MỞ ĐẦU Phản ứng khử hóa là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ. Đã có nhiều phương pháp và tác nhân khử hóa khác nhau được phát triển, tạo ra công cụ đắc lực cho những nghiên cứu tổng hợp hoặc biến đổi cấu trúc các hợp chất. Vinca-alkaloid là các hợp chất dimer indol-indolin thuộc về họ Apocyanaceae, và đại diện cho một trong những loại chất chống ung thư quan trọng nhất, chúng được phát hiện tác dụng lâm sàng trong hóa trị ung thư trong những năm 1950. Hơn 50 năm sau, 2 loại thuốc vinblastine và vincristine vẫn được sử dụng rộng rãi trong hóa trị ung thư và nhiều dẫn xuất của chúng cũng có tiềm năng trở thành thuốc chống ung thư.
Với cấu trúc phức tạp chứa nhiều nhóm chức phản ứng, vinca-alkaloid đặt ra những thách thức trong việc tiến hành những biến đổi hóa học trên cấu trúc mang tính chọn lọc, đặc biệt là với các phản ứng khử hóa vốn chưa được nghiên cứu nhiều trên những cấu trúc này. Vì vậy, trong luận văn này, chúng tôi đã lựa chọn một dẫn xuất của vinblastine là 3’-cyanoanhydrovinblastine làm mô hình đầy thú vị để nghiên cứu một số phản ứng khử hóa chọn lọc cũng như góp phần làm phong phú hơn cho thư viện những vinca-alkaloid có tiềm năng hoạt tính sinh học. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com TỔNG QUAN 1. Phản ứng khử trong tổng hợp hữu cơ Phản ứng khử là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ, nhiều loại nhóm chức khác nhau có thể được khử hóa.
Sự khử hóa những nhóm chức hình thành nên một lớp những phản ứng trao đổi nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ, là một công cụ hữu hiệu trong việc biến đổi cấu trúc các hợp chất. Các phản ứng khử hóa diễn ra với sự giảm trạng thái oxi hóa và nhận thêm electron, ví dụ sự khử hóa butan-2-one thành butan-2-ol hoặc propanenitrile thành butanamine: Các kĩ thuật khử hóa dù khác nhau ở cơ chế và tác nhân nhưng hầu hết đều đạt được cùng một mục đích biến đổi nhóm chức. Tuy nhiên sẽ có những khác biệt trong hoạt tính các nhóm chức, cũng như các vấn đề chọn lọc hóa học và lập thể liên quan tới các tác nhân khác nhau. Vì vậy, sau đây chúng tôi sẽ đưa ra các phản ứng khử theo phân loại tác nhân và thảo luận về các chuyển hóa nhóm chức có thể áp dụng được.
Khử hóa sử dụng các tác nhân hydride Ta sẽ bắt đầu xem xét với một loại tác nhân khử hóa được sử dụng phổ biến và quan trọng nhất, đó là các hydride. Hai trong số các acid Lewis phổ biến và quan trọng là boran (BH3) và nhôm hydride, còn được gọi là alane (AlH3). Cả hai đều được biết tới là các tác nhân khử, và có thể được chuyển hóa thành phức hydride tương ứng, borane thành BH4- và nhôm hydride thành AlH4-. Đặc điểm quan trọng nhất trong các cấu trúc này liên quan tới đặc tính khử hóa là sự phân cực liên kết B-H và Al-H, được đặc tả bởi một nguyên tử hydro mang phần âm điện δ- và nguyên tử boron hoặc nhôm mang phần dương điện δ+.
Sự có mặt của hydro δ- (hydride) làm hai phức hydride này có hoạt tính khử tốt. Những phức hydride này được gọi là các tác nhân khử hóa hydride và là trọng tâm trong mục trình bày này. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Các phức hydride trên đều có thể biến đổi hoạt tính khử bằng cách thay thế các nguyên tử hydro với các nhóm đẩy electron hoặc hút electron. Về mặt lý thuyết, các nhóm hút electron gắn trực tiếp vào nguyên tử kim loại làm giảm phân cực liên kết B-H và Al-H, làm cho nguyên tử hydro ít phân cực hơn với phần âm điện δ- nhỏ hơn, do đó làm giảm hoạt tính khử hóa.
Ngược lại, các nhóm đẩy electron làm tăng sự phân cực liên kết, dẫn tới phần âm điện δ- lớn hơn và làm cho tác nhân khử mạnh hơn. Một số dẫn xuất xúc tác khử hóa với mô hình ở trên cũng sẽ được trình bày trong mục này. Natri borohydride Natri borohydride (NaBH4) được điều chế lần đầu tiên bởi Schlesinger và Brown vào năm 1943 bằng phản ứng của natri hydride (NaH) với trimethylborate, B(OMe)3 [81, 82] Natri bohydride được coi là một tác nhân chọn lọc [19], nghĩa là nó là một tác nhân khử hóa yếu hơn khi so sánh với LiAlH4. Natri borohydride rất hữu ích cho các phản ứng khử aldehyde, ketone hay các chloride acid trong sự có mặt của các nhóm chức dễ khử hóa khác [21].
Hoạt tính tương đối thấp của natri borohydride được phản ánh bằng dung môi sử dụng cho sự khử hóa. Nước và dung môi alcol được sử dụng chủ yếu nhờ sự tan tốt của natri. Natri borohydride phản ứng với nước để hình thành các chất trung gian hydroxyborohydride, những sản phẩm này cũng có tính khử nhẹ. Phản ứng tương tự với các alcol diễn ra khá chậm, vì vậy dung môi thông dụng nhất để khử hóa các hợp chất hữu cơ là ethanol và propan-2-ol.
Dung dịch ethanol của natri borohydride khử hóa các aldehyde và ketone trong sự có mặt của các nhóm chức epoxide, ester, lactone, acid, nitrile hay nitro, đặc biệt 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com sự khử hóa aldehyde diễn ra rất dễ dàng [80]. Trong tổng hợp limaspermidine của Shao và cộng sự [101], sự khử hóa nhóm chức aldehyde trong 1 cho alcol 2 với hiệu suất 95% (hình 1. Nhìn chung, natri borohydride là một tác nhân tuyệt vời cho sự khử hóa ketone hay aldehyde có mặt các nhóm ester [51], hydroxyl ở vị trí α đối với carbonyl [4], hợp phần carbohydrate [71] hay halogen ở vị trí α [29, 36]. Các aryl ketone [18] hay aryl aldehyde [26] cũng dễ dàng được khử hóa.
Khử hóa aldehyde 1 thành alcol 2 bởi Shao và cộng sự Natri borohydride thường cho sản phẩm khử 1,2 từ các dẫn xuất carbonyl liên hợp (một alcol), đặc biệt khi carbon cuối của hệ liên hợp bị che chắn không gian. Tuy nhiên, các ketone và aldehyde không liên hợp thường được ưu tiên khử hóa hơn là hệ carbonyl liên hợp trong cùng phân tử. Lấy ví dụ trong một bước trong tổng hợp magellanine (hình 1.), Paquette và cộng sự [98] xử lý 3 với NaBH4 và thu được 4 với hiệu suất tốt mà không khử hóa tới đơn vị ketone liên hợp: Hình 1. Khử hóa ketone 3 thành alcol 4 bởi Paquette và cộng sự 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Natri borohydride cũng có thể được sử dụng để khử hóa các enamine, imine hay muối iminium và những khử hóa đó đặc biệt hữu dụng trong tổng hợp alkaloid hay amino acid.
Trong một tổng hợp amphorogynine C, Mann và cộng sự [60] khử hóa đơn vị imine 5 thành amine 6 bằng phản ứng với NaBH4 và bảo vệ chất trung gian với anhydride Boc cho 7 với hiệu suất tổng 85% (hình 1. Enamine cũng có thể được khử cho amine tương ứng [97]. Khử hóa enamine 5 bởi Mann và các cộng sự Một biến thể quan trọng khác là phản ứng khử amine hóa, trong đó một aldehyde hay ketone phản ứng với một amine với sự có mặt của natri borohydride, thu được N-alkyl amine tương ứng. Miranda và Gómez-Prado [37] sử dụng phản ứng amine hóa khử trong tổng hợp herucerin, phản ứng của aldehyde 8 và benzylamine, sau đó xử lý in situ với natri borohydride cho 9 với hiệu suất > 82%.
