Luận án tiến sĩ: Vai trò của dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung

Luận án tiến sĩ phân tích nghiên cứu vai trò của một số dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung research on the, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng

• Tác giả: Đào Nguyên Hùng
• Người hướng dẫn: PGS. Phạm Thị Thanh Hiền
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản Phụ khoa
• Đề tài: Nghiên cứu vai trò của một số dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• Loại tài liệu: Luận án tiến sỹ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Bệnh chửa ngoài tử cung
• 1.1.1. Định nghĩa
• 1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
• 1.1.3. Phân loại chửa ngoài tử cung
• 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
• 1.1.5. Điều trị chửa ngoài tử cung
• 1.1.6. Các dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung
• 1.1.6.1. Các dấu ấn sinh học liên quan đến phôi
• 1.1.6.2. Các yếu tố liên quan đến môi trường làm tổ của phôi
• 1.1.6.2.1. Hormon hướng sinh dục rau thai
• 1.1.6.2.2. Cấu tạo phân tử của hormon hướng sinh dục rau thai
• 1.1.6.2.3. Vai trò của hCG trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• 1.1.6.3. Cấu trúc phân tử Activin
• 1.1.6.4. Thụ thể của Activin
• 1.1.6.5. Activin ở phụ nữ không có thai
• 1.1.6.6. Activin trong thai kỳ
• 1.1.6.7. Activin trong chửa ngoài tử cung
• 1.1.6.8. Protein huyết tương A liên quan đến thai kỳ
• 1.1.6.9. Cấu trúc phân tử của PAPP-A
• 1.1.6.10. PAPP-A ở phụ nữ bình thường
• 1.1.6.11. PAPP-A trong thai kỳ
• 1.1.6.12. PAPP-A trong chửa ngoài tử cung
• 1.1.7. Nghiên cứu dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung
• 1.1.7.1. Các nghiên cứu trên thế giới
• 1.1.7.2. Các nghiên cứu trong nước
• 1.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.2.1. Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu
• 1.2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 1.2.1.2. Địa điểm nghiên cứu
• 1.2.1.3. Thời gian nghiên cứu
• 1.2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 1.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 1.2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 1.2.2.3. Kỹ thuật chọn mẫu
• 1.2.3. Các biến số nghiên cứu
• 1.2.3.1. Biến số phụ thuộc
• 1.2.3.2. Biến số độc lập
• 1.2.4. Quy trình nghiên cứu
• 1.2.4.1. Quy trình tổ chức nghiên cứu
• 1.2.4.2. Các tiêu chí đánh giá
• 1.2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 1.2.5.1. Quy trình định lượng β-hCG máu
• 1.2.5.2. Quy trình định lượng Activin A máu
• 1.2.5.3. Quy trình định lượng PAPP-A máu
• 1.2.5.4. Siêu âm phụ khoa
• 1.2.6. Xử lý số liệu
• 1.2.7. Đạo đức nghiên cứu
• 1.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 1.3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 1.3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 1.3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và siêu âm của đối tượng nghiên cứu
• 1.3.2. Nồng độ các dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung
• 1.3.3. Giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• 1.3.3.1. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của β-hCG huyết thanh
• 1.3.3.2. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của Activin-A
• 1.3.3.3. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của PAPP-A
• 1.3.3.4. Giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung khi kết hợp các dấu ấn sinh học và triệu chứng lâm sàng
• 1.3.3.5. So sánh giá trị trung bình của diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• 1.3.4. Bàn luận về nồng độ β-hCG, Activin-A, PAPP-A huyết thanh ở bệnh nhân chửa ngoài tử cung
• 1.3.4.1. Nồng độ β-hCG huyết thanh
• 1.3.4.2. Nồng độ Activin-A huyết thanh
• 1.3.4.3. Nồng độ PAPP-A huyết thanh
• 1.3.5. Bàn luận giá trị chẩn đoán chửa ngoài tử cung của các dấu ấn sinh học
• 1.3.5.1. Giá trị chẩn đoán của β-hCG đơn lẻ
• 1.3.5.2. Giá trị chẩn đoán của nồng độ β-hCG sau 48 giờ theo dõi
• 1.3.5.3. Giá trị của Activin-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• 1.3.5.4. Giá trị của PAPP-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• 1.3.5.5. Giá trị kết hợp của các dấu ấn sinh học trong chửa ngoài tử cung
• 1.3.5.6. Giá trị kết hợp của các dấu ấn sinh học với triệu chứng lâm sàng trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung
• 1.3.6. Ý nghĩa, thuận lợi, khó khăn và hạn chế của đề tài
• 1.3.6.1. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
• 1.3.6.2. Thuận lợi và khó khăn
• 1.3.6.3. Hạn chế trong nghiên cứu
• PHỤ LỤC 1: Bệnh nhân nghiên cứu
• PHỤ LỤC 2: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu tại Bệnh viện Quân 103
• PHỤ LỤC 3: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Giới thiệu về chửa ngoài tử cung

