Nghiên cứu phương pháp ứng dụng trong tổng hợp pregnan từ phytostrerol qua androstendion

Luận văn thạc sĩ HUS nghiên cứu phương pháp tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion, đóng góp cho lĩnh vực hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Lưu Thị Kim Nhung
• Người hướng dẫn: PGS. Lưu Đức Huy
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Góp Phần Nghiên Cứu Một Vài Phương Pháp Ứng Dụng Trong Tổng Hợp Pregnan Từ Phytosterol Thông Qua Androstendion
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Phương pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan
• 1.2. Phương pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan
• 1.2.1. Ngưng tụ 17-cetoandrosten với acetylen
• 1.2.2. Chuyển hoá 17α-etynylcacbinol đến dẫn xuất 17β-etynylsteroid tương ứng
• 1.3. Tổng hợp mạch bên corticoid
• 1.3.1. Chuyển hoá nhóm 17-etynyl đến mạch bên corticoid
• 1.3.2. Chuyển hóa 20-cetopregnan đến mạch bên corticoid
• 1.4. Tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan
• 1.4.1. Đưa mảnh 17α-hydroxy-16β-metyl vào 20-cetopregnan
• 1.4.2. Đưa nhóm metyl vào vị trí 16β phân tử corticosteroid
• 2. CHƯƠNG 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp mạch bên pregnan áp dụng phương pháp cyanhydrin
• 2.2. Tạo mạch bên corticoid sử dụng hợp chất đa hóa trị của iod PhI(OAc)2
• 2.3. Nghiên cứu chọn lựa lập thể tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (2)
• 3.2. Tổng hợp 17α-hydroxy-3,3 (2,2-dimetyl propylen dioxy)-androst-5-en-17β-carbonitril (3)
• 3.3. Tổng hợp 16α,17α-epoxy-21-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (8)
• 3.4. Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en (11)
• 3.5. Nghiên cứu phản ứng của 3,20-bis-(1,2-etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en (11) với CH3MgBr
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol

Nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Phytosterol, một hợp chất tự nhiên có trong thực vật, có tiềm năng lớn trong việc sản xuất các hormone steroid. Việc chuyển hóa phytosterol thành pregnan thông qua androstendion không chỉ giúp giảm chi phí sản xuất mà còn tạo ra nguồn nguyên liệu bền vững cho ngành dược phẩm.

1.1. Phytosterol và vai trò của nó trong tổng hợp pregnan

Phytosterol là một nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự như cholesterol, có mặt trong nhiều loại thực vật. Chúng có khả năng giảm cholesterol trong máu và có nhiều lợi ích sức khỏe khác. Việc sử dụng phytosterol làm nguyên liệu cho tổng hợp pregnan giúp tận dụng nguồn tài nguyên thiên nhiên phong phú và giảm thiểu sự phụ thuộc vào các nguyên liệu hóa học truyền thống.

1.2. Androstendion và ứng dụng trong tổng hợp hormone steroid

Androstendion là một steroid tự nhiên, có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp hormone steroid. Việc chuyển hóa androstendion từ phytosterol giúp tạo ra các dẫn xuất pregnan, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới có nguồn gốc tự nhiên.

II. Thách thức trong nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng việc tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề liên quan đến hiệu suất, tính chọn lọc và chi phí sản xuất là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Hiệu suất và tính chọn lọc trong quá trình tổng hợp

Một trong những thách thức lớn nhất trong tổng hợp pregnan là đạt được hiệu suất cao và tính chọn lọc trong các phản ứng hóa học. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là cần thiết để đảm bảo rằng sản phẩm cuối cùng đạt yêu cầu về chất lượng và số lượng.

2.2. Chi phí sản xuất và tính khả thi kinh tế

Chi phí sản xuất là một yếu tố quan trọng trong việc phát triển quy trình tổng hợp pregnan. Cần phải tìm ra các phương pháp tiết kiệm chi phí mà vẫn đảm bảo hiệu quả và chất lượng sản phẩm. Việc sử dụng phytosterol từ nguồn nguyên liệu sẵn có có thể giúp giảm thiểu chi phí này.

III. Phương pháp cyanhydrin trong tổng hợp pregnan từ phytosterol

Phương pháp cyanhydrin là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp pregnan từ phytosterol. Phương pháp này sử dụng phản ứng giữa 17-cetosteroid và HCN để tạo ra các dẫn xuất pregnan.

3.1. Nguyên lý hoạt động của phương pháp cyanhydrin

Phương pháp cyanhydrin hoạt động dựa trên nguyên lý ngưng tụ chọn lọc giữa 17-cetosteroid và HCN, tạo ra các sản phẩm trung gian có thể được chuyển hóa thành pregnan. Tính chọn lọc cao của phản ứng này giúp tăng hiệu suất tổng hợp.

3.2. Ưu điểm và nhược điểm của phương pháp cyanhydrin

Phương pháp cyanhydrin có nhiều ưu điểm như tính chọn lọc cao và khả năng áp dụng rộng rãi. Tuy nhiên, cũng cần lưu ý đến một số nhược điểm như yêu cầu về điều kiện phản ứng và khả năng tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn.

IV. Phương pháp acetylen trong tổng hợp pregnan từ phytosterol

Phương pháp acetylen là một phương pháp khác được nghiên cứu để tổng hợp pregnan từ phytosterol. Phương pháp này sử dụng phản ứng giữa 17-cetosteroid và acetylen để tạo ra các dẫn xuất pregnan.

4.1. Nguyên lý hoạt động của phương pháp acetylen

Phương pháp acetylen hoạt động bằng cách ngưng tụ 17-cetosteroid với acetylen, tạo ra các dẫn xuất pregnan. Phương pháp này cho phép kiểm soát tốt hơn các điều kiện phản ứng và tăng hiệu suất tổng hợp.

4.2. So sánh giữa phương pháp acetylen và cyanhydrin

Cả hai phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng. Phương pháp acetylen có thể cho hiệu suất cao hơn trong một số trường hợp, trong khi phương pháp cyanhydrin lại có tính chọn lọc tốt hơn. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu cụ thể.

V. Ứng dụng thực tiễn của pregnan trong ngành dược phẩm

Pregnan có nhiều ứng dụng quan trọng trong ngành dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc steroid. Việc tổng hợp pregnan từ phytosterol mở ra cơ hội cho việc sản xuất các loại thuốc mới với chi phí hợp lý.

5.1. Các loại thuốc steroid từ pregnan

Pregnan là nguyên liệu chính trong việc sản xuất nhiều loại thuốc steroid, bao gồm các hormone và thuốc điều trị bệnh. Việc tổng hợp pregnan từ phytosterol giúp tạo ra nguồn nguyên liệu bền vững cho ngành dược phẩm.

5.2. Tương lai của pregnan trong nghiên cứu và phát triển

Với sự phát triển của công nghệ và nghiên cứu, pregnan có thể trở thành một trong những nguyên liệu chính trong ngành dược phẩm. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp sẽ giúp giảm chi phí và tăng hiệu quả sản xuất.

VI. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu tổng hợp pregnan

Nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion đang mở ra nhiều cơ hội mới trong ngành hóa học hữu cơ và dược phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững sẽ là chìa khóa cho sự thành công trong tương lai.

6.1. Tóm tắt các phương pháp tổng hợp pregnan

Các phương pháp tổng hợp pregnan từ phytosterol như cyanhydrin và acetylen đều có những ưu điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

6.2. Triển vọng nghiên cứu và phát triển trong tương lai

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ và nghiên cứu, tương lai của tổng hợp pregnan từ phytosterol hứa hẹn sẽ mang lại nhiều thành tựu mới, góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Thực trạng ngành công nghiệp dược phẩm tại Việt Nam trong nhiều năm qua phải đối mặt với thách thức lớn khi phải nhập khẩu tới 90% nguyên liệu hoạt chất làm thuốc và 100% các thuốc có nguồn gốc steroid. Điều này dẫn đến giá thành dược phẩm điều trị chuyên sâu luôn ở mức rất cao so với thu nhập bình quân của người dân. Nhằm giải quyết bài toán tự chủ nguồn dược liệu, Chương trình trọng điểm quốc gia về Hóa Dược giai đoạn 2007–2015, định hướng đến năm 2020 đã được phê duyệt, mở ra hướng tiếp cận khai thác nguồn phụ phẩm tự nhiên dồi dào.

