin máu đơn dòng và đa dòng. Năm 1928, Geschickter và Copeland đã mô tả loạt ca và nhấn mạnh 6 đặc điểm của bệnh: xâm lấn cột sống, gãy xương sườn, protein Bence Jones niệu, đau lưng với liệt mềm, thiếu máu, bệnh thận mạn. Về mặt điều trị, trước năm 1950, người ta đã thấy hiệu quả của các thuốc stibidine và urethrane trên người bệnh đa u tủy.

Sau đó, người ta thấy vai trò của corticosteroid gồm giảm đau nhức xương, điều trị tăng canxi máu, làm tăng. 4 hemoglobin, giảm nồng độ globulin bất thường trong máu và nước tiểu. Tuy nhiên, mãi đến năm 1967, người ta mới nhận thấy vai trò của corticoid liều cao như một tác nhân chống tăng sinh trong đa u tủy. Bersagel và cộng sự đã thành công khi sử dụng melphalan để điều trị đa u tủy.

Hiệu quả tương tự cũng đã được thấy ở cyclophosphamide. Việc điều trị người bệnh đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với các tác nhân mới hiện là xương sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác động ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide. Và trong thập kỷ qua, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, isatuximab và selinexor đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị đa u tủy tái phát và hứa hẹn cải thiện kết quả điều trị hơn nữa.

Định nghĩa Đa u tủy là một bệnh lý tăng sinh dòng tương bào ác tính tích lũy trong tủy xương, sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng, biểu hiện đặc trưng trên lâm sàng bởi nhiều ổ hủy xương dẫn đến gãy xương bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh…8,9 1. Dịch tễ Đa u tủy là một bệnh lý ác tính, chiếm khoảng 1% trong tổng các loại ung thư và xấp xỉ khoảng 10% với độ phổ biến hàng thứ hai trong nhóm ung thư huyết học.1 Đa u tủy cũng thường gặp ở nam nhiều hơn nữ (khoảng 1,4: 1). Nguy cơ phát triển đa u tủy tăng theo chỉ số khối cơ thể.10 Đặc biệt, những người béo phì, tích tụ nhiều tế bào mỡ là nơi sản sinh ra interleukin (IL)-6, làm tăng nồng độ IL-6 đây cũng là yếu tố tăng trưởng mạnh của tương bào ác tính.10 Không có mối liên quan nhất quán nào được quan sát thấy giữa người bệnh đa u tủy với bất kỳ chế độ ăn uống, uống rượu hoặc hút thuốc. 5 Đa u tủy là bệnh của người lớn tuổi.

Người bệnh đa u tủy thường được chẩn đoán trong độ tuổi từ 65 đến 74 tuổi, với tuổi trung bình là 69. Chỉ có 10% người bệnh trẻ hơn 50 tuổi và 2% người bệnh trẻ hơn 40 tuổi.11 Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, độ tuổi mắc bệnh đa u tủy đang trẻ hóa hơn, ảnh hưởng nhiều tới nhóm tuổi trung niên (45 - < 65 tuổi). Sinh bệnh học Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: hủy và loãng xương, giảm sinh tủy, tăng tương bào tại tủy xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, tăng canxi, giảm chức năng thận và/hoặc suy thận.12 Người ta đã xác định có sự bất thường về gen như: chuyển đoạn nhiễm sắc thể 14, mất đoạn nhiễm sắc thể 13 do tình trạng viêm nhiễm đưa đến Tăng gamma- globulin đơn dòng ý nghĩa không xác định (MGUS). Sau đó có sự thay đổi vi môi trường trong tủy xương như gia tăng tăng sinh mạch, gia tăng tiêu xương đồng thời với những đột biến gen N-RAS, K-RAS, p16 và những chuyển đoạn thứ phát khác dẫn đến bệnh đa u tủy.12 Tương tác giữa tương bào ác tính và tế bào nền trong tủy xương dẫn đến sản xuất quá mức cytokines và tăng hoạt hóa hủy cốt bào gây nên tiêu xương: IL-6, IL- 11, IL-1b, M-CSF, TNF-a được sản xuất quá mức bởi tế bào nền trong tủy xương.

HGF, MIP-1a, MIP-1b, IL-3 và OPN được sản xuất bởi tương bào ác tính. RANKL được sản xuất quá mức bởi vi môi trường tủy xương sẽ kích hoạt hủy cốt bào.12 Cùng với việc làm gia tăng hủy xương, tương bào ác tính còn ức chế chức năng và biệt hóa cốt bào thông qua sản sinh ra DKK-1và sFRP-2. Cơ chế bệnh sinh đa u tủy13 1. Lâm sàng ❖ Biểu hiện ở xương12 - Đau xương (66%): vị trí thường gặp là ở vùng cột sống, chậu hông, lồng ngực.

Đau tăng khi vận động và giảm khi nghỉ ngơi. Về sau đau liên tục, có khi thấy đau theo kiểu rễ thần kinh. - Gãy xương bệnh lý (50%): gãy xương sườn, xương đòn, xương ức; lún và di lệch đốt sống gây gù vẹo cột sống. - U xương (10%): u mềm không đau nổi trên nền xương, đường kính từ 0,5 – 2 cm, thường thấy ở các vị trí như xương sọ, xương bả vai, cột sống.

