Nghiên cứu phương pháp ứng dụng trong tổng hợp pregnan từ phytostrerol qua androstendion

Luận văn thạc sĩ HUS nghiên cứu phương pháp tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion, đóng góp cho lĩnh vực hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Lưu Thị Kim Nhung
• Người hướng dẫn: PGS. Lưu Đức Huy
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Góp Phần Nghiên Cứu Một Vài Phương Pháp Ứng Dụng Trong Tổng Hợp Pregnan Từ Phytosterol Thông Qua Androstendion
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Phương pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan
• 1.2. Phương pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan
• 1.2.1. Ngưng tụ 17-cetoandrosten với acetylen
• 1.2.2. Chuyển hoá 17α-etynylcacbinol đến dẫn xuất 17β-etynylsteroid tương ứng
• 1.3. Tổng hợp mạch bên corticoid
• 1.3.1. Chuyển hoá nhóm 17-etynyl đến mạch bên corticoid
• 1.3.2. Chuyển hóa 20-cetopregnan đến mạch bên corticoid
• 1.4. Tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan
• 1.4.1. Đưa mảnh 17α-hydroxy-16β-metyl vào 20-cetopregnan
• 1.4.2. Đưa nhóm metyl vào vị trí 16β phân tử corticosteroid
• 2. CHƯƠNG 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp mạch bên pregnan áp dụng phương pháp cyanhydrin
• 2.2. Tạo mạch bên corticoid sử dụng hợp chất đa hóa trị của iod PhI(OAc)2
• 2.3. Nghiên cứu chọn lựa lập thể tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (2)
• 3.2. Tổng hợp 17α-hydroxy-3,3 (2,2-dimetyl propylen dioxy)-androst-5-en-17β-carbonitril (3)
• 3.3. Tổng hợp 16α,17α-epoxy-21-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (8)
• 3.4. Tổng hợp 3,20-bis-(1,2-etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en (11)
• 3.5. Nghiên cứu phản ứng của 3,20-bis-(1,2-etandinyl)-acetal-16α,17α-epoxy-pregn-5-en (11) với CH3MgBr
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol

Nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Phytosterol, một hợp chất tự nhiên có trong thực vật, có tiềm năng lớn trong việc sản xuất các hormone steroid. Việc chuyển hóa phytosterol thành pregnan thông qua androstendion không chỉ giúp giảm chi phí sản xuất mà còn tạo ra nguồn nguyên liệu bền vững cho ngành dược phẩm.

1.1. Phytosterol và vai trò của nó trong tổng hợp pregnan

Phytosterol là một nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự như cholesterol, có mặt trong nhiều loại thực vật. Chúng có khả năng giảm cholesterol trong máu và có nhiều lợi ích sức khỏe khác. Việc sử dụng phytosterol làm nguyên liệu cho tổng hợp pregnan giúp tận dụng nguồn tài nguyên thiên nhiên phong phú và giảm thiểu sự phụ thuộc vào các nguyên liệu hóa học truyền thống.

1.2. Androstendion và ứng dụng trong tổng hợp hormone steroid

Androstendion là một steroid tự nhiên, có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp hormone steroid. Việc chuyển hóa androstendion từ phytosterol giúp tạo ra các dẫn xuất pregnan, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới có nguồn gốc tự nhiên.

II. Thách thức trong nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng việc tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề liên quan đến hiệu suất, tính chọn lọc và chi phí sản xuất là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Hiệu suất và tính chọn lọc trong quá trình tổng hợp

Một trong những thách thức lớn nhất trong tổng hợp pregnan là đạt được hiệu suất cao và tính chọn lọc trong các phản ứng hóa học. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là cần thiết để đảm bảo rằng sản phẩm cuối cùng đạt yêu cầu về chất lượng và số lượng.

2.2. Chi phí sản xuất và tính khả thi kinh tế

Chi phí sản xuất là một yếu tố quan trọng trong việc phát triển quy trình tổng hợp pregnan. Cần phải tìm ra các phương pháp tiết kiệm chi phí mà vẫn đảm bảo hiệu quả và chất lượng sản phẩm. Việc sử dụng phytosterol từ nguồn nguyên liệu sẵn có có thể giúp giảm thiểu chi phí này.

III. Phương pháp cyanhydrin trong tổng hợp pregnan từ phytosterol

Phương pháp cyanhydrin là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp pregnan từ phytosterol. Phương pháp này sử dụng phản ứng giữa 17-cetosteroid và HCN để tạo ra các dẫn xuất pregnan.

3.1. Nguyên lý hoạt động của phương pháp cyanhydrin

Phương pháp cyanhydrin hoạt động dựa trên nguyên lý ngưng tụ chọn lọc giữa 17-cetosteroid và HCN, tạo ra các sản phẩm trung gian có thể được chuyển hóa thành pregnan. Tính chọn lọc cao của phản ứng này giúp tăng hiệu suất tổng hợp.

3.2. Ưu điểm và nhược điểm của phương pháp cyanhydrin

Phương pháp cyanhydrin có nhiều ưu điểm như tính chọn lọc cao và khả năng áp dụng rộng rãi. Tuy nhiên, cũng cần lưu ý đến một số nhược điểm như yêu cầu về điều kiện phản ứng và khả năng tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn.

IV. Phương pháp acetylen trong tổng hợp pregnan từ phytosterol

Phương pháp acetylen là một phương pháp khác được nghiên cứu để tổng hợp pregnan từ phytosterol. Phương pháp này sử dụng phản ứng giữa 17-cetosteroid và acetylen để tạo ra các dẫn xuất pregnan.

4.1. Nguyên lý hoạt động của phương pháp acetylen

Phương pháp acetylen hoạt động bằng cách ngưng tụ 17-cetosteroid với acetylen, tạo ra các dẫn xuất pregnan. Phương pháp này cho phép kiểm soát tốt hơn các điều kiện phản ứng và tăng hiệu suất tổng hợp.

4.2. So sánh giữa phương pháp acetylen và cyanhydrin

Cả hai phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng. Phương pháp acetylen có thể cho hiệu suất cao hơn trong một số trường hợp, trong khi phương pháp cyanhydrin lại có tính chọn lọc tốt hơn. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu cụ thể.

V. Ứng dụng thực tiễn của pregnan trong ngành dược phẩm

Pregnan có nhiều ứng dụng quan trọng trong ngành dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc steroid. Việc tổng hợp pregnan từ phytosterol mở ra cơ hội cho việc sản xuất các loại thuốc mới với chi phí hợp lý.

5.1. Các loại thuốc steroid từ pregnan

Pregnan là nguyên liệu chính trong việc sản xuất nhiều loại thuốc steroid, bao gồm các hormone và thuốc điều trị bệnh. Việc tổng hợp pregnan từ phytosterol giúp tạo ra nguồn nguyên liệu bền vững cho ngành dược phẩm.

5.2. Tương lai của pregnan trong nghiên cứu và phát triển

Với sự phát triển của công nghệ và nghiên cứu, pregnan có thể trở thành một trong những nguyên liệu chính trong ngành dược phẩm. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp sẽ giúp giảm chi phí và tăng hiệu quả sản xuất.

VI. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu tổng hợp pregnan

Nghiên cứu tổng hợp pregnan từ phytosterol qua androstendion đang mở ra nhiều cơ hội mới trong ngành hóa học hữu cơ và dược phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững sẽ là chìa khóa cho sự thành công trong tương lai.

6.1. Tóm tắt các phương pháp tổng hợp pregnan

Các phương pháp tổng hợp pregnan từ phytosterol như cyanhydrin và acetylen đều có những ưu điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

6.2. Triển vọng nghiên cứu và phát triển trong tương lai

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ và nghiên cứu, tương lai của tổng hợp pregnan từ phytosterol hứa hẹn sẽ mang lại nhiều thành tựu mới, góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành dược phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN Tổng hợp corticosteroid, nói riêng 20-cetopregnan từ 17-cetoandrosten có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp sau đây [4, 6, 7, 8, 9]. Phương pháp cyanhydrin: 17-cetosteroid được ngưng tụ chọn lựa lập thể với HCN; 17-cyano-17-hydroxyandrosten tạo thành được ankyl hoá bằng tác nhân Grignard hay metyl liti. Ứng dụng phản ứng Vittic, tức là tương tác 17-cetosteroid với Ilit photpho. Ứng dụng phản ứng Knevenagel: ngưng tụ xúc tác bazơ 17-cetosteroid với hợp chất có nguyên tử hydro linh động như metoxy-, este cyanoacetic, isocyanoacetat, nitrometan v.và tiếp theo, oxy hoá liên kết đôi C17=C20.

