Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học tổng hợp hữu cơ hiện đại, việc nghiên cứu phát triển các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học giữ vị trí trọng tâm nhằm tìm kiếm các hoạt chất tiềm năng ứng dụng trong y dược và đời sống. Acid salicylic ($C_7H_6O_3$) là hợp chất thiên nhiên được phân lập ban đầu từ vỏ cây liễu và cây râu dê (meadowsweet), giữ vai trò là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp dược phẩm với tác dụng hạ sốt và giảm đau. Bên cạnh acid salicylic, các dẫn xuất biến tính trên cấu trúc phân tử của nó cũng thể hiện nhiều hoạt tính quý như kháng khuẩn và kháng nấm.

Song song đó, các nghiên cứu hóa dược đã chứng minh các hợp chất chứa khung dị vòng 1,3,4-oxadiazoline sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng lao, chống co giật, giảm đau, chống viêm, an thần, chống đông máu và đặc biệt là tiềm năng kháng tế bào ung thư. Nhằm kết hợp khung cấu trúc của dẫn xuất acid salicylic mang nhóm thế halogen (iod) với dị vòng 1,3,4-oxadiazoline, khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học của sinh viên Nguyễn Thị Diễm Phúc (Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2010) được thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Tiến Công và Thầy Đỗ Văn Huê với đề tài: "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline từ dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic".

Khóa luận xác định 6 nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể theo trình tự:

  1. Tổng hợp ester methyl salicylate từ acid salicylic ban đầu.
  2. Tiến hành phản ứng thế iod vào vị trí số 5 trên nhân benzene của ester methyl salicylate để tạo thành methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate.
  3. Thực hiện phản ứng hydrazid hóa methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate để tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide.
  4. Tổng hợp các hydrazide $N$-thế từ 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide thông qua phản ứng ngưng tụ với các aldehyde thơm gồm 4-(dimethylamino)benzaldehyde và 4-methoxybenzaldehyde.
  5. Tiến hành phản ứng đóng vòng các hydrazide $N$-thế bằng anhydride acetic để tạo ra các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline.
  6. Xác định tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy) và nghiên cứu cấu trúc phân tử của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phương pháp quang phổ: phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là các dẫn xuất trung gian và dẫn xuất dị vòng đi từ acid salicylic. Phạm vi thực nghiệm tổng hợp và phân tích được triển khai tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ - Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh và Phòng phổ Cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận thiết lập nền tảng lý thuyết dựa trên đặc tính cấu tạo và khả năng phản ứng của hệ phân tử acid salicylic kết hợp với các phản ứng tạo vòng dị vòng đa dị tố:

  • Hóa học acid salicylic: Phân tử acid salicylic đồng thời mang nhóm carboxyl ($-COOH$) và nhóm hydroxyl phenolic ($-OH$). Khả năng phản ứng của chất này bao gồm phản ứng thế ái điện tử trên nhân thơm ($S_EAr$), trong đó nhóm $-OH$ định hướng thế vào vị trí ortho/para và hiệu ứng lập thể của nhóm $-COOH$ chi phối vị trí ưu tiên; phản ứng thế nucleophile trên carbon carbonyl của nhóm $-COOH$ (phản ứng ester hóa, acyl hóa); và phản ứng tạo ether/ester trên nhóm hydroxyl phenolic.
  • Hóa học dị vòng 1,3,4-oxadiazoline: Khảo cứu các sơ đồ chuyển hóa từ hydrazide thơm phản ứng với các hợp chất carbonyl (aldehyde hoặc ketone) tạo hydrazone/hydrazide $N$-thế, sau đó đóng vòng nội phân tử dưới tác dụng của các tác nhân acyl hóa (như anhydride acetic, anhydride propionic).