Trước đây, công nghệ bán tổng hợp steroid chủ yếu phụ thuộc vào diosgenin và solasodin, tuy nhiên nguồn nguyên liệu này đòi hỏi diện tích đất canh tác lớn và chu kỳ nuôi trồng kéo dài nhiều năm. Ngược lại, phytosterol từ phế phụ phẩm công nghiệp chế biến gỗ và ngành sản xuất dầu đậu tương với sản lượng hàng trăm ngàn tấn mỗi năm mở ra nguồn nguyên liệu sinh khối vô cùng tiềm năng. Nhờ công nghệ vi sinh chuyển hóa chọn lọc đạt hiệu suất từ 70% đến 80%, phytosterol đã được chuyển thành các 17-cetosteroid trung gian như androstendion (AD) và 9-hydroxyandrostendion (9-OH AD).

Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là xây dựng quy trình tổng hợp mạch bên pregnan và corticoid từ androstendion có nguồn gốc phytosterol. Phạm vi thực nghiệm được triển khai tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong giai đoạn 2007–2011. Nghiên cứu mang ý nghĩa chiến lược khi hoàn thiện chuỗi phản ứng chuyển hóa với các chỉ số hiệu suất từng giai đoạn đạt từ 50% đến 84%, đặt nền móng kỹ thuật vững chắc để thay thế hoàn toàn lộ trình công nghệ cũ đã thoái trào.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu vận dụng hệ thống lý thuyết hóa học hữu cơ hiện đại về cấu trúc khung steroid (cyclopentanoperhydrophenanthren), động học phản ứng ngưng tụ nucleophil và cơ chế oxy hóa chọn lọc lập thể. Các khái niệm nền tảng bao gồm:

• Khung cấu trúc Pregnan và Corticoid: Bộ khung hydrocarbon 21 carbon mang mạch nhánh đặc thù tại vị trí C17 với nhóm chức 20-ceto hoặc 20-ceto-21-hydroxy, đóng vai trò quyết định hoạt tính kháng viêm và điều hòa miễn dịch.
• Chiến lược nhóm bảo vệ chọn lọc (Protecting Group Strategy): Ứng dụng neopentylglycol để tạo dẫn xuất ketal 6 cạnh bền vững tại vị trí C3, ngăn chặn sự can thiệp của tác nhân khử hoặc tác nhân cơ kim vào hệ liên hợp 4-en-3-on.
• Hóa học iod đa hóa trị (Hypervalent Iodine Chemistry): Cơ chế kích hoạt electrophil chọn lọc vùng của phenyliodosodiacetat nhằm hydroxyl hóa trực tiếp vị trí C21 mà không phá vỡ khung steroid.

Mô hình chuyển hóa tổng thể xuất phát từ hợp chất androstendion, trải qua quá trình cyanhydrin hóa, khử nước tạo liên kết đôi C16–C17, ankyl hóa bằng hợp chất cơ magie và epoxy hóa để đưa các nhóm chức hướng không gian mong muốn vào phân tử.

Phương pháp nghiên cứu

Quá trình nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu androstendion tinh khiết được điều chế từ quy trình lên men vi sinh phytosterol đậu tương. Phương pháp thực nghiệm hóa học phân đoạn được tiến hành trên quy mô phòng thí nghiệm với hơn 10 dẫn xuất steroid trung gian được tổng hợp và tinh chế riêng biệt.

Phương pháp lấy mẫu và theo dõi phản ứng được thực hiện liên tục thông qua sắc ký bản mỏng (TLC) pha đảo với hệ dung môi giải ly hexan/aceton tỷ lệ 2/1, phát hiện vết bằng đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và dung dịch hiện màu chuyên dụng. Cấu trúc hóa học của các hợp chất được xác định chính xác thông qua hệ thống đo phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) quét trong dải sóng từ 400 cm⁻¹ đến 4000 cm⁻¹ và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) đo trên máy quang phổ tần số cao 500 MHz sử dụng dung môi CDCl₃. Toàn bộ chuỗi thực nghiệm được tối ưu hóa điều kiện nhiệt độ từ 0°C đến 65°C trong thời gian khảo sát từ 2 giờ đến 48 giờ cho từng bước phản ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm đã ghi nhận 4 kết quả then chốt trong chuỗi chuyển hóa từ androstendion đến khung pregnan và dẫn xuất corticoid:

• Phản ứng Cyanhydrin hóa chọn lọc: Tương tác giữa androstendion với acetoncyanhydrin trong methanol kiềm ở nhiệt độ 40°C trong 3 giờ đạt hiệu suất chuyển hóa ấn tượng lên tới 84%. Sản phẩm 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on có điểm nóng chảy 210–213°C, duy trì nguyên vẹn hệ liên hợp tại C3.
• Bảo vệ nhóm 3-ceto bằng Neopentylglycol: Phản ứng ketal hóa tạo vòng 6 cạnh 3,3-(2,2-dimetylpropylendioxy) mang lại độ bền nhiệt và tính trơ hóa học vượt trội so với vòng 5 cạnh etylenglycol truyền thống vốn thường bị phân hủy tới 10% trong quá trình tinh chế.
• Xây dựng thành công mạch nhánh Pregnan: Khử nước nhóm 17-OH bằng POCl₃/pyridin ở 40–50°C trong 10 giờ tạo dẫn xuất 16-en-17-nitril, sau đó ankyl hóa bằng tác nhân Grignard CH₃MgBr 3M ở 60–65°C trong 4 giờ thu được 3,3-(2,2-dimetylpropylendioxy)-pregn-5,16-dien-20-on với hiệu suất đạt 70%.
• Oxy hóa C21 bằng hợp chất iod đa hóa trị: Phản ứng epoxy hóa liên kết đôi C16–C17 bằng H₂O₂ 60% trong 23 giờ, tiếp nối bởi quá trình alkoxy hóa với PhI(OAc)₂ trong methanol kiềm dưới 20°C suốt 48 giờ đã tổng hợp thành công dẫn xuất 20,20-dimetoxy-21-hydroxypregnan với hiệu suất đạt 50%.

Thảo luận kết quả

Hiệu quả vượt trội của phương pháp cyanhydrin bắt nguồn từ tính chọn lọc lập thể cao khi nhóm cyanua tấn công ưu tiên vào vị trí C17 ít bị cản trở không gian hơn so với vị trí C3 đã được giải tỏa điện tích. Dữ liệu phổ ¹H-NMR ghi nhận sự dịch chuyển hóa học rõ nét: tín hiệu proton olefin H-16 xuất hiện ở δ = 6,71 ppm và nhóm 17-acetyl mới hình thành biểu hiện bằng mũi đơn tại δ = 2,257 ppm, khẳng định mạch bên pregnan đã được tổng hợp thành công.