Ứng dụng phản ứng Reformatxki: tương tác 17-cetosteroid với este của axit cacboxylic thế -halogen có mặt Zn và sau đó oxy hoá liên kết đôi C17=C20. Phương pháp acetylen, tức là 17-cetosteroit được ngưng tụ với acetylen; 17- etynyl-17-hydroxy-androsten tạo ra sẽ được chuyển hoá đến pregnan bằng những phương pháp khác nhau. Con đường acetylen bắt đầu phát triển chỉ vào những năm gần đây khi có được khả năng rõ ràng 17-etynyl hoá định hướng lập thể 17- cetosteroid hay là epime hoá hiệu quả trung tâm C17 của 17-etynyl-17- hydrocyandrosten nhận được ban đầu trong phản ứng ngưng tụ acetylen. Điều đó đã kích thích mối quan tâm ứng dụng phương pháp này vào thực tiễn và cần thiết tổng kết lại các tư liệu tham khảo mà cho đến nay trong các tổng quan mới chỉ được đề cập rời rạc ở phạm vi tổng hợp mạch bên pregnan [4, 6, 7, 9].

Trong tổng quan này chúng tôi sắp xếp bố cục theo thời gian phát triển của phương pháp chuyển hoá 17-cetoandrosten đến 20-cetopregnan, đặc biệt lưu ý tới các công trình gần đây nhất.1 Phương pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan Phương pháp rất có ý nghĩa thực tiễn tổng hợp mạch bên pregnan là phương pháp cyanhydrin, bao gồm tương tác của các hợp chất 17-cetosteroid với acetocyanhydrin (hay HCN) và ankyl hoá tiếp theo hợp chất 17α-hydroxy-17β- 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] nitril vừa nhận được. Phương pháp cyanhydrin xây dựng mạch bên corticoid từ AD và 9-OH AD có hàng loạt ưu điểm: tính chọn lọc cao của phản ứng hydrocyan hoá vào nhóm 17-ceto, tác nhân acetocyanhydrin dồi dào, rẻ tiền. Trong tổng hợp các pregnan từ AD chúng tôi đã chỉ ra tính hiệu quả cao của phản ứng này [72]. Phương pháp cyanhydrin xây dựng mạch bên pregnan trên cơ sở AD cũng đã được đề xuất bởi các tác giả Nhật [44].

Trong patent của hãng Apdzon [36], phương pháp cyanhydrin được áp dụng để mô hình hoá các dẫn xuất khác nhau của AD. Tuy nhiên việc sử dụng 9α-OH AD là hợp chất đầu đã được tuyên bố nhưng chưa được mô tả trong các ví dụ. Đã được biết để tránh chuyển vị không mong muốn với sự tham gia của nhóm 9-OH bậc 3 [18], một cách tiện lợi sẽ chuyển hoá nó đến dẫn xuất ∆9(11) , chức này khá bền vững hơn trong điều kiện các phản ứng tiếp theo. Hãng Mitsubishi của Nhật đã đề xuất điều chế 17β-cyan-17α-hydroxy-AD hay là dẫn xuất ∆9(11)-AD bằng cách hydrocyan .Tuy nhiên phản ứng của ∆9(11)-AD với acetoncyanhydin trong các điều kiện đã được mô tả bởi tác giả xảy ra với sự tạo thành chỉ dẫn xuất không mong muốn 17α-cyan-17β-hydroxy trong khi phản ứng với sự có mặt nhóm 9α-hydroxy ở chính các điều kiện này chỉ cho đồng phân epime mong muốn 17β-cyan-17α- hydroxy.

Đồng phân epime 17β-cyan-17-hydroxy-∆9(11) có thể được nhận được bằng cách đồng phân hóa 17α-cyan-17-hydroxy tương ứng được tạo thành ban đầu bằng tác dụng, chẳng hạn natri cyanua hoặc là trietyl amoni hydrocyanua trong dung môi ancol bậc thấp [49]. Tác giả patent [73] đã điều chế thành công đồng phân epime 17β-cyan-17α-hydroxy xuất phát từ ∆9-AD với hiệu suất 93% trong môi trường rượu /nước khi sử dụng phương pháp epime hoá mà bản chất của phương pháp này là kết tủa dần dần đồng phân epime 17β-cyan bằng cách thay đổi nồng độ nước. O 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Chuyển hoá xa hơn hợp chất 17β-cyan-17α-hydroxy- đến 20-cetopregnan đã được thực hiện bằng tương tác các cyanhydrin tương ứng với các nhóm 3-ceto- và 17α-hydroxy đã được bảo vệ với metyl liti hay metyl magie bromua [37, 44, 74, 86]. Để tạo ra hợp chất ∆16- có thể sử dụng dẫn xuất 17α-cyan-17β-hydroxy cũng như đồng phân 17β-cyan-17α-hydroxy của nó, và cũng như là hỗn hợp của chúng.

Ban đầu người ta este hoá nhóm 17-hydroxy của 17-cyanhydrin bằng cách tương tác với metalsulfonylchlorid, sau đó 17-cyano-17-metalsulfonyloxysteroid tạo ra được xử lí bằng tác nhân dehydrat hoá. Ankyl hoá tiếp theo ∆16-dehydro-17- nitril bằng tác nhân Grignard cho phép chuyển hoá các dẫn xuất androstan đến 20- cetopregnan với hiệu suất cao [22]. Phương pháp đã được hoàn thiện và áp dụng đối với các trường hợp 3-acetoxy-∆5-17-cetoandrostan và AD [75]. Để điều chế 17-acetyl steroid từ 17-oxo-steroid có thể sử dụng các tác nhân acetyl đặc biệt gọi là tác nhân acetyl che chắn làm thay đổi hoạt tính của nhóm cacbonyl.

Các nguyên tắc và ứng dụng của khái niệm này đã được xem xét lại bởi D. Trong sự có mặt của các tác nhân acyl che chắn bazơ mạnh dạng anion bền vững mà nó dễ phản ứng với cacbon cacbonyl và tạo ra hợp chất trung gian dễ bị thủy phân thành nhóm acetyl dẫn tới 17-acetyl steroid khi phản ứng với 17-oxosteroid. Các tác nhân acyl che chắn có thể được sử dụng để tạo ra mạch bên pregnan [39, 76]. Rất ưa dùng loại này là alkyl hoặc các vinyl aryl ete, alkyl hoặc vinyl aryl thioete hoặc 1,1-trimetylendithio-etan.

Việc sử dụng các vinyl ankyl ete được minh họa bởi Baldwin & Cs [12, 13]. Phương pháp này có thể được áp dụng để chuyển hoá 9α-hydroxy-17- cetosteroid đến 9α,17α-dihydroxy-20-ceto pregnan : O OH CH2 OH CH3 HO C C S S (CH 2)3 O BR2 R R R R 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Áp dụng có kết quả tốt phương pháp “tác nhân che chắn acyl” đối với trường hợp 9-hydroxy steroid có vòng D chứa nhóm “X” là oxygen hoặc sulfua, “R” là nhóm ankyl (1-6C) hoặc aryl; sau khi xử lý với axit nhận được 17-acetyl- 17β-hydroxy steroid tương ứng. Để nhận được đồng phân epime 17-acetyl mong muốn có thể dehydrat hóa nó đến 16,17-dehydro steroid tương ứng. Các hợp chất 9α-hydroxy- steroid với nhóm chức 3-ceto và 17-hydroxy đã được bảo vệ, nhóm 17β-cyano có thể được chuyển hóa tới hợp chất 17-(1-imio etyl) mà không cần tách ra, được chuyển hóa tiếp theo tới các hợp chất 17β-acetyl tương ứng [77].

CH3 O CH3 CN C NH OR1 OH OR1 R R R Các phương pháp khác xây dựng mạch bên corticoid là rất phức tạp, tốn kém và không có triển vọng thực tiễn do hiệu suất thấp các sản phẩm mong muốn. Đó là tổng hợp với việc ứng dụng phản ứng Vittic và mô hình hoá phản ứng này (Phản ứng Khorner-Emmons) [19], tổng hợp với việc sử dụng phản ứng Knevenagel [82] với việc sử dụng phản ứng Reformatsky [20, 79, 80, 81] hay là các phương pháp khác đã biết [25, 82, 83, 84]. Để điều chế hợp chất với mạch bên corticoid từ 20-ceto steroid, đầu tiên tiến hành 21-halogen hóa, sau đó nguyên tử halogen được thay thế bằng nhóm acetyl , cuối cùng nhóm acetyl này được thuỷ phân đến nhóm chức 21-hydroxy mong muốn [90, 26, 58].2 Phương pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan 9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.1 Ngưng tụ 17-cetoandrosten với acetylen Etynyl hoá 17-cetosteroid ở điều kiện khống chế nhiệt động xảy ra từ phía  của phân tử, tạo thành dẫn xuất 17-etynyl-17-hydroxy. Thông báo đầu tiên 17- etynyl hoá 3-hydrocyandrostenon-17 bằng acetylen trong amoniac lỏng xuất hiện vào năm 1937 [31, 32, 75, 77], cho đến những năm 1970 đã được xem như là sự khẳng định vô luận về tính chất đặc thù lập thể của quá trình này, không phụ thuộc vào điều kiện ngưng tụ acetylen.