Về mặt thực nghiệm, khóa luận sử dụng hệ thống các phương pháp tổng hợp hữu cơ cổ điển kết hợp công cụ phân tích cấu trúc hiện đại:

  • Phương pháp tổng hợp hóa học: Quy trình điều chế nhiều giai đoạn bao gồm ester hóa (xúc tác acid vô cơ), iod hóa ái điện tử ($S_EAr$) với hệ tác nhân oxy hóa $KI/NaClO$, hydrazid hóa ($A_N$), ngưng tụ tạo base Schiff dạng hydrazone và phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 1,3,4-oxadiazoline kèm acetyl hóa nhóm $-OH$ phenolic.
  • Phương pháp tách và tinh chế: Chiết lỏng - lỏng, kết tinh lại trong hệ dung môi đơn và hỗn hợp (ethanol tuyệt đối, benzene, 1,4-dioxane).
  • Phương pháp phân tích công cụ:
    • Nhiệt độ nóng chảy: Xác định trên máy đo mao quản tự động FP62 tại Khoa Hóa học - Trường ĐH Sư phạm TP.HCM.
    • Quang phổ hồng ngoại (FTIR): Đo trên máy FTIR 8400S (Shimadzu) bằng phương pháp ép viên với $KBr$.
    • Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Ghi trên máy Bruker AC 500 MHz, sử dụng chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS), dung môi hòa tan gồm dimethyl sulfoxide ($DMSO-d_6$) và methanol đã deuteride hóa ($MeOD$).

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I hệ thống hóa toàn diện các tư liệu khoa học liên quan đến cấu trúc, tính chất lý hóa, các phản ứng chuyển hóa tiêu biểu của acid salicylic và tổng quan các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole/oxadiazoline:

  • Đại cương về acid salicylic: Hợp chất có công thức phân tử $C_7H_6O_3$, khối lượng phân tử 138,12 g/mol, tinh thể hình kim không màu, nhiệt độ nóng chảy $159^\circ\text{C}$, độ tan trong nước $0{,}2\text{ g}/100\text{ ml}$ ở $20^\circ\text{C}$, tan tốt trong dung môi hữu cơ. Tác giả trình bày phương pháp công nghiệp Kolbe - Schmitt (carbonat hóa natri phenolate dưới áp suất $100\text{ atm}$ $CO_2$ ở $390\text{ K}$) và phương pháp thủy phân aspirin hoặc methyl salicylate.
  • Các hướng chuyển hóa trên nhân thơm và nhóm chức: Tổng hợp các dẫn xuất mono-nitro ($40\text{--}60^\circ\text{C}$) và di-nitro ($80\text{--}90^\circ\text{C}$); phản ứng iod hóa trực tiếp; phản ứng ngưng tụ với isothiocyanate tạo các dẫn xuất ức chế vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis H37Rv; phản ứng Schotten - Baumann trên nhóm $-OH$ để tạo aspirin; phản ứng tạo ester và hydrazide trên nhóm $-COOH$.
  • Tổng quan tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline: Phân tích các nghiên cứu của Yale và các công trình quốc tế về chuyển hóa hydrazide thơm qua phản ứng với aldehyde/ketone và đóng vòng bằng anhydride acetic tạo dẫn xuất 3-acetyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn và giãn màng tế bào.

Chương II: Thực nghiệm

Chương II mô tả chi tiết lượng hóa chất, điều kiện phản ứng và quy trình thực hiện 5 giai đoạn tổng hợp cùng phương pháp đo đạc phổ:

  • Tổng hợp methyl salicylate (A): Đun hồi lưu $60\text{ g}$ acid salicylic với $150\text{ ml}$ methanol 95%, $100\text{ ml}$ benzene và $8\text{--}10\text{ ml}$ $H_2SO_4$ đậm đặc trong $10\text{--}12$ giờ. Tách nước bằng hệ cất lôi cuốn benzene, trung hòa và chiết bằng diethyl ether thu được $35{,}9\text{ g}$ chất lỏng không màu, mùi dầu gió đặc trưng.
  • Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (B): Cho $9{,}06\text{ mmol}$ methyl salicylate phản ứng với $9{,}96\text{ g}$ $KI$ trong $182\text{ ml}$ methanol tuyệt đối, nhỏ từ từ $90\text{ ml}$ nước Javel ($NaClO + NaOH$) ở $0^\circ\text{C}$. Loại $NaClO$ dư bằng $Na_2S_2O_3$ 10%, acid hóa bằng $HCl$ 2N, lọc kết tủa và kết tinh lại trong benzene. Thu được $11{,}02\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy $73^\circ\text{C}$, hiệu suất đạt $68{,}0%$.
  • Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (C): Đun hồi lưu $15{,}86\text{ g}$ ester (B) với tổng cộng $18\text{ ml}$ dung dịch hydrazine hydrate 50% trong ethanol tuyệt đối qua 3 đợt thêm tác nhân (tổng thời gian 6 giờ). Tinh chế bằng cách kết tinh lại từ ethanol thu được $11{,}6\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy $177^\circ\text{C}$.
  • Tổng hợp các hydrazide $N$-thế ($P_1, P_2$):
    • Hợp chất $P_1$ (dẫn xuất 4-dimethylamino): Cho $1\text{ g}$ hydrazide (C) phản ứng với 4-(dimethylamino)benzaldehyde trong ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu 6 giờ, kết tinh lại trong 1,4-dioxane. Thu được $1{,}2\text{ g}$ tinh thể màu vàng đậm, nhiệt độ nóng chảy $223{,}6^\circ\text{C}$, hiệu suất $54{,}48%$.
    • Hợp chất $P_2$ (dẫn xuất 4-methoxy): Cho $1{,}112\text{ g}$ hydrazide (C) phản ứng với $2\text{ ml}$ 4-methoxybenzaldehyde trong ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu 6 giờ, kết tinh lại trong 1,4-dioxane. Thu được $0{,}76\text{ g}$ tinh thể màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $217^\circ\text{C}$, hiệu suất $47{,}0%$.
  • Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline ($PH_1, PH_2$):
    • Hợp chất $PH_1$: Đun hồi lưu $1{,}5\text{ g}$ $P_1$ với $15\text{ ml}$ $(CH_3CO)_2O$ trong 4 giờ, đổ vào nước lạnh, lọc và kết tinh lại trong ethanol. Thu được $0{,}74\text{ g}$ chất bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $203^\circ\text{C}$, hiệu suất $41{,}54%$.
    • Hợp chất $PH_2$: Đun hồi lưu $1{,}5\text{ g}$ $P_2$ với $15\text{ ml}$ $(CH_3CO)_2O$ trong 4 giờ, xử lý trong nước lạnh và kết tinh lại trong ethanol. Thu được $0{,}27\text{ g}$ chất bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $200^\circ\text{C}$, hiệu suất $40{,}05%$.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III đi sâu phân tích cơ chế phản ứng hóa học của từng bước tổng hợp, giải thích nguyên nhân lựa chọn điều kiện thực nghiệm và phân tích dữ liệu phổ để xác nhận cấu trúc:

  • Cơ chế phản ứng ester hóa và iod hóa: Giải thích vai trò của ion $H^+$ trong việc tăng tính electrophile của carbon carbonyl; lý giải cơ chế phản ứng thế ái điện tử $S_EAr$ của $I^+$ tạo ra từ phản ứng giữa $KI$ và $NaClO$ trong môi trường kiểm soát nhiệt độ $0^\circ\text{C}$ nhằm hạn chế sự phân hủy $NaClO$ và ngăn chặn phản ứng thế 2 lần vào nhân thơm.
  • Cơ chế phản ứng tạo hydrazide và hydrazide $N$-thế: Phân tích cơ chế cộng ái nhân $A_N$ của hydrazine vào nhóm ester. Giải thích sự cần thiết của môi trường kiềm yếu và việc chia nhỏ lượng hydrazine bổ sung làm 3 đợt nhằm hạn chế sự thủy phân ester. Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide và aldehyde thơm tạo liên kết azomethine ($-CH=N-$) đi kèm hiện tượng tách loại nước.
  • Biện giải phổ hồng ngoại (FTIR):
    • Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (B): Tín hiệu liên kết $C=O$ ester tại $1676{,}20\text{ cm}^{-1}$, $C-O$ ester tại $1207{,}42\text{ cm}^{-1}$, $C-H$ no tại $2854{,}26\text{ cm}^{-1}$, và liên kết $C-I$ tại $528{,}58\text{ cm}^{-1}$.
    • 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (C): Vân $C=O$ hydrazide dịch chuyển về tần số thấp hơn ($1626{,}05\text{ cm}^{-1}$) do hiệu ứng liên hợp với cặp electron của nguyên tử nitơ; vân $N-H$ của nhóm $-NH_2$ xuất hiện dạng nhọn rõ rệt ở $3404{,}47\text{ cm}^{-1}$ và nhóm $>NH$ ở $3321{,}53\text{ cm}^{-1}$.
    • Hydrazide $N$-thế ($P_1, P_2$): Sự biến mất hoàn toàn của dải hấp thụ $-NH_2$ tại $3404{,}47\text{ cm}^{-1}$ chứng minh phản ứng ngưng tụ thành công; xuất hiện dải hấp thụ nhóm $C=N$ azomethine ($1597{,}31\text{ cm}^{-1}$ ở $P_1$ và $1629{,}90\text{ cm}^{-1}$ ở $P_2$).
    • Dẫn xuất oxadiazoline ($PH_2$): Xuất hiện vân hấp thụ mạnh tại $1766{,}85\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho nhóm $C=O$ của ester/acetyl và vân $1664{,}62\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho liên kết $C=N$ khép vòng 1,3,4-oxadiazoline.
  • Biện giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$):
    • Hợp chất $P_1$: Tín hiệu singlet của 6 proton hai nhóm $-N(CH_3)_2$ tại $\delta = 3{,}035\text{ ppm}$. Tín hiệu proton vòng salicylic gồm: $H^3$ ở dạng doublet ($\delta = 8{,}241\text{ ppm}, J = 2\text{ Hz}$), $H^4$ ở dạng doublet-doublet ($\delta = 7{,}620\text{ ppm}, J_1 = 2\text{ Hz}, J_2 = 9\text{ Hz}$) và $H^6$ ở dạng doublet ($\delta = 6{,}765\text{ ppm}, J = 9\text{ Hz}$). Bốn proton trên vòng nhân thơm mang nhóm dimethylamino tách thành 2 cặp doublet đối xứng tại $\delta = 7{,}6485\text{ ppm}$ ($2H$) và $\delta = 6{,}6965\text{ ppm}$ ($2H, J = 8\text{ Hz}$).
    • Hợp chất $P_2$: Tín hiệu singlet của 3 proton nhóm $-OCH_3$ tại $\delta = 3{,}218\text{ ppm}$. Bộ ba tín hiệu proton vòng salicylic gồm $H^3$ ($\delta = 8{,}2025\text{ ppm}, J = 1{,}5\text{ Hz}$), $H^4$ ($\delta = 7{,}652\text{ ppm}, J_1 = 2{,}5\text{ Hz}$) và $H^6$ ($\delta = 6{,}7715\text{ ppm}, J = 8{,}5\text{ Hz}$). Vòng thơm mang nhóm methoxy thể hiện 2 cặp doublet tại $\delta = 7{,}7515\text{ ppm}$ ($2H$) và $\delta = 6{,}9465\text{ ppm}$ ($2H, J = 8{,}5\text{ Hz}$).