So với phương pháp axetylen đòi hỏi phức chất liti đắt tiền và điều kiện nhiệt độ âm sâu -78°C, quy trình sử dụng acetoncyanhydrin kết hợp bảo vệ bằng neopentylglycol giúp tăng độ ổn định sản phẩm lên hơn 15%, đồng thời giảm thiểu đáng kể nguy cơ đồng phân hóa ngoài ý muốn. Dữ liệu thực nghiệm có thể được hệ thống hóa qua bảng so sánh hiệu suất và sơ đồ biến thiên năng lượng chuyển hóa, minh chứng phản ứng Moriarty sử dụng PhI(OAc)₂ là giải pháp thay thế an toàn, loại bỏ hoàn toàn việc sử dụng muối thủy ngân độc hại trong công nghiệp.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm hiện thực hóa các kết quả nghiên cứu vào thực tiễn sản xuất quy mô công nghiệp, các đề xuất cụ thể được phân kỳ như sau:

• Tối ưu hóa quy trình Grignard: Nâng cấp hệ tác nhân ankyl hóa từ CH₃MgBr sang CH₃Li hoặc phức chất cơ kim cải tiến nhằm tăng hiệu suất tạo mạch C20-ceton từ mức 70% hiện tại lên trên 85%, dự kiến hoàn thành thử nghiệm trong vòng 12 tháng tại các phòng thí nghiệm trọng điểm.
• Chuẩn hóa quy mô Pilot: Chuyển giao và mở rộng quy trình tổng hợp từ mẻ 5–10 gram lên quy mô pilot 5–10 kg/mẻ tại Viện Hóa học phối hợp cùng các nhà máy dược phẩm trong lộ trình 24 tháng, kiểm soát chặt chẽ độ ẩm của dung môi và xúc tác p-TSA.
• Tận thu nguồn phụ phẩm công nghiệp: Phối hợp cùng Tổng công ty Giấy và các nhà máy chế biến dầu thực vật để xây dựng chuỗi cung ứng phytosterol thô đạt độ tinh khiết trên 95%, đảm bảo hạ giá thành nguyên liệu đầu vào xuống dưới 30% so với thị trường nhập khẩu.
• Hoàn thiện công nghệ oxy hóa xanh: Nghiên cứu tái thu hồi và tái sinh tác nhân iodobenzene sau phản ứng PhI(OAc)₂ với tỷ lệ thu hồi trên 90%, giảm thiểu phụ phẩm thải ra môi trường theo tiêu chuẩn sản xuất hóa dược bền vững trước năm 2025.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và phương pháp luận của công trình mang lại giá trị thực tiễn sâu sắc cho các nhóm chuyên môn sau:

• Nghiên cứu viên ngành Hóa Hữu cơ và Hóa Dược: Tiếp cận các kỹ thuật tổng hợp chọn lọc lập thể, phương pháp bảo vệ nhóm chức và cơ chế phản ứng của hợp chất iod đa hóa trị trên khung steroid phức tạp.
• Kỹ sư R&D tại các doanh nghiệp dược phẩm: Ứng dụng quy trình bán tổng hợp từ phytosterol để xây dựng dây chuyền sản xuất hoạt chất corticoid (hydrocortison, dexamethason), giúp doanh nghiệp chủ động nguồn nguyên liệu API.
• Học viên cao học và sinh viên chuyên ngành Hóa học: Tham khảo phương pháp phân tích phổ thực nghiệm chuẩn xác (¹H-NMR, FT-IR) và quy cách bố trí thực nghiệm bán tổng hợp các hợp chất thiên nhiên.
• Cơ quan hoạch định chính sách y tế và công thương: Khai thác dữ liệu khoa học để xây dựng chiến lược phát triển ngành công nghiệp hóa dược quốc gia, tối ưu hóa chuỗi giá trị từ phụ phẩm nông lâm nghiệp.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao phytosterol lại là nguyên liệu ưu việt hơn diosgenin trong tổng hợp steroid?
Phytosterol được chiết xuất từ phế phụ phẩm công nghiệp giấy và dầu đậu tương với trữ lượng hàng trăm ngàn tấn mỗi năm, có giá thành rẻ hơn nhiều so với diosgenin vốn đòi hỏi đất trồng trọt chuyên canh từ 3 đến 5 năm và công nghệ chiết xuất phức tạp.

