ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm nấm xâm lấn là sự hiện diện nấm men hoặc nấm mốc trong các dịch cơ thể và các cơ quan sâu bên trong cơ thể bình thƣờng không có mầm bệnh nhƣ máu, dịch não tủy, nƣớc tiểu, dịch màng bụng, màng phổi, trong các cơ quan sâu bên trong nhƣ não, tủy xƣơng, buồng tim, gan, lách, thận1. Với sự gia tăng số lƣợng trẻ sơ sinh có nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn là các trẻ nằm điều trị trong các đơn vị chăm sóc tích cực trẻ sơ sinh (NICU), có sử dụng nhiều các thủ thuật, phẫu thuật, kháng sinh phổ rộng và nhóm trẻ có cân nặng khi sinh rất thấp (< 1500 g) và cực thấp (< 1000 g), trẻ có bệnh lý đƣờng tiêu hóa phức tạp, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng và trở thành một vấn đề nghiêm trọng ở các NICU. Loài nấm phổ biến nhất gây nhiễm nấm xâm lấn trên trẻ sơ sinh nằm viện là các loài Candida2. Xử trí nhiễm Candida xâm lấn (NCXL) trên trẻ sơ sinh hiện đang là một thách thức.
Kết quả cải thiện phụ thuộc vào chẩn đoán kịp thời và điều trị thích hợp thuốc kháng nấm3. Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, khó phân biệt với các tình trạng bệnh lý khác. Nuôi cấy là chuẩn vàng để xác định bệnh NCXL ở sơ sinh hiện nay nhƣng có độ nhạy thấp và kết quả thƣờng chậm trễ4. Mặc dù trong các NICU, tình trạng NCXL ít phổ biến hơn so với nhiễm vi khuẩn gram âm, gram dƣơng nhƣng tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể, khoảng 25-50% 5.
Ngay cả các trẻ có cân nặng khi sinh < 1000 g còn sống sau NCXL cũng có di chứng thần kinh cao hơn nhóm trẻ không NCXL (57,2% so với 35,8%)5,6. Ngoài ra, NCXL khiến hệ thống y tế tốn rất nhiều chi phí vì nó để lại hậu quả lâu dài và kéo dài thời gian nằm viện7,8. Theo y văn thế giới, các nghiên cứu trên trẻ sơ sinh đã báo cáo khá nhiều về yếu tố nguy cơ NCXL, hiệu quả dự phòng thuốc kháng nấm. Tử vong gần đây trên trẻ sơ sinh NCXL vẫn cao, nhƣng các nghiên cứu phân tích các yếu tố liên quan đến tử vong chung ở nhóm trẻ này cũng còn hạn chế với số lƣợng nghiên cứu còn ít và đa số cỡ mẫu nhỏ.
Nghiên cứu của tác giả Chen9 và cs (2022) tại Trung Quốc, phân tích 126 trẻ sơ sinh NCXL đã báo cáo tỷ lệ tử vong là 42,3% và các yếu tố liên quan độc lập tử. 2 vong là chậm rút catheter tĩnh mạch trung tâm, sốc nhiễm khuẩn và nhiều bệnh đi kèm mạn tính. Ở Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Thái Bằng Giang10 (2021) ghi nhận tỷ lệ tử vong trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn ở miền Bắc tại Viện Nhi Trung Ƣơng là 42,9%. Tử vong trên nhóm trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn ở nƣớc ta cũng khá cao.
Vì vậy, để xác định các yếu tố tác động tử vong trên nhóm trẻ sơ sinh NCXL, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Yếu tố liên quan đến tử vong trên trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn tại Bệnh viện Nhi Đồng 2” với câu hỏi nghiên cứu “Trong các trẻ nhiễm Candida xâm lấn tại khoa Sơ sinh và hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, yếu tố nào liên quan tử vong khi trẻ nằm tại khoa?”. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thực hiện trên các trẻ nhiễm Candida xâm lấn tại khoa Sơ sinh và Hồi sức Sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, từ 11/4/2021 đến 15/6/2023 nhằm: 1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị của trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn. Xác định tỷ lệ tử vong trên trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn.
