CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN 1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 1.1 Cấu tạo Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong tông hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11]. Một số tính chat của acid salicylic [12,13].
OH OH ® Acid salicylic Tén goi : Acid 2-hydroxybenzoic Công thức phân tử C;H,Oa Khối lượng phân tử 138.mol : dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua hơi Trạng thái, màu sắc, mùi vị ngọt Nhiệt độ sôi 211°C Nhiệt độ nóng chảy 159°C Ti khối 1,422 g/cm` 2.6 (pK,; và pK,» ở 20°C) Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 20C) methanol, ethanol, ether.2 Dieu chế Phan ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (390°K) - phương pháp Kolbe-Schmitt — sẽ tạo thành natri salicylate. Sau đó acid hóa mudi nay bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic: OH ONa OH COONa COOH co, H,SO, ————> —————#> NaOH Acid salicylic cũng có thê được điều chế bang cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (đầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14] COOH ; COOH OCOCH;, H,0 OH | CH,COOH OH COOH COOCH,Lo ñ On + CH,OH 1. Một số phan ứng chuyén hóa từ acid salicylic và ứng dụng Do trong cau tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thé tham gia vào một số phan ứng hóa học tiêu biéu như sau: 1.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản ứng với RX, (RO)zSO;,.trong môi trường kiêm (với R là gốc hydrocarbon) đẻ tạo thành eter: COOH COOH OH ; OCH, Eter COOH COOH ONa OCH, ¬ CH,I = + Nal (1) COOH COOH ONa OCH; + (CH;0),SO, —__» + CH,OSO,ONa Một trong những phan ứng quan trọng ở nhóm OH là phán ứng tao ester. Day 1a phan ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như đề tông hợp Aspirin,.
Nếu cho nhóm OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các phan ứng tông hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH OH " OCOCH; Pyridine + CH;COC| —~—» + HCl (2) COOH COOH OH ¬ OCOCH; : pyridine + (CH,CO),0 2 + CH,COOH (2) 1.2 Phan ứng của nhóm COOH Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thé hiện day đủ tinh chat của một acid carboxylic như tac dụng với kim loại. oxit kim loại, muối. Nhóm này còn có thé tham gia phản ứng thé nucleophile ở carbon carbonyl (S„2(CO)) như tác dụng với amin; tác dụng với ancol (CH:OH, C;H‹OH.); phản ứng với SOCI,, PCI;, PBr‹.
Dưới đây là một số phan ứng tiêu biểu [15]: OH OH COOH CONH, (3) OH OH COOH Acid COOCsHs (4) OH OH COOH COCI + PCl ———> + HCl + POCI; (5) OH OH Œœ COOH COCI + SOCI ———> + HCl + SO, (6) Mặc đù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phy là gây cảm giác cồn cào ruột gan nên giá tri sử dụng bị giảm dang kể. Vì thể, người ta đã thay thé các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dan xuất có tác dụng hạ sốt tốt và giảm đáng kẻ. thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phẩm (3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chéng viêm,.
như: [16] COR CONH, OH OCH. R= OCH;: Methy! salicylate Ethenzamide NHCOCH:: Salacetamide fe) NH 2 cuene Chlothenoxazin (Valmorin) 1. Phan ứng của phan nhân thơm Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SgAr, có thể tạo thành sản phẩm một hay nhiều lân thế; trong đó các nhóm thé thường gặp là NO;, I, Cl, Br;. OH OH COOH HNO H;SO, COOH ` 40-007 Hạo + + O; (6) Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO, dé tạo thành dẫn xuất S-amino (7): OH OH COOH COOH Fe + HCI + GIH| —> + 2H,0 NO, H; Ới Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dj vòng 1,2,4-triazole và 1.3,4- thiadiazole theo sơ đồ sau: OH OH coon — 20H HS,” C—OC,H Ặ- 211 He Hạ S£ÔN2V FHN†'N ch: MEN Hạ é PN + + xuƠ |= “đo, = OH N SH yN OH BỀN "_ CN iN H; JỆ Hạ NT Hạ Ar = p-CH,C,Hy, p-CH,OC,Hy, p-CIC,H, Theo tài liệu [19], các hợp chat 1,3,4-oxadiazole cũng có thé được tong hợp từ (7) theo sơ đồ chuyên hoá như sau: OH CH,OH CH.CO),0 COOH————> =0CH5» —OCH; Hạ HyCOCH OH “HN'HN N—N / \ TMTD œ~§H ~——— Tàu HạCOCH H,COCH TMTD: Tetramethylthiuramdisunf ua Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 °C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8): OH ON COOH COOH H;SO, + 2HNO; —_ + 2H,O O; (8) Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng kháng khuẩn và kháng nắm tốt [20].