Sự khử amine hóa 8 bởi Miranda và Gómez-Prado 1. Các borohydride với kim loại khác Kẽm borohydride [Zn(BH4)2] được điều chế từ kẽm chloride (ZnCl2) và natri borohydride trong ether. Nó thường được sử dụng nhất đối với sự khử hóa chọn lọc các 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com aldehyde hay ketone α,β không no, như trong sự khử hóa cyclohex-2-enon thành cyclohex- 2-enol với hiệu suất 96% [100]. Kẽm borohydride cũng được sử dụng trong sự khử hóa chọn lọc lập thể của các dẫn xuất hydroxy- hay alkoxy-carbonyl [65, 66].
Tính chọn lọc được giải thích bằng sự chelate hóa của kẽm với oxy của nhóm carbonyl và oxy của nhóm hydroxyl gần đó, với sự vận chuyển hydride từ mặt ít bị che chắn hơn của phân tử. Sự chọn lọc lập thể được minh họa bằng sự hình thành 11 với hiệu suất 88% (> 94:5 dr) từ sự khử hóa 10 bằng kẽm borohydride, được đưa ra từ tổng hợp vicinal amino alcol của Koskinen và Karajalainen (hình 1. Trong ví dụ này, kẽm borohydride được trộng với cerium chloride để tăng cường chọn lọc anti (66) Hình 1. Khử hóa chọn lọc lập thể 10 bằng kẽm borohydride bởi Koskinen và Karajalainen Thêm muối Ce vào natri borohydride thu được một tác nhân khử hóa giả định là cerium borohydride ( còn được biết tới là tác nhân Luche) [63], cho phản ứng khử chọn lọc 1,2 cao đối với các aldehyde và ketone liên hợp [25].
Nhóm carbonyl của một ketone liên hợp bị khử nhanh hơn so với một ketone thông thường. Khử hóa chọn lọc 1,2 được quan sát thấy trong tổng hợp epicoccin G của Nicolaou và các cộng sự [68], trong đó sự khử hóa 12 cho alcol 13 với hiệu suất 92% và sự chọn lọc diastereomer cao. 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Khử hóa chọn lọc 1,2 ketone α,β không no 12 bởi Nicolaou và các cộng sự Trong một nghiên cứu tổng quát, Gemal và Luche [35] đã khảo sát sự khử hóa 1,2 so với 1,4 của các ketone liên hợp (ví dụ như cyclopent-2-en-1-one) sử dụng NaBH4 với sự trộn lẫn cùng một số muối kim loại.
Ta biết rằng sự khử hóa cyclo- pent-2-en-1-one với NaBH4 ( tỉ lệ mol 1:1) trong ethanol cho hiệu suất cyclopentanol gần như toàn lượng [15]. Khi NaBH4 được trộn với các muối kim loại (M), các muối lathanid La3+, Ce3+ và Sm3+ cho thấy sự ưu tiên đối với phản ứng khử 1,2, thu được cyclopent-2-en-1-ol làm sản phẩm chính. Các muối lithium và đồng cho sự khử hoàn toàn cả hợp phần carbonyl và alkene, thu được sản phẩm chính là cyclopentanol. Các muối khác cho những kết quả hỗn hợp.
Thêm vào các muối sắt (Fe2+ hoặc Fe3+) thu được hỗn hợp 1:3 hoặc 1:1,5 của cyclopenten-2-ol/cyclopentanol. Những phản ứng này thường để lại một lượng lớn ketone chưa phản ứng, và có thể những phản ứng này diễn ra theo những cơ chế khác. Sự chọn lọc khi muối Ce được trộn với NaBH4 được giải thích bằng các hợp chất chelate hóa trung gian 14. Trong những phức đó, carbon của carbonyl phối trí với hợp phần borohydride và gây cản trở quá trình vận chuyển hydride tới hợp phần 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com alkene trừ khi sự phức hóa diễn ra thuận nghịch.