Chửa ngoài tử cung (CNTC) là hiện tượng trứng thụ tinh làm tổ và phát triển ngoài buồng tử cung. Đây là một cấp cứu sản phụ khoa nghiêm trọng, có thể đe dọa tính mạng nếu không được chẩn đoán và xử trí kịp thời. Tỉ lệ CNTC đang có xu hướng gia tăng tại Việt Nam và trên toàn thế giới. Theo nghiên cứu, tỉ lệ CNTC đã tăng từ 1,97% trong giai đoạn 1991-1992 lên 2,07%-2,43% trong giai đoạn 2000-2003. Việc chẩn đoán CNTC thường dựa vào triệu chứng lâm sàng và siêu âm, nhưng khi các triệu chứng này không rõ ràng, cần phải sử dụng các dấu ấn sinh học để hỗ trợ chẩn đoán. Các dấu ấn sinh học như β-hCG, Activin-A, và PAPP-A đã được xác định có giá trị trong việc phân biệt CNTC với chửa trong tử cung.

II. Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung

Các dấu ấn sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán CNTC. β-hCG là glycoprotein do tế bào nuôi sản xuất, nồng độ của nó tăng gấp đôi sau mỗi 48 giờ trong trường hợp chửa trong tử cung. Nếu nồng độ này không tăng hoặc giảm, có thể gợi ý đến CNTC. Activin-A cũng là một glycoprotein có vai trò trong sự xâm lấn của tế bào lá nuôi. Nồng độ Activin-A giảm trong CNTC, cho thấy sự bất thường trong chức năng tế bào nuôi. PAPP-A là một glycoprotein khác, có vai trò trong việc thúc đẩy khả năng bám dính và tăng sinh của tế bào nuôi. Nghiên cứu cho thấy nồng độ PAPP-A giảm trong CNTC so với chửa trong tử cung. Việc kết hợp các dấu ấn sinh học này với triệu chứng lâm sàng có thể nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán CNTC.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu được thực hiện nhằm xác định nồng độ các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A, và PAPP-A trong huyết thanh của bệnh nhân CNTC. Kết quả cho thấy nồng độ của các dấu ấn này có sự khác biệt rõ rệt giữa bệnh nhân CNTC và chửa trong tử cung. Cụ thể, nồng độ β-hCG và PAPP-A ở bệnh nhân CNTC thấp hơn so với nhóm chửa trong tử cung. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc kết hợp các dấu ấn sinh học với triệu chứng lâm sàng có thể cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán CNTC. Điều này cho thấy giá trị thực tiễn của các dấu ấn sinh học trong việc hỗ trợ chẩn đoán và điều trị CNTC.

IV. Ý nghĩa và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu về vai trò của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán CNTC không chỉ có ý nghĩa khoa học mà còn có giá trị thực tiễn cao. Việc xác định nồng độ của β-hCG, Activin-A, và PAPP-A có thể giúp các bác sĩ đưa ra quyết định chẩn đoán chính xác hơn, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân. Hơn nữa, nghiên cứu này cũng mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp chẩn đoán CNTC, giúp giảm thiểu tỉ lệ chẩn đoán muộn và nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cho phụ nữ mang thai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Chửa ngoài tử cung là hiện tượng trứng thụ tinh, làm tổ và phát triển ngoài buồng tử cung, là một cấp cứu sản phụ khoa, nếu không được chẩn đoán, xử trí kịp thời, khối thai vỡ gây chảy máu trong ổ bụng đe dọa tính mạng người bệnh và thậm chí tử vong. Tỉ lệ chửa ngoài tử cung có xu hướng tăng tại Việt Nam và trên toàn Thế giới. Theo nghiên cứu của Stulberg tại Hoa Kỳ, tỉ lệ chửa ngoài tử cung giai đoạn 1991-1992 là 1,97%, tăng lên 2,07%-2,43% trong giai đoạn 2000- 2003 [1]. Nghiên cứu của Mai Trọng Dũng (2016) tại bệnh viện Phụ sản Trung ương, tỉ lệ chửa ngoài tử cung ngày càng tăng, từ năm 2003 đến 2013 là 6,67%, năm 2015 là 6,9% trường hợp chửa ngoài tử cung trên tổng số người bệnh đến điều trị [2].

Nghiên cứu của Vương Tiến Hòa có tới 56,51% chửa ngoài tử cung chẩn đoán muộn [3]. Hiện nay, trong thực hành lâm sàng, để chẩn đoán chửa ngoài tử cung các thầy thuốc thường dựa vào triệu chứng lâm sàng và siêu âm đường âm đạo. Tuy nhiên, khi các triệu chứng lâm sàng và siêu âm không rõ thì nên chỉ định thêm các xét nghiệm cận lâm sàng khác đó là các dấu ấn sinh học. Hiện tại có trên 20 dấu ấn sinh học của chửa ngoài tử cung đã được xác đinh, trong đó dấu ấn β-hCG, Activin-A và PAPP-A được quan tâm và còn nhiều tranh luận về giá trị chẩn đoán.

β-hCG là glycoprotein do tế bào nuôi sản xuất. Nồng độ β-hCG huyết thanh tăng gấp đôi sau 48 giờ tiên lượng chửa trong tử cung. Nếu nồng độ β- hCG không tăng hoặc giảm, gợi ý thai trong tử cung bất thường hoặc chửa ngoài tử cung [4]. Activin-A là một glycoprotein kép có nguồn gốc từ tế bào nuôi, có vai trò trong sự xâm lấn của tế bào lá nuôi.

Khi phôi làm tổ ở ngoài buồng tử cung gây giảm hoặc rối loạn sự sản xuất Activin-A của nguyên bào nuôi nên 2 Activin-A được xem là dấu ấn sinh học do bất thường của chức năng tế bào nuôi và được ứng dụng để chẩn đoán phân biệt giữa chửa trong tử cung với chửa ngoài tử cung, sẩy thai sớm [5]. PAPP-A là một glycoprotein được tế bào nuôi sản xuất. PAPP-A giúp thúc đẩy khả năng bám dính, tăng sinh của tế bào nuôi. Bischof đã chứng minh nồng độ PAPP-A giảm trong chửa ngoài tử cung khi so sánh với chửa trong tử cung ở cùng tuổi thai và dựa vào PAPP-A có thể chẩn đoán phân biệt giữa chửa ngoài tử cung và chửa trong tử cung [6].

Hiện nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung nhưng vẫn còn muộn, tỉ lệ chẩn đoán chưa đúng vẫn còn đáng kể, sự phân biệt với chửa trong tử cung giai đoạn sớm vẫn còn khó khăn nên làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị và sinh sản trong tương lai của bệnh nhân vậy nếu kết hợp lâm sàng, siêu âm và các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A, PAPP-A huyết thanh sẽ có giá trị như thế nào trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung? Một vấn đề cần được giải quyết vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 2 mục tiêu là: 1. Xác định nồng độ các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A và PAPP-A trong huyết thanh của bệnh nhân chửa ngoài tử cung. Khảo sát giá trị chẩn đoán của các dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A và PAPP-A trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QU N TÀI IỆU 1.

Bệnh chửa n o tử cun 1. Định n hĩa Chửa ngoài tử cung (CNTC) là trường hợp trứng được thụ tinh và làm tổ ở ngoài tử cung. Trứng thường được thụ tinh ở 1 3 ngoài vòi tử cung (VTC), rồi di chuyển và làm tổ ở buồng tử cung. Nếu trứng không di chuyển hoặc dừng lại giữa đường, sẽ gây ra chửa ngoài tử cung [7].

Nguyên nhân và yếu tố n u cơ - Viêm dính VTC: viêm gây huỷ hoại lớp niêm mạc và tua VTC dẫn đến tắc VTC. Tắc VTC gây giảm nhu động VTC, mất hoặc giảm tế bào lông và tế bào chế tiết làm cản trở sự vận chuyển của trứng gây CNTC [8]. - Tiền sử phẫu thuật vùng bụng: phẫu thuật gan, lách, dạ dày, ruột thừa, mổ lấy thai, CNTC, u nang buồng trứng. gây viêm dính, gập, hẹp tắc VTC.

- Viêm tiểu khung và bệnh lây truyền qua đường tình dục: vi khuẩn gây viêm tiểu khung do lậu, Chlamydia, vi khuẩn ái khí, vi khuẩn kỵ khí [9]. - Khối u: u xơ tử cung, u phần phụ, khối u trong lòng VTC làm tắc VTC hoặc khối u ở ngoài đè ép VTC gây hẹp lòng VTC hoặc làm rối loạn chức năng VTC. Lạc nội mạc tử cung ở VTC làm hẹp lòng VTC. - Bất thường về giải phẫu: VTC có túi thừa, quá dài, thiểu sản, hình kèn.

Tiền sử tạo hình VTC, triệt sản. Rối loạn chức năng VTC gây ảnh hưởng đến sự vận chuyển phôi. Thời gian di chuyển của phôi dài hơn bình thường, phôi chưa kịp về buồng tử cung thì đã làm tổ tại VTC [10]. Phân loạ chửa n o tử cun - Theo vị trí: gồm chửa ở VTC, chửa trong ổ bụng, chửa ở buồng trứng, chửa trong ống cổ tử cung, chửa tại sẹo mổ lấy thai.

Trong đó chửa ở VTC chiếm tỷ lệ cao nhất.1: Các vị trí làm tổ của chửa ngoài tử cung [11]. - Theo lâm sàng: CNTC thể chưa vỡ, CNTC thể huyết tụ tiểu khung, CNTC thể ngập máu ổ bụng, CNTC thể giả sẩy thai và CNTC thể tự tiêu. Triệu chứng lâm sàng * Triệu chứng toàn thân Khi CNTC có choáng do giảm thể tích máu lưu hành. Biểu hiện sớm của shock mất máu là da xanh, niêm mạc nhợt, mạch nhanh và huyết áp tụt.

Đôi khi bệnh nhân có ngất do đau và mất máu do khối chửa vỡ [12]. * Tr ệu chứn cơ năn - Dấu hiệu có thai: chậm kinh là triệu chứng thường gặp. Tuy nhiên, có thể gặp rối loạn kinh nguyệt hoặc ra máu âm đạo trùng với ngày kinh. - Ra máu âm đạo: ra máu âm đạo do bong nội mạc tử cung vì chức năng nội tiết không hoàn chỉnh.

Ra máu đỏ hoặc nâu đen, liên tục hay không liên tục, khoảng 80% CNTC có triệu chứng này [13]. 5 - Đau bụng: đau một hoặc hai bên hố chậu, hạ vị, mức độ đau khác nhau, lan xuống đùi và tầng sinh môn, nếu CNTC vỡ đau khắp ổ bụng. Có khi đau thành cơn và kèm theo ra máu âm đạo. Đôi khi đau bụng kèm theo mót rặn, đái dắt do khối máu tụ kích thích vào trực tràng, bàng quang [12].

* Tr ệu chứn thực thể - Thăm âm đạo kết hợp với nắn bụng thấy cổ tử cung, thân tử cung mềm, to hơn bình thường nhưng không tương xứng với tuổi thai. Cạnh tử cung sờ thấy khối mềm, ranh giới không rõ, ấn rất đau. - Khám đặt mỏ vịt âm đạo thấy có máu đen chảy từ trong buồng tử cung ra cổ tử cung, âm đạo. - Thăm cùng đồ Douglas: thời kỳ đầu còn mềm mại nhưng khi có chảy máu trong bệnh nhân đau chói, người bệnh đau giật nảy người, trên lâm sàng gọi là “tiếng kêu Douglas”[13].

* Cận lâm sàng - Siêu âm: là phương pháp cận lâm sàng quan trọng trong chẩn đoán CNTC, đặc biệt là siêu âm đường âm đạo. Hình ảnh siêu âm chẩn đoán CNTC (điển hình): + Hình ảnh của tử cung: kích thước có thể to hơn bình thường, không thấy túi thai trong buồng tử cung, niêm mạc tử cung phát triển > 8mm do tác dụng nội tiết, một số trường hợp niêm mạc tử cung mỏng cũng không loại trừ CNTC. Có thể có dịch ở buồng tử cung, bờ hơi dày, giống túi ối nhưng không có hình ảnh chiếc nhẫn hai vòng và gọi là túi giả ối [14]. + Hình ảnh chửa ở VTC: giai đoạn đầu, VTC còn nguyên vẹn nhưng túi thai đã phát triển, lớp tế bào nuôi quanh túi thai đã hình thành các gai rau ăn vào lớp cơ của VTC tạo một khối kích thước 1-3 cm ở giữa thưa âm vang, viền xung quanh có âm vang dày tạo nên hình ảnh chiếc nhẫn một vòng.

Nếu trong lòng có túi noãn hoàng hoặc âm vang thai thì rất có giá trị chẩn đoán CNTC. Khi thấy hoạt động của tim thai thường là muộn và nguy cơ vỡ cao. 6 + Dịch tự do ổ bụng: do rỉ máu hoặc khối chửa vỡ gây chảy máu vào trong ổ bụng. - Xét nghiệm hCG: bình thường, sau thụ tinh 7-9 ngày hCG được tiết với hàm lượng nhỏ vì vậy khó phát hiện, hCG được phát hiện bằng xét nghiệm máu trong vòng 11 ngày sau khi thụ thai và xét nghiệm nước tiểu từ 12-14 ngày, nồng độ hCG sẽ tăng lên gấp đôi sau mỗi 36-48 giờ, đạt đến đỉnh ở tuần thứ 8-11 của thai kỳ rồi giảm dần và ổn định đến cuối thai kỳ.

Nồng độ hCG ≤ 5 mIU ml được xem là âm tính, ≥ 25 mIU/ml là dương tính. Thai trong tử cung ngừng phát triển hoặc CNTC lượng hCG thấp hơn bình thường ở cùng tuổi thai [11]. - Soi ổ bụng: là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán CNTC. Soi ổ bụng vừa để chẩn đoán vừa để điều trị CNTC.

Hình ảnh CNTC khi soi ổ bụng là một khối tím, sẫm màu, làm căng phồng VTC (hình ảnh dồi lợn), kích thước phụ thuộc vào từng trường hợp, có nhiều mạch máu, có khi rỉ máu qua loa hoặc có máu ở túi cùng Douglas. - Nạo niêm mạc tử cung: phương pháp này phân biệt sảy thai và CNTC trong nhiều trường hợp. Kết quả của nạo niêm mạc tử cung làm mô bệnh học không thấy lông rau trong buồng tử cung, chỉ có hình ảnh màng rụng thì định hướng đến chẩn đoán CNTC [15]. - Định lượng progesteron huyết thanh: Progesteron huyết thanh thể hiện khả năng tồn tại của hoàng thể.

Nồng độ Progesteron tăng dần và ổn định từ tuần thứ 8-10 của thai kỳ. Thai không thể sống khi nồng độ progesteron < 3,5 ng/ml với độ chính xác là 100%. Trong trường hợp này, có thể xác định thai hỏng mà không cần biết vị trí của thai [16]. - Chọc dò ổ bụng hoặc túi cùng Douglas: cho phép thăm dò các chất chứa trong ổ phúc mạc.

Chỉ định khi nghi ngờ CNTC rỉ máu hay vỡ, chẩn đoán được xác định khi chọc dò ra máu không đông, nếu máu đông ngay có 7 thể do chọc phải mạch máu. Chống chỉ định ở các trường hợp có tiền sử viêm vùng chậu, mổ cũ ổ bụng, vì vậy khi không hút được máu cũng không loại trừ chẩn đoán CNTC, thủ thuật này hiện nay ít sử dụng [17].