OH \ / -l= T22 O; 0; Nếu thay nhóm NO; bang Br hay Cl cũng thu được các sản pham tương tự có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nam như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus{20). OH OH COOH C AICI, COOH + ° + ad l (10) OH OH COOH AIBr, COOH + Br; TK + HBr r (11) So với clo và brom, phản ứng thé iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên dan xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dan xuất brom hoặc clo [17]: COOH COOH OH OH + I, + NaHCO, ——+ + CO, + Nal + H,O : I (12) Thực hiện phan ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 0-5°C) thì sẽ thu được dẫn xuất monoiodo [17] lo) lo) ° ° cn, SCH, OH = - & SS. HI Nacto Hoạt tính kháng khuẩn của các dan chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo sát. Kết quả cho thay các hợp chat (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus.
và tac dụng yếu trên Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosae [21]. OH = L_= cont =v ị H (13) Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phan ứng giữa các ester 4- aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat: cŠ OH OH of ⁄ + NH, NZ COOR—> o{_ te COOR (14) R= CH;, C>Hs. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol 2.1 Đặc điểm cấu trúc DỊ vòng 1,3,4-oxadiazole là dj vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau: 10) 1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bèn nhiệt do các nguyên tố trong di vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Theo tài liệu [28], góc và độ dai liên kết của di vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị như ở bảng 1.1 Độ dài liên kếnà góc liên kết Độ dài liên kết Góc liên kêt Góc (pm) Œ) 139.6 Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23].
Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa được như: chống viêm [24]. kháng khuẩn [25]. chống lao phôi [26]. và gần đây đang được nghiên cứu dé thay thé các thuốc có gốc nucleoside ức ché sự phát triển của khối u và virus HIV-I [27].
Phương pháp tong hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phan ethylformate hydrazine ở áp suất khí quyền [23]. O i t nF + C;H;OH HC-HN—N=CHOC;H, ————> Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization) thiol/thione. Bằng cách sử dụng phô IR, 'H-NMR và C-NMR kết hợp với các phương pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [7] đã khăng định hiện tượng hỗ biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lần pha khi. NN N NH —————~ =———^* Arg SH Ag oO Ss h Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thé ở các vị trí 2 và 5 có thé được tổng hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].
Ar Ar Ph 6 N N I M IP’h(OAc), "2 C H,2C];> N N 0 N ————— a Ar NH Ar Ph Thiosemicarbazide được tạo thành trong phan ứng của hydrazide với arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tông hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài liệu [23], N-4-(4-flouropheny])thiosemicarbazide đã được chuyên hóa thành dj vòng 1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong cthanol hoặc (b) 1;/KI khi có mặt NaOH. NHNHOCR C;H;OH | oy RCONHNH; 4 S=C=N F ——» S=C—N F (a) HgO/C;H„OH or (b) I/KUNaOH N ⁄ Ì R <i O Phương pháp tống hợp dj vòng 1,3.4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử HạO trong sự có mặt của tác nhân dehydrate hóa. Chang hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POC], hay SOCI; hoặc H;SO¿ khi đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].
a fe) Gan đây, các dan xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tong hợp theo phương pháp "*một giai đoạn" bằng cách dun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với POCI;; tiếp theo là chưng cat phân đoạn hỗn hợp phan ứng. Tuy nhiên, phương pháp nay rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]: N—N POC]; we MM 2RCOOH + N;H¿2HCL ——> nể —n Quá trình này có lẽ đã điển ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên. Phương pháp thông dụng dé tông hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong môi trường kiềm.
Áp đụng phương pháp nay, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2- hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole: OH CONHNH, ,. Patel đã tông hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa đị vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đô sau [31]: CX. 3 0 % NH, H C O O H C L—C C H I C O O O C H ` N NH,NH, H,O bi,c00c tH, N » N CS,/KOH —————— S SH N ỦH,CONHNH, ma NHCOCH;CI 9 $—CH,CONH R / Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại § loại vi khuẩn (Staphylococecus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) va 4 loai nam (Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31]. Do carbon disunfide là một tác nhân dé gây cháy nd, độc hai và gây 6 nhiễm môi trường, hơn nữa phan ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Van Bôi và cộng sự [32] đã tiến hành tông hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1.