Theo một phương pháp cổ điển (Favorski) 17- cetosteroid được xử lý bằng acetylen, có mặt bazơ (ancolat kali, liti diizopropylamit v.); đồng thời các phản ứng với androstendion, androstandiendion xảy ra mà không đụng chạm đến nhóm chức 3-ceto, cho hiệu suất cao (95  96%) 17- etynylcacbinol [44, 50]. O C CH CH CH , OH OH 95% O O AD , ADD Thử nghiệm ở chính các điều kiện này, ngưng tụ với 9-OH AD phát hiện thấy isome hoá bộ khung [37] và chỉ khi bảo vệ nhóm 3-ceto bằng phức chất acetylen liti với etylendiamin [15, 17, 37] cho phép thực hiện chuyển hoá với hiệu suất 30%. 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] O O O O O HC CH,t-BuOK + + OH O OH OH OH O C CH O C CH C CH O + + + O O C CH C CH OH LiC CLi(CH2)2(NH2)2 OH OH OH MeO O Tính chất không bền vững của 9-OH AD [16] và do đó hiệu suất 17- etynylandrost-4-en-9,17-diol-3-on thấp, hiện tại không thể xem hợp chất trung gian này là có triển vọng trong tổng hợp corticosteroid thế ở các vị trí 9,11. Một con đường lựa chọn khác tỏ ra đáng lưu ý hơn là ứng dụng phản ứng điều chế 17-etynyl hoá [98] androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (9-AD) dễ kiếm trước đây [51 55].

Ngưng tụ 9-AD với acetylen có mặt tert-butylat kali xảy ra với hiệu suất 90% và không đòi hỏi bảo vệ nhóm 4 -3-ceto mà nhóm này được bảo vệ bằng cách tạo thành enolat bền vững. O O C CH H3PO4 HC CH OH OH O O 9-AD Lần đầu tiên vào năm 1979 Kanojia và cộng sự [34] đã chỉ ra khả năng điều chế trực tiếp 17-etynylcacbinol bằng cách etynyl hoá trực tiếp 17-cetosteroid. Trong trường hợp ngưng tụ ete-3-metylic estron với acetylen trong N- metylpirolidon / KOH đã nhận được cùng với 17-etynylcacbinol như dự đoán (mestranol), epime 17-etynylcacbinol (epimestranol) (87% và 13% tương ứng theo đánh giá bằng sắc ký bản mỏng hay 7% epimestranol đã được tách ra bằng sắc ký điều chế). 11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] O C CH C CH OH OH CH CH + MeO 87% 13% Năm 1984, hãng Apdzon (Mỹ) đã “trình làng” phương pháp tổng hợp 17- etinylcacbinol như sau [56]: 17-cetosteroid được ngưng tụ với nguồn acetylen (C2H2, cacbuacanxi, kali hay những tác nhân khác sinh ra acetylen in situ), có mặt bazơ mạnh (KOH, t-BuOK v.) và dung môi amin epime hoá (etylendiamin; 1,3- propylendiamin; 1,2-diaminopropan; 1,2-diaminoxiclohexan v.không dưới 5%); đồng dung môi là THF, ete Et2O, dioxan.đã khẳng định chắc chắn rằng vắng mặt dung môi epime phản ứng xảy ra chỉ từ vùng  và chỉ tạo thành 17- etynylcacbinol.

Tuy nhiên, nếu để hỗn hợp phản ứng trong một khoảng thời gian dài (2  4 ngày) có thể làm tăng thêm một lượng nhỏ sản phẩm 17-etynyl hoá. Thêm dung môi epime (5%) làm thay đổi tỉ lệ 17-etynyl / 17-etynylcacbinol (tùy thuộc vào chất đầu được sử dụng) từ 90 / 10 đến 75 / 25 (%). Với mục đích điều chế, các tác giả đề nghị tiến hành phản ứng trong dung môi 100% amin, khi đó hiệu suất 17-etynylcacbinol đạt 50%. Thực tế, hãng Niu-zi-lan “Gist-Brocads” đã xây dựng bằng phát minh “phương pháp đặc thù lập thể 17-etynyl hoá 14-hydroxy-17- cetoandrostan”.