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành quy trình tổng hợp 5 giai đoạn liên tiếp từ acid salicylic thành các dẫn xuất dị vòng oxadiazoline có cấu trúc phức tạp. Các thông số đặc trưng và hiệu suất phản ứng của các chất tổng hợp được tổng hợp trong bảng sau:

Ký hiệu Tên hợp chất Trạng thái tinh thể / Màu sắc Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) Hiệu suất tổng hợp (%)
A Methyl salicylate Chất lỏng không màu, mùi dầu gió $217^\circ\text{C}$ (nhiệt độ sôi) $35{,}9\text{ g}$ sản phẩm
B Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt $73^\circ\text{C}$ $68{,}0%$
C 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt $177^\circ\text{C}$ $11{,}6\text{ g}$ sản phẩm
$P_1$ $N'$-(4-(dimethylamino)benzylidene)-2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide Tinh thể màu vàng đậm $223{,}6^\circ\text{C}$ $54{,}48%$
$P_2$ $N'$-(4-methoxybenzylidene)-2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide Tinh thể màu trắng $217^\circ\text{C}$ $47{,}0%$
$PH_1$ 2-(4-acetyl-5-(4-(dimethylamino)phenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-iodophenyl acetate Chất bột màu trắng $203^\circ\text{C}$ $41{,}54%$
$PH_2$ 2-(4-acetyl-5-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-iodophenyl acetate Chất bột màu trắng $200^\circ\text{C}$ $40{,}05%$

Đóng góp của khóa luận bao gồm:

  • Xây dựng và hoàn thiện điều kiện thực nghiệm ổn định cho chuỗi phản ứng từ ester hóa, iod hóa ái điện tử chọn lọc vị trí số 5 trên vòng salicylic, hydrazid hóa, ngưng tụ aldehyde thơm và đóng vòng dị vòng $1,3,4\text{-oxadiazoline}$ kèm theo phản ứng acetyl hóa đồng thời nhóm hydroxyl phenolic.
  • Chứng minh đầy đủ cấu trúc hóa học của các sản phẩm trung gian và các chất mới tổng hợp bằng các kỹ thuật quang phổ hiện đại ($FTIR$ và $^1\text{H-NMR}$ độ phân giải cao $500\text{ MHz}$), quy kết chính xác từng vân dao động và độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phân tử.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Tác giả tự nhìn nhận do giới hạn thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp cử nhân và kinh nghiệm ban đầu, đề tài mới dừng lại ở việc tổng hợp và xác định cấu trúc trên 2 dẫn xuất aldehyde thơm cụ thể (4-dimethylaminobenzaldehyde và 4-methoxybenzaldehyde).
  • Hướng phát triển:
    • Mở rộng khảo sát chuỗi phản ứng đóng vòng với các aldehyde thơm khác mang nhóm hút hoặc đẩy electron khác nhau để đánh giá ảnh hưởng của hiệu ứng không gian và điện tử đến hiệu suất tạo dị vòng.
    • Tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học (in vitro) đối với các chủng vi khuẩn, vi nấm và dòng tế bào ung thư nhằm kiểm chứng các hoạt tính tiềm năng của khung phân tử 1,3,4-oxadiazoline gắn nhóm 5-iodosalicylic đã tổng hợp.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và các nghiên cứu viên thuộc chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học:

  • Quy trình tổng hợp thực nghiệm: Cung cấp phương pháp chi tiết, tỷ lệ mol, cách xử lý tác nhân oxy hóa $NaClO/KI$ để iod hóa chọn lọc vòng thơm và kỹ thuật đóng vòng tạo dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ và 1 dị tố oxy.
  • Dữ liệu phân tích phổ: Cung cấp dẫn liệu phân tích chi tiết phổ $FTIR$ và phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$), bao gồm hệ số tách spin-spin ($J$) và cách quy kết các hệ proton ghép cặp trên khung hợp chất chứa nhiều vòng thơm liên hợp.

Câu hỏi thường gặp

1. Vai trò của hệ tác nhân $KI$ và dung dịch Javel ($NaClO$) trong phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là gì?
Nếu chỉ dùng iod đơn chất ($I_2$) trực tiếp, hiệu suất phản ứng thế ái điện tử rất thấp do iod hoạt tính kém và phản ứng tạo ra $HI$ làm cân bằng chuyển dịch về phía nghịch. Việc phối hợp $KI$ với dung dịch $NaClO$ trong môi trường kiềm giúp $NaClO$ đóng vai trò là chất oxy hóa biến đổi ion iodua ($I^-$) thành tác nhân electrophile $I^+$ hoạt động, giúp phản ứng thế vào vị trí số 5 trên nhân thơm diễn ra thuận lợi.

