Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của benzimidazole và indole

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đại cương về ung thư

1.2. Giới thiệu chung

1.3. Phương pháp điều trị

1.4. Giới thiệu về benzimidazole

1.5. Đặc điểm chung

1.6. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất có khung benzimidazole

1.7. Một số phương pháp tổng hợp benzimidazole

1.8. Giới thiệu về indole

1.9. Đặc điểm chung

1.10. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất có khung indole

1.11. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất indole

1.12. Nghiên cứu docking phân tử (molecular docking) và phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA

1.12.1. Docking phân tử (molecular docking)

1.12.2. Tổng quan về phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA

2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị

2.1.1. Các hóa chất tổng hợp

2.1.2. Dụng cụ và thiết bị

2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole

2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole

2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole dựa trên phản ứng Mannich đa hợp phần

2.3. Sắc ký lớp mỏng (TLC)

2.4. Rửa nhiều lần bằng dung môi

2.5. Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)

2.6. Đo điểm nóng chảy

2.7. Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR)

2.8. Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS)

2.9. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

2.10. Phương pháp xác định hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole và indole

2.10.1. Nguyên tắc xác định

2.10.2. Cách tiến hành

2.10.3. Đánh giá kết quả

2.11. Xây dựng mô hình docking phân tử. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu

2.12. Docking lặp lại (re-docking)

2.13. Docking các ligand với mục tiêu tác động và đánh giá kết quả

3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole

3.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole. Xác định cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole và indole

3.1.2.1. Xác định cấu trúc của 64 dẫn xuất benzimidazole

3.1.2.2. Xác định cấu trúc của 14 dẫn xuất indole

3.2. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole

3.2.1. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole

3.2.2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất indole

3.3. Đánh giá khả năng gây độc tế bào thường của các dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất

3.4. Các mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole và indole

3.4.1. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA

3.4.2. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan về benzimidazole và indole

Benzimidazole và indole là hai hợp chất dị vòng quan trọng trong nghiên cứu dược phẩm. Benzimidazole được biết đến với các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng ung thư, kháng ký sinh trùng và kháng vi khuẩn. Indole cũng có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong điều trị ung thư và các bệnh thần kinh. Cả hai hợp chất này đều có cấu trúc hóa học phức tạp, cho phép tổng hợp các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cải thiện.

1.1. Đặc điểm cấu trúc của benzimidazole

Benzimidazole là một hợp chất dị vòng chứa hai nguyên tử nitơ trong vòng thơm. Cấu trúc này cho phép nó tương tác với các phân tử sinh học, đặc biệt là DNA và enzyme, dẫn đến các tác dụng sinh học đa dạng. Các dẫn xuất của benzimidazole thường được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ giữa ortho-phenylenediamine và các hợp chất carbonyl.

1.2. Đặc điểm cấu trúc của indole

Indole là một hợp chất dị vòng chứa một nguyên tử nitơ và một vòng thơm. Cấu trúc này phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và tổng hợp, đặc biệt là các chất dẫn truyền thần kinh và thuốc điều trị ung thư. Các dẫn xuất của indole thường được tổng hợp thông qua phản ứng Mannich, một phương pháp hiệu quả để tạo ra các hợp chất mới với hoạt tính sinh học cao.

II. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole và indole thông qua các phương pháp hóa học hiện đại. Các dẫn xuất này được đánh giá về khả năng gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư, nhằm tìm ra các hợp chất tiềm năng cho điều trị ung thư.

2.1. Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole

Các dẫn xuất của benzimidazole được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ giữa ortho-phenylenediamine và các aldehyde khác nhau. Phương pháp này cho phép tạo ra các hợp chất mới với cấu trúc đa dạng và hoạt tính sinh học cao. Các dẫn xuất này sau đó được tinh chế và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phân tích như NMR và HRMS.

2.2. Tổng hợp dẫn xuất indole

Các dẫn xuất của indole được tổng hợp thông qua phản ứng Mannich, một phương pháp đa hợp phần hiệu quả. Phản ứng này cho phép tạo ra các hợp chất mới với cấu trúc phức tạp và hoạt tính sinh học đa dạng. Các dẫn xuất này cũng được tinh chế và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phân tích hiện đại.

III. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào

Các dẫn xuất của benzimidazole và indole được đánh giá về khả năng gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư như A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt). Kết quả cho thấy một số dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư mạnh, đặc biệt là các dẫn xuất có cấu trúc đặc biệt.

3.1. Hoạt tính gây độc tế bào của benzimidazole

Các dẫn xuất của benzimidazole được đánh giá trên ba dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy một số dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư mạnh, đặc biệt là các dẫn xuất có nhóm thế đặc biệt. Các dẫn xuất này có tiềm năng trở thành các tác nhân mới trong điều trị ung thư.

3.2. Hoạt tính gây độc tế bào của indole

Các dẫn xuất của indole cũng được đánh giá trên ba dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy một số dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư mạnh, đặc biệt là các dẫn xuất có cấu trúc phức tạp. Các dẫn xuất này có tiềm năng trở thành các tác nhân mới trong điều trị ung thư.

IV. Phân tích mối quan hệ cấu trúc và hoạt tính

Nghiên cứu này cũng tập trung vào việc phân tích mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzimidazole và indole. Kết quả cho thấy các nhóm thế đặc biệt và cấu trúc phân tử đóng vai trò quan trọng trong việc quyết định hoạt tính gây độc tế bào.

4.1. Mối quan hệ cấu trúc và hoạt tính của benzimidazole

Các dẫn xuất của benzimidazole có nhóm thế đặc biệt thường có hoạt tính ức chế tế bào ung thư mạnh hơn. Điều này cho thấy cấu trúc phân tử đóng vai trò quan trọng trong việc quyết định hoạt tính sinh học của các hợp chất này.

4.2. Mối quan hệ cấu trúc và hoạt tính của indole

Các dẫn xuất của indole có cấu trúc phức tạp thường có hoạt tính ức chế tế bào ung thư mạnh hơn. Điều này cho thấy cấu trúc phân tử đóng vai trò quan trọng trong việc quyết định hoạt tính sinh học của các hợp chất này.

V. Ứng dụng thực tiễn và kết luận

Nghiên cứu này đã tổng hợp và đánh giá hoạt tính của các dẫn xuất benzimidazole và indole, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các tác nhân điều trị ung thư. Các dẫn xuất có hoạt tính mạnh có tiềm năng trở thành các loại thuốc mới trong tương lai.

5.1. Tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm

Các dẫn xuất của benzimidazole và indole có hoạt tính mạnh có tiềm năng trở thành các loại thuốc mới trong điều trị ung thư. Nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các tác nhân mới với hiệu quả cao và ít tác dụng phụ.

5.2. Kết luận và hướng nghiên cứu tương lai

Nghiên cứu này đã thành công trong việc tổng hợp và đánh giá hoạt tính của các dẫn xuất benzimidazole và indole. Hướng nghiên cứu tương lai sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc và đánh giá hiệu quả trên các mô hình động vật.

Luận án tiến sĩ: Tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào từ benzimidazole và indole