Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Hóa Học Từ Acid Salicylic

Khóa luận trình bày quy trình tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazoline từ dẫn xuất acid 5 iodosalicylic, khám phá ứng dụng tiềm năng.

• Tác giả: Nguyễn Thị Diễm Phúc
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Hóa Học Từ Acid Salicylic
• Loại tài liệu: Khoá Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
• 1.2. Tìm hiểu về dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp methyl 2-hydroxybenzoate (ester methyl salicylate)
• 2.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate
• 2.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide
• 2.4. Tổng hợp N'-(4-(dimethylamino)benzylidene)-2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide
• 2.5. Tổng hợp N'-(4-methoxybenzylidene)-2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Acid Salicylic Và Dẫn Xuất Hóa Học

Acid salicylic là một hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, được biết đến với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Chất này có công thức phân tử C7H6O3 và được chiết xuất từ cây liễu. Acid salicylic có khả năng giảm sốt và kháng viêm, làm cho nó trở thành một thành phần phổ biến trong các sản phẩm dược phẩm. Ngoài ra, các dẫn xuất của acid salicylic cũng được nghiên cứu rộng rãi vì tính chất sinh học của chúng.

1.1. Đặc Điểm Hóa Học Của Acid Salicylic

Acid salicylic tồn tại dưới dạng tinh thể không màu, có vị chua nhẹ. Nó khó tan trong nước nhưng tan tốt trong ethanol và ether. Tính chất này làm cho acid salicylic trở thành một chất lý tưởng cho nhiều phản ứng hóa học.

1.2. Lịch Sử Phát Hiện Acid Salicylic

Acid salicylic lần đầu tiên được cô lập vào năm 1839 từ cây râu dé. Phương pháp tổng hợp hiện đại bao gồm phản ứng carbonat hóa natri phenolate, cho thấy sự phát triển của hóa học hữu cơ qua các thời kỳ.

II. Vấn Đề Và Thách Thức Trong Nghiên Cứu Dẫn Xuất Acid Salicylic

Mặc dù acid salicylic có nhiều ứng dụng, nhưng việc phát triển các dẫn xuất mới vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như tính ổn định, khả năng hòa tan và tác dụng phụ của các dẫn xuất cần được nghiên cứu kỹ lưỡng. Việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả và an toàn cũng là một thách thức lớn.

2.1. Tác Dụng Phụ Của Acid Salicylic

Acid salicylic có thể gây ra các tác dụng phụ như kích ứng dạ dày và cảm giác cồn cào. Điều này làm giảm giá trị sử dụng của nó trong một số trường hợp.

2.2. Khó Khăn Trong Việc Tổng Hợp Dẫn Xuất Mới

Việc tổng hợp các dẫn xuất mới từ acid salicylic thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng và thu hồi sản phẩm. Nghiên cứu cần tìm ra các phương pháp tối ưu hơn.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Từ Acid Salicylic

Có nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất từ acid salicylic, bao gồm phản ứng ester hóa, iod hóa và nitro hóa. Những phương pháp này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất mới mà còn cải thiện tính chất sinh học của chúng.

3.1. Phản Ứng Ester Hóa Để Tạo Methyl Salicylate

Phản ứng ester hóa giữa acid salicylic và methanol trong sự hiện diện của acid sulfuric tạo ra methyl salicylate, một hợp chất có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp.

3.2. Phản Ứng Iod Hóa Acid Salicylic

Phản ứng iod hóa acid salicylic tạo ra các dẫn xuất iod, có khả năng kháng khuẩn mạnh. Phương pháp này thường sử dụng KI và NaClO trong điều kiện lạnh.

3.3. Phản Ứng Nitro Hóa Để Tạo Dẫn Xuất Nitro

Phản ứng nitro hóa acid salicylic cho phép tạo ra các dẫn xuất nitro, có hoạt tính sinh học cao. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Dẫn Xuất Acid Salicylic

Các dẫn xuất của acid salicylic được ứng dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh viêm nhiễm và giảm đau. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm hiệu quả.

4.1. Dẫn Xuất Acid Salicylic Trong Y Học

Nhiều dẫn xuất của acid salicylic được sử dụng trong các loại thuốc kháng viêm và giảm đau. Chúng có tác dụng nhanh và hiệu quả trong việc điều trị các triệu chứng.