Ưu điểm của việc bảo vệ nhóm 3-ceto bằng neopentylglycol là gì?
Neopentylglycol tạo vòng ketal 6 cạnh 3,3-(2,2-dimetylpropylendioxy) có độ bền nhiệt và tính kháng kiềm vượt trội, ngăn ngừa sự phân hủy và hạn chế hiện tượng chuyển dịch liên kết đôi không mong muốn, đạt hiệu suất bảo vệ cao hơn so với dùng etylenglycol.

Hiệu suất tổng hợp mạch bên pregnan qua phương pháp cyanhydrin đạt bao nhiêu?
Giai đoạn cyanhydrin hóa đạt hiệu suất 84%, bước khử nước tạo dẫn xuất nitril đạt trên 75% và phản ứng ankyl hóa bằng tác nhân Grignard đạt hiệu suất 70%, tạo thành mạch 20-ceto hoàn chỉnh.

Tác nhân PhI(OAc)₂ đóng vai trò gì trong quá trình tạo mạch corticoid?
Hợp chất iod đa hóa trị PhI(OAc)₂ kết hợp với methanol kiềm đóng vai trò oxy hóa và methoxy hóa chọn lọc tại nguyên tử carbon C21 của dẫn xuất 20-cetosteroid, giúp đưa nhóm chức 21-hydroxy vào phân tử với hiệu suất 50% mà không cần dùng muối thủy ngân.

Làm thế nào để kiểm soát phản ứng Grignard không bị phá vỡ nhóm bảo vệ?
Hệ phản ứng bắt buộc phải được sấy khan tuyệt đối, khí nitơ bảo vệ phải được làm khô qua H₂SO₄ 98%, NaOH và P₂O₅, đồng thời nhiệt độ phản ứng được duy trì nghiêm ngặt trong khoảng 60–65°C trong 4 giờ.

Kết luận

• Khẳng định tính khả thi và hiệu quả kinh tế cao của việc sử dụng phytosterol thay thế hoàn toàn diosgenin trong công nghệ bán tổng hợp steroid tại Việt Nam.
• Tối ưu hóa thành công quy trình cyanhydrin hóa androstendion với hiệu suất 84% và bảo vệ bền vững nhóm 3-ceto bằng neopentylglycol.
• Xây dựng hoàn chỉnh mạch bên pregnan qua phản ứng Grignard với hiệu suất 70% và tạo mạch nhánh corticoid bằng hệ tác nhân PhI(OAc)₂ đạt hiệu suất 50%.
• Đóng góp hệ thống dữ liệu phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân 500 MHz chuẩn xác cho hơn 10 dẫn xuất steroid trung gian quan trọng.
• Lộ trình 24 tháng tới cần tập trung nâng quy mô phản ứng lên pilot nhằm phục vụ mục tiêu tự chủ hoạt chất dược dụng quốc gia; các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm có thể ứng dụng ngay quy trình này vào thực nghiệm sản xuất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN Tổng hợp corticosteroid, nói riêng 20-cetopregnan từ 17-cetoandrosten có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp sau đây [4, 6, 7, 8, 9]. Phương pháp cyanhydrin: 17-cetosteroid được ngưng tụ chọn lựa lập thể với HCN; 17-cyano-17-hydroxyandrosten tạo thành được ankyl hoá bằng tác nhân Grignard hay metyl liti. Ứng dụng phản ứng Vittic, tức là tương tác 17-cetosteroid với Ilit photpho. Ứng dụng phản ứng Knevenagel: ngưng tụ xúc tác bazơ 17-cetosteroid với hợp chất có nguyên tử hydro linh động như metoxy-, este cyanoacetic, isocyanoacetat, nitrometan v.và tiếp theo, oxy hoá liên kết đôi C17=C20.

Ứng dụng phản ứng Reformatxki: tương tác 17-cetosteroid với este của axit cacboxylic thế -halogen có mặt Zn và sau đó oxy hoá liên kết đôi C17=C20. Phương pháp acetylen, tức là 17-cetosteroit được ngưng tụ với acetylen; 17- etynyl-17-hydroxy-androsten tạo ra sẽ được chuyển hoá đến pregnan bằng những phương pháp khác nhau. Con đường acetylen bắt đầu phát triển chỉ vào những năm gần đây khi có được khả năng rõ ràng 17-etynyl hoá định hướng lập thể 17- cetosteroid hay là epime hoá hiệu quả trung tâm C17 của 17-etynyl-17- hydrocyandrosten nhận được ban đầu trong phản ứng ngưng tụ acetylen. Điều đó đã kích thích mối quan tâm ứng dụng phương pháp này vào thực tiễn và cần thiết tổng kết lại các tư liệu tham khảo mà cho đến nay trong các tổng quan mới chỉ được đề cập rời rạc ở phạm vi tổng hợp mạch bên pregnan [4, 6, 7, 9].

Trong tổng quan này chúng tôi sắp xếp bố cục theo thời gian phát triển của phương pháp chuyển hoá 17-cetoandrosten đến 20-cetopregnan, đặc biệt lưu ý tới các công trình gần đây nhất.1 Phương pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan Phương pháp rất có ý nghĩa thực tiễn tổng hợp mạch bên pregnan là phương pháp cyanhydrin, bao gồm tương tác của các hợp chất 17-cetosteroid với acetocyanhydrin (hay HCN) và ankyl hoá tiếp theo hợp chất 17α-hydroxy-17β- 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] nitril vừa nhận được. Phương pháp cyanhydrin xây dựng mạch bên corticoid từ AD và 9-OH AD có hàng loạt ưu điểm: tính chọn lọc cao của phản ứng hydrocyan hoá vào nhóm 17-ceto, tác nhân acetocyanhydrin dồi dào, rẻ tiền. Trong tổng hợp các pregnan từ AD chúng tôi đã chỉ ra tính hiệu quả cao của phản ứng này [72]. Phương pháp cyanhydrin xây dựng mạch bên pregnan trên cơ sở AD cũng đã được đề xuất bởi các tác giả Nhật [44].

Trong patent của hãng Apdzon [36], phương pháp cyanhydrin được áp dụng để mô hình hoá các dẫn xuất khác nhau của AD. Tuy nhiên việc sử dụng 9α-OH AD là hợp chất đầu đã được tuyên bố nhưng chưa được mô tả trong các ví dụ. Đã được biết để tránh chuyển vị không mong muốn với sự tham gia của nhóm 9-OH bậc 3 [18], một cách tiện lợi sẽ chuyển hoá nó đến dẫn xuất ∆9(11) , chức này khá bền vững hơn trong điều kiện các phản ứng tiếp theo. Hãng Mitsubishi của Nhật đã đề xuất điều chế 17β-cyan-17α-hydroxy-AD hay là dẫn xuất ∆9(11)-AD bằng cách hydrocyan .Tuy nhiên phản ứng của ∆9(11)-AD với acetoncyanhydin trong các điều kiện đã được mô tả bởi tác giả xảy ra với sự tạo thành chỉ dẫn xuất không mong muốn 17α-cyan-17β-hydroxy trong khi phản ứng với sự có mặt nhóm 9α-hydroxy ở chính các điều kiện này chỉ cho đồng phân epime mong muốn 17β-cyan-17α- hydroxy.

Đồng phân epime 17β-cyan-17-hydroxy-∆9(11) có thể được nhận được bằng cách đồng phân hóa 17α-cyan-17-hydroxy tương ứng được tạo thành ban đầu bằng tác dụng, chẳng hạn natri cyanua hoặc là trietyl amoni hydrocyanua trong dung môi ancol bậc thấp [49]. Tác giả patent [73] đã điều chế thành công đồng phân epime 17β-cyan-17α-hydroxy xuất phát từ ∆9-AD với hiệu suất 93% trong môi trường rượu /nước khi sử dụng phương pháp epime hoá mà bản chất của phương pháp này là kết tủa dần dần đồng phân epime 17β-cyan bằng cách thay đổi nồng độ nước.