Ít thấy ở xương chân tay. ❖ Biểu hiện ngoài xương12 - Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, da xanh, sốt kéo dài. - Thận: tổn thương thận gặp trong 70% trường hợp. Triệu chứng suy thận mạn.

Vô niệu do globulin tăng nhiều và nhanh trong máu gây bít tắc ống thận. - Máu: Thiếu máu (60%), xuất huyết do giảm tiểu cầu, do tăng protein M. 7 - Thần kinh: do các khối u chèn ép trực tiếp hay do các globulin miễn dịch gây tổn thương như chèn ép tủy và rễ thần kinh. - Cơn tăng canxi máu: lờ đờ, mệt mỏi, trầm cảm, dễ nhầm lẫn, nôn, rối loạn tri giác, hôn mê.

- Các biểu hiện khác: Người bệnh thường bị nhiễm trùng vì không có gamaglobulin miễn dịch bình thường; gan, lách, hạch to; rối loạn tiêu hóa; thâm nhiễm mờ ở phổi do tương bào; nhiễm amyloid ở một số bộ phận. Cận lâm sàng ❖ Xquang12 - Tiêu xương hình hốc, hang: trên xương sọ, xương sườn, xương chậu, cột sống - Tiêu xương một đoạn hay một phần ở xương dài. - Khi các hốc xương nhỏ và dày đặc tạo nên hình ảnh loãng xương lan tỏa. - Thân các đốt sống biến dạng, có thể di lệch gây nên gù vẹo.

Ngày nay, các tổn thương xương có thể phát hiện sớm nhờ CT, MRI, PET-CT. ❖ Huyết đồ12 - Thiếu máu do thâm nhiễm, đáp ứng EPO kém vì: o Sự sản xuất các cytokine (IL-1, TNF-β, Fas ligand, MIP-1α, và tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand [TRAIL]) o Tăng độ nhớt máu và suy giảm chức năng thận kèm theo o IL-6, BMP-2, STAT3, ↑Hepcidin - Ít khi giảm tiểu cầu lúc chẩn đoán vì IL-6 có hoạt tính thrombopoietic. - Chảy máu: Hiếm, có thể gặp ở thể IgA o Độ nhớt cao: Bleeding time kéo dài trong khi PT, APTT, TT, PLT bình thường. o Suy giảm VWF mắc phải do kháng thể.

8 o Ig bao phủ không đặc hiệu lên tiểu cầu và/hoặc fibrin làm ngăn cản hoạt hóa PLT. o Kết quả của: bệnh tiến triển, suy thận, nhiễm trùng, độc tính điều trị, thủ thuật, anoxia/thrombosis ở vi tuần hoàn. - PT kéo dài không triệu chứng: M-protein tương tác với fibrin ❖ Tủy đồ và sinh thiết tủy - Tủy đồ hoặc sinh thiết tủy thấy tăng tương bào, lấn át các dòng tế bào tạo máu khác, có thể thấy tương bào tập trung thành đám. - Về hình thái, các tương bào này có thể bình thường, có thể to nhỏ không đều, 2-3 nhân, nhân có nhiều hạt, dị dạng,… - Tương bào tăng cao > 10%, điển hình > 30% mật độ tế bào tủy.

Lam tủy hút từ 2 người bệnh đa u tủy khác nhau12 ❖ Sinh hóa máu12 - Canxi máu tăng, chiếm 25% số người bệnh là hậu quả của tiêu xương. - BUN, creatinin máu tăng. - Protein máu tăng, có khi tới 150-170 g/L. - Tăng acid uric.

- Tăng beta2-microglobulin. 9 ❖ Xét nghiệm miễn dịch12 - Điện di protein huyết thanh và nước tiểu thấy tăng gamaglobulin đơn dòng. - Điện di miễn dịch cố định huyết thanh: xác định loại kháng thể miễn dịch do tương bào bệnh lý tiết ra, chủ yếu là IgG (52%), IgA (20%), IgD (2%), chuỗi nhẹ (16%), IgE (rất hiếm), IgM (<1%). Một số trường hợp đa u tủy không tiết (3%).

Chuỗi nhẹ Lambda hoặc Kappa. - Định lượng chuỗi nhẹ tự do huyết thanh (free Kappa, free Lambda). - Điện di miễn dịch cố định nước tiểu tăng một trong các loại gama globulin, thấy chuỗi nhẹ trên 50%. - Định lượng protein nước tiểu 24 giờ tăng, 65% có chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh.

- Đếm tế bào dòng chảy tủy xương: góp phần xác định kiểu hình miễn dịch của quần thể tương bào ác tính lúc chẩn đoán và làm cơ sở để đánh giá sau điều trị. ❖ Các xét nghiệm khác12 (i) Di truyền tế bào: - FISH: t(4;14)(p16;q32), t(6;14)(p21;q32), t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q12), del(13)(q14;q34), del(17p13.3 - Nhiễm sắc thể đồ: del (13), del (17) và các bất thường khác như monosomy, trisomy nhiễm sắc thể 1, 11, 14. (ii) Dấu ấn miễn dịch: CD38+CD138++CD19+CD22- 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tuỷ Tiêu chuẩn của Hiệp hội nghiên cứu Đa u tủy quốc tế (IMWG)14 năm 2014 .