Xác định các yếu tố liên quan đến tử vong ở trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm chung của vi nấm gây bệnh Theo hệ thống phân loại sinh vật trên trái đất của Whittaker (1969) chia sinh vật trên quả đất làm 5 giới: động vật, thực vật, nấm (Fungi hoặc Mycetes), sinh vật nguyên sinh và giới khởi sinh (Prokaryotae hay Monera). Vi nấm thuộc giới nấm là các sinh vật nhân thực tách ra khỏi nhóm vi khuẩn và không phải là thực vật vì không có diệp lục tố để quang hợp nhƣ cây xanh, bù lại vi nấm có hệ thống men rất dồi dào, nhờ đó chúng lấy chất bổ dƣỡng từ cơ thể một sinh vật khác. Ƣớc tính có khoảng 1,5 triệu loại vi nấm, trong đó có khoảng 100 loài vi nấm gây bệnh cho ngƣời, có 20 loài gây bệnh vi nấm nội tạng chết ngƣời, 35 loài gây bệnh nội tạng nhẹ, bệnh ở da, mô dƣới da, mạch bạch huyết, 45 loài gây bệnh ở da và màng nhầy.
Các vi nấm gây bệnh bằng nhiều yếu tố: men, cơ học, độc tố, viêm (Cryptococcus neoformans) và miễn dịch 11,12 1.1 Phân loại vi nấm gây bệnh Theo dịch tễ Nhiễm nấm lƣu hành là nhiễm nấm gây ra bởi các chủng nấm không phải thành phần của hệ vi sinh bình thƣờng nội sinh trên cơ thể ngƣời (Ví dụ Coccodiodes), lây từ ngƣời sang ngƣời, nhƣng phần lớn là lây nhiễm từ môi trƣờng tiếp xúc. Nhiễm nấm cơ hội là nhiễm nấm xảy ra khi tình trạng miễn dịch của cơ thể bị suy giảm, gây ra bởi các tác nhân thuộc thành phần của hệ vi sinh bình thƣờng, sống khu trú trên da, niêm mạc đƣờng tiêu hoá, tiết niệu và sinh dục (ví dụ Candida). Theo đặc điểm hình thái học Nấm men là những loài vi nấm thƣờng có cấu trúc đơn bào, hình cầu hoặc hình oval, kích thƣớc từ 2-60 µm, sinh sản bằng cách nảy chồi hoặc tạo ra các túi bào tử hoặc bào tử đảm, khi chồi kéo dài mà không phân tách ra đƣợc sẽ hình thành sợi giả (pseudohyphae), nấm men gây bệnh thƣờng gặp là loài Candida và Cryptococcus. 5 Nấm sợi là những loài vi nấm thƣờng có cấu trúc đa bào, gồm những sợi có nhánh dài, có một hoặc nhiều nhân.
Nấm sợi đƣợc chia thành hai nhóm là nấm sợi có vách ngăn (Aspergillus, Trichophyton, Microsporum…) và nấm sợi không có vách ngăn (Rhizopus, Mucor…). Nấm lƣỡng hình là những loài vi nấm có khả năng thay đổi hình dạng theo điều kiện môi trƣờng. Khi sống trong mô hoặc môi trƣờng nuôi cấy ở nhiệt độ 35 – 37 ºC, nấm phát triển dạng nấm men nhƣng lại có cấu trúc dạng nấm sợi ở nhiệt độ 25 – 30 ºC. Nấm lƣỡng hình thƣờng chỉ lƣu hành ở một số khu vực địa lý nên nhiễm các nấm này thƣờng đƣợc gọi là nhiễm nấm lƣu hành.
Nấm lƣỡng hình gây bệnh hay gặp là Blastomyces, Paracoccidioides, Coccidioides, Histoplasma, Sporothrix, Talaromyces marneffei. Theo bệnh học Bệnh vi nấm ngoại biên nhƣ lang ben, khuẩn mao, nấm đen lòng bàn tay, viêm ống tai ngoài do vi nấm, viêm giác mạc do vi nấm. Bệnh vi nấm ngoài da. Bệnh vi nấm nội tạng bao gồm bệnh nấm khu trú, bệnh nấm xâm lấn sâu phát tán ra toàn thân.