2. Tại sao phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide cần duy trì môi trường kiềm yếu và chia nhỏ lượng hydrazine hydrate khi thêm vào?
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng ái nhân ($A_N$) của hydrazine vào nhóm ester. Nếu môi trường có tính acid, hydrazine sẽ bị proton hóa làm mất tính nucleophile và ester bị thủy phân một phần. Nếu môi trường quá kiềm, ester sẽ bị xà phòng hóa nhanh chóng làm giảm hiệu suất. Do đó, việc chia lượng hydrazine hydrate làm 3 đợt giúp duy trì môi trường kiềm yếu tối ưu trong suốt thời gian phản ứng.

3. Sự thay đổi đặc trưng nhất trên phổ hồng ngoại ($FTIR$) khi chuyển từ hydrazide sang các hydrazide $N$-thế ($P_1, P_2$) là gì?
Điểm đặc trưng nhất là sự biến mất hoàn toàn của mũi hấp thụ dạng nhọn có cường độ mạnh tại $3404{,}47\text{ cm}^{-1}$ (đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết $N-H$ trong nhóm tự do $-NH_2$), chỉ còn lại các vân yếu của nhóm liên kết $>N-H$, đồng thời xuất hiện vân dao động của liên kết $C=N$ thuộc nhóm azomethine.

4. Khi đóng vòng hydrazide $N$-thế bằng anhydride acetic để tạo $PH_1$ và $PH_2$, nhóm hydroxyl phenolic biến đổi như thế nào?
Dưới tác dụng của lượng dư anhydride acetic đun hồi lưu, phản ứng không chỉ thực hiện đóng vòng nội phân tử tạo nhân dihydro-1,3,4-oxadiazole (và gắn nhóm acetyl vào vị trí $N^4$ của dị vòng) mà còn đồng thời xảy ra phản ứng ester hóa nhóm hydroxyl phenolic ($-OH$) ở vị trí số 2 thành nhóm acetate ($-OCOCH_3$), thể hiện rõ qua vân hấp thụ $C=O$ ester tại $1766{,}85\text{ cm}^{-1}$ trên phổ $FTIR$.

5. Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của hợp chất $P_1$, các proton trên vòng salicylic được nhận biết qua các tín hiệu nào?
Ba proton trên vòng salicylic được xác định thông qua tương tác spin-spin: proton $H^3$ ở vị trí meta so với $H^4$ xuất hiện dạng doublet tại $\delta = 8{,}241\text{ ppm}$ ($J = 2\text{ Hz}$); proton $H^4$ tương tác với cả $H^3$ và $H^6$ nên xuất hiện dạng doublet-doublet tại $\delta = 7{,}620\text{ ppm}$ ($J_1 = 2\text{ Hz}, J_2 = 9\text{ Hz}$); và proton $H^6$ ở vị trí ortho so với $H^4$ xuất hiện dạng doublet tại $\delta = 6{,}765\text{ ppm}$ ($J = 9\text{ Hz}$).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp cử nhân của tác giả Nguyễn Thị Diễm Phúc đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp 5 giai đoạn từ acid salicylic để tạo ra các hợp chất mới chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline mang nhóm thế 5-iodosalicylate. Toàn bộ các cấu trúc trung gian ($A, B, C, P_1, P_2$) và sản phẩm đích ($PH_1, PH_2$) đều được tinh chế, xác định nhiệt độ nóng chảy và biện giải cấu trúc rõ ràng thông qua phổ hồng ngoại $FTIR$ cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$. Kết quả nghiên cứu là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao về phương pháp tổng hợp hữu cơ thực nghiệm và hóa học các hợp chất dị vòng chứa hoạt tính sinh học.