4.2. Nghiên Cứu Về Hoạt Tính Sinh Học Của Dẫn Xuất

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng một số dẫn xuất của acid salicylic có khả năng chống ung thư và kháng khuẩn mạnh, mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc.

V. Kết Luận Về Tương Lai Của Dẫn Xuất Acid Salicylic

Tương lai của nghiên cứu về acid salicylic và các dẫn xuất của nó rất hứa hẹn. Với sự phát triển của công nghệ và phương pháp tổng hợp mới, khả năng tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao sẽ ngày càng tăng.

5.1. Xu Hướng Nghiên Cứu Mới

Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các dẫn xuất mới với tính năng cải tiến, nhằm giảm thiểu tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị.

5.2. Tiềm Năng Ứng Dụng Trong Công Nghiệp

Các dẫn xuất của acid salicylic không chỉ có tiềm năng trong y học mà còn trong công nghiệp hóa chất, mở ra nhiều cơ hội mới cho nghiên cứu và phát triển.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH KHOA HOA œs 08 m› KHÓA LUAN TOT NGHIỆP CU NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐÈ TAI: OPALHOU Người hướng dẫn khoa học: Ls i” Van Hué Nguyễn Tiến Công Người thực hiện SG Thị Diễm Phúc THÀNH PHO HO CHÍ MINH THANG 4/2010 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI CÁM ƠN Hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn % Thầy Đỗ Văn Huê và thầy Nguyễn Tiến Công đã luôn tận tinh chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động viên, khuyến khích tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Mai Anh Hùng và thây Nguyễn Trung Kiên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn % Quy thầy cô Khoa Hoá trường Đại học Su Phạm Thanh phố Hồ Chí Minh đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường. % Mẹ, em tôi và những người thân trong gia đình đã nuôi nắng, dạy dỗ tôi, là chỗ dựa tỉnh thân vững vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống.

% Bạn bẻ thân thiết đã luôn bên cạnh động viên, quan tâm giúp đỡ và cho những lời khuyên quý báu nhất trong suốt những năm học ở trường. Trong quá trình thực hiện dé tài do chưa có kinh nghiệm và do thời gian có hạn nên luận văn không thé tránh khỏi những sai sót, mong thay cô và các ban thông cảm. Đông thời tôi cũng mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ thay cô và các bạn. Sau cùng, tôi xin gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tắt cả mọi người Thành phố Hỗ Chi Minh 2010 Nguyên Thị Diễm Phúc THU VIEN | Trưởng Ða:-Hoc Su-Pham TP HO-CHI MINH | Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc Ï Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS.

Nguyễn Tiến Côn MỤC LỤC HE c.ư“-zờ„ÿ*‹sẵăẵẳăœ‹ mui 6 120 7: 13. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất.- 5555555552 7 KL TEEN HEÀTNG aers 7 2: Thường pháp (ÔNG Ì ca ¿ecáccicDSácuui62/6620iaaqiidd 7 3. Các phản ứng chuyển hóa acid salicylie. Tìm hiểu về dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline.—— 24 THÍ GÌ sss kaniieeeepieccseosiooikeeciisebseididotaexssoeee 25 1.

Tổng hợp methyl 2-hydroxybenzoate (ester methyl salicylate). Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide. Tổng hợp N'-(4-(dimethylamino)benzylidene)-2-hydroxy-5- BItt | |.

Tổng hợp N'-(4-methoxybenzylidene)-2-hydroxy-5- X00 iy AARNE) Guieeiieviiiiseeniaeeeeieeseessd 29 6. Xác định nhiệt độ nóng chảy va các tính chất phô. Nhiệt độ nóng chảy. 22+ czCZt#ZECSZZCzdzcvecvzzercczree 32 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 2 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS.N Tiến Côn 9: PR ries N0 Net edesetoaeenerreessseses 32 3.

Phô cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR). 2+ c---- 32 CHUNG TH ¿2665620 HAkG G2060sai we 33 KET QUA VÀ THẢO LUN cise 8 I. Tổng hợp methyl salicylate (A). Tổng hợp Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (B).

Cor chế phản ứng.------5225-©2v222C22seEErrvrrccvrsrrrvrrc 36 ð: : SC HỆ HA Taoaeseneeeestbikkeensisatioaddeisatosaeesseenoves 37 Ill. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide.--- 39 1: Dench’ pilin ũN8gotiocdcctiircocc6ioìubbc6Gaiiseediii6exái46i 39 5 Tiện UM nhà TE tsi csace tana caer aNaaaas 40 IV. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide N-thé (P). Phân tích phổ của (P).

Tổng hợp dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazoline (PH; }. 47 {: See ii aii i kuadgkainieduReieaeesddooideosdaubuem 47 2. Phiên tích phổ của (PH).::sessccesocsssvecsnseecosonsesssserscostavsenesensbeesees 48 TÀI LIEU THAM KHẢO.‹s ee Phụ Lục. coves 67 Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 3 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS.

Nguyễn Tiến Công LOI MỞ DAU Cùng với sự phát triển của ngành Hóa Học, hóa học tổng hợp hữu co nói chung và tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học nói riêng đã và đang là lĩnh vực được nghiên cứu, tổng hợp và đưa vào ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất. Acid salicylic là chất được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ có tác dụng giảm sốt khá tốt. Bên cạnh đó các dẫn xuất của acid salicylic cũng cỏ nhiều ứng dụng trong y học như khả năng kháng khuẩn và kháng nắm. Trong thời gian gan đây, một loạt các nghiên cứu đã chứng minh rằng dẫn xuất của 1,3,4- oxadiazoline là những chất có hoạt tính sinh học như khả năng kháng khuẩn, chống co giật, giảm đau, chống viêm, an thần, chống đông máu, kháng lao và đặc biệt là khả năng chống ung thư.

Từ ý nghĩa cũng như tầm quan trong của acid salicylic và dẫn xuất các hợp chất có vòng 1,3,4-oxadiazoline chúng tôi đã thực hiện để tài: “TONG HỢP MOT SO HỢP CHAT CHUA DỊ VÒNG I3,4- OXADIAZOLINE TỪ DAN XUẤT CUA ACID 5- IODOSALICYLIC ” Nhiệm vy cua đề tài : © Từ acid salicylic tổng hợp ester methyl salicylate. e Từ ester methyl salicylate tiến hành thế iod vào nhân benzene tạo methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate. e Ti methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoae tổng hợp 2-hydroxy-5- iodobenzohydrazide. e© Từ 2-hydroxy-Š-iodobenzohydrazide tổng hợp các hydrazide N-thé với các aldehyde thơm (4-dimethylaminobenzaldehyde, 4- methoxybenzaldehyde).

e Từ các hydrazide N-thé tiếp tục tổng hợp ra các dẫn xuất 1,3,4- oxadiazoline Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 4 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công © Nghiên cứu tinh chất và cấu trúc của các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ hống ngoại IR, phổ cộng hưởng từ proton 'H- NMR. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 5 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CHUONGI: TONG QUAN Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 6 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS.

Nguyễn Tiến Côn I. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 1. Đặc điểm cẫu tạo Acid salicylic là một chất được sử dụng rộng rãi trong tông hợp hữu cơ, được chiết xuất từ cây liễu. Acid salicylic có công thức phân tử là C;H,O›.

công thức cấu tạo như Acid salicylic tồn tại ở dạng tỉnh thể hình kim, óng ánh, không màu, không mùi, vị chua hơi ngọt, nhiệt độ nóng chảy 159.0 °C [1] Acid salicylic khó tan trong nước (0.2 g/100 ml H;O ở 20°C), tan tốt trong ethanol, methanol, ether va chloroform. Phương pháp tống hợp Acid salicylic lần đầu tiên được cô lập từ cây râu dé (meadowsweet) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839. [3] Acid salicylic có thể được tổng hợp từ phản ứng carbonat hóa natri phenolate - phản ứng Kolbe - Schmitt. Phản ứng xảy ra khi natri phenolate được xử lý với khí CO; ở áp suất cao (100 atm), nhiệt độ 390°K thu được natri salicylate.

Tiếp theo, acid hóa natri salicylate bằng acid sunfuric thu được acid salicylic. ONa OH OH 150°C COONS: HsỌ, COOH P0 ———& China li 100 atm Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 7 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS.Đỗổ Văn Huê TS. Nguyễn Tiền Công Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: OCOCH; dã COOH ®4 COOH + H,0 + CH;COOH OH OH COOCH, h COOH + HạO + CHạOH 3. Các phản ứng chuyển hóa acid salicylic Trong cấu tạo của acid salicylic vừa có nhóm carboxyl vừa có nhóm hydroxy! nên ngoài phan ứng trên vòng benzene còn các phản ứng thể hiện tính chất của của cả hai nhóm chức trên.

Phản ứng trên nhân thơm Phản ứng xảy ra theo cơ chế SgAr, acid salicylic có 2 nhóm thế: nhóm carboxyl và nhóm hydroxy! trong đó nhóm hydroxy! sẽ chỉ phối sự định hướng thế còn hiệu ứng lập thé của nhóm carboxyl sẽ xác định vị trí ưu đãi hơn. [4] ¢ Phản ứng nitro hóa Theo tác giả [5] các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phan ứng nitro hóa trực tiếp acid salicylic. Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60°C) sẽ thu được dẫn xuất mono nitro (1) OH OH COOH H;SO; COOH + HNO, ———> + HO 40-609 C NO; (1) Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 8 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Sau đó tiễn hành khử hoá nhóm NO; dé tạo thành hợp chat (2): H OH COOH.

,COOH Fe+ HCI + 6[H| ———* NO; NHạ (2) Còn theo tài liệu [6], người ta da tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole (2) theo sơ đề chuyển hoá như sau:. = = e s b OH OH co on — T h od ư CH,OH lộ HạN HạCOCHN THNSHN PH N—N OH OH ~—— l TMTD —NHNH, HạCOCHN HạCOCHN ö TMTTD : Tetramethylthiuramdisunfua Nếu thực hiện phản ứng nitro hoá acid salicylic trong điều kiện nhiệt độ cao hơn (80 - 90°C) sẽ thu được dẫn xuất dinitro (3) OH OH COOH H,SO, O¿N COOH 2 + 2HNO; ———> + H,O 80-90°C NO; (3) Theo tai liệu [5], các amide (4) tạo bởi các dẫn xuất nitrosalicylic trên với nitroanilin có tác dụng kháng khuẩn và kháng nắm tốt. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 9 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tién Công = N \ \ 120-125°C OH sử: com fe) TM hy (4) Nếu thay nhóm NO; bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm ngưng tụ tương tự có tác dung rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nắm như Streptococus feacalis, S.aureus [7] —— fe) _, X= Cl, Br, NO} Tác giả [8] đã tiến hành iod hóa acid salicylic tạo acid 4-iodosalicylic (5), iod hóa aniline (6) tạo 4-iodoaniline (7), phản ứng giữa (8) và (9) cho 2- hydroxy-4-iodo-N-(4-iodophenyl)benzamide (10) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng nấm như Streptococus feacalis, S.aureus, tac dụng yếu trên E.Coli và Pseudomonas aeruginosae.

OH OH COOH COOH + lạ + NaHCO, ———> + CO, + Nal + Hạt (5) Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 10 Khoa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Côn NHạ NH, Ô cam = Ô cm HO (6) I (7) NH, COOH PCI, 120 - 125°C (5) Khi cho 4-amino-2-hydroxybenzoic acid (9) hoặc dẫn xuất ester, hydrazide ngưng tụ với 4-chlorophenylisothiocyanate (10) sẽ thu được các chất (11) có ứng dụng trong y học, tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gram(+), tác dụng yếu hoặc không tác dụng trên vi khuẩn Gram/-), thường dùng làm thuốc kháng sinh. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc H Khoa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. N; Tiến Côn Hợp chất 2-hydroxy-4- {[(isonicotinoylhydrazono)methy! Jamino} benzoic acid (12) có khả năng ức chế cao (96%) đối với vi khuẩn M tuberculosis H37 Rv ở nông độ 0.

Phản ứng trên nhóm hydroxyl Vi nhóm OH của acid salicylic được gắn trên trên nhân thơm nên có những tính chất tương tự như nhóm OH trong phenol như phản ứng với RX, (RO);SO;.trong môi trường kiểm (R: gốc hydrocarbon) theo cơ chế Sx2, phản ứng với diazometane và phản ứng ester hóa. OOH H OCH, Eter + CHạN; (13) COOH COOH ONa OCH, + (CH;0),S0, ———» + CH;OSO;ONa Một trong những phan ứng quan trọng ở nhóm OH là phan ứng tao ester. Đây là phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như dé tổng hợp aspirin. Người ta thường dùng phương pháp Sotten-Baoman trong đó sẽ dùng clorua Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Diễm Phúc 12 Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS.

Nguyễn Tiến Côn acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiểm hoặc piridin thay cho acid carboxylic.