Bệnh vi nấm nội tạng có 2 nhóm tác nhân chính là vi nấm hạt men (Cryptococcus và Candida) và vi nấm sợi tơ. Hầu hết bệnh do vi nấm đều có diễn biến mạn tính (trừ bệnh do Phycomycetes, Nocardia có diễn biến cấp tính). Ngoài loài Candida spp có nguồn gốc nội sinh, các vi nấm gây bệnh nội tạng thƣờng ngoại sinh trong đất, xâm nhập vào cơ thể qua đƣờng hô hấp hay vết thƣơng trên da. Các vi nấm đa số sống hiếu khí, mọc tốt trên môi trƣờng Sabouraud ở nhiệt độ phòng thí nghiệm, cần 1-5 tuần để tăng trƣởng đầy đủ nên các mẫu bệnh phẩm cấy thƣờng giữ một thời gian dài (1- 1,5 tháng) trƣớc khi kết luận âm tính.
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh vi nấm đa số không đặc hiệu (trừ bệnh vi nấm Sporothrix gây viêm da mạch bạch huyết), việc khẳng định chẩn đoán cần các xét nghiệm vi nấm học. Bệnh vi nấm cơ hội ngày càng nhiều nhắc nhở thầy thuốc. 6 thận trọng hơn trong việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch, steroidss, kháng sinh, ức chế tiết acid dạ dày13.2 Định nghĩa nhiễm nấm xâm lấn Nhiễm nấm xâm lấn là khi có mặt nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu hoặc dịch vô trùng đƣợc xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hay mô bệnh học 12.3 Cơ chế gây bệnh Hầu hết các căn nguyên vi nấm gây bệnh trên ngƣời đều là các căn nguyên nhiễm trùng cơ hội. Khả năng gây bệnh của vi nấm có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi khả năng miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân của cơ thể.
Ngoài ra, quá trình hình thành nấm xâm lấn còn phụ thuộc vào yếu tố độc lực của tác nhân gây bệnh. Yếu tố độc lực chủ yếu của vi nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lại sự đề kháng của cơ thể. Ví dụ, chúng có thể tạo ra các enzyme nhƣ catalase, superoxide dismutase để giải độc các loại nitơ và oxi hoạt động do các tế bào miễn dịch cơ thể tiết ra. Các cấu trúc bên ngoài nhƣ lớp vỏ, dạng bào tử thiếu các lớp protein kị nƣớc, chất melanin ở vách tế bào nấm giúp cho chúng tránh đƣợc hiện tƣợng thực bào và sự tấn công của hệ miễn dịch.
Khả năng chuyển dạng hình thái từ dạng nấm men sang dạng nấm sợi (sợi giả, sợi thật) hoặc từ dạng nấm sợi sang dạng nấm men của một số nấm gây bệnh đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh cũng nhƣ sự biểu hiện của các gene độc lực. Dƣới dạng nấm men, chúng dễ lan tràn và bám vào các bề mặt thì dạng nấm sợi, chúng dễ xâm nhập sâu vào các mô và hình thành màng sinh học. Màng sinh học hình thành khi mầm bệnh (vi khuẩn hoặc vi nấm) bám vào các dụng cụ đặt bên trong nhƣ catheter tĩnh mạch trung tâm. Màng sinh học tạo thành từ các polymer ngoại bào do vi sinh vật gây bệnh tiết ra bao bọc các tế bào vi khuẩn, vi nấm dễ bám dính vào các thiết bị nội mạch.
Các mầm bệnh phát triển bên trong màng sinh học này khác biệt với các mầm bệnh phù du cùng loại trong môi trƣờng lỏng. Chúng có thể chia sẽ các chất dinh dƣỡng và đƣợc bảo vệ khỏi các yếu tố có hại trong môi trƣờng nhƣ mất nƣớc, kháng sinh và hệ thống miễn dịch của cơ. 7 thể, chúng đại diện cho lối sống cộng đồng vi sinh vật nên còn đƣợc ví nhƣ “thành phố của các vi sinh vật”.