Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của 1 4 5 trisubstituted pyrrolidine 2 3 dione, khám phá tiềm năng ứng dụng trong hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Võ Viết Đại
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
• Trường học: Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Sư phạm
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Đà Nẵng

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Nghiên cứu về dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Pyrrolidine-2,3-dione là một hợp chất quan trọng, có nhiều ứng dụng trong y học và hóa học. Các dẫn xuất của nó được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học, từ kháng viêm đến chống ung thư. Việc tổng hợp các dẫn xuất này không chỉ giúp mở rộng kho tàng hóa học mà còn tạo ra những sản phẩm có giá trị trong điều trị bệnh.

1.1. Tính chất hóa học của pyrrolidine 2 3 dione

Pyrrolidine-2,3-dione có công thức phân tử C4H5NO2, thuộc họ lactam. Hợp chất này có cấu trúc vòng 5 cạnh với 4 nguyên tử carbon và 1 nguyên tử nitơ. Tính chất hóa học của nó cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau, mở ra cơ hội cho các nghiên cứu sâu hơn.

1.2. Ứng dụng của dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione được ứng dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng viêm và chống ung thư. Chúng cũng có tiềm năng trong việc điều trị các bệnh lý khác nhờ vào hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức. Việc tìm kiếm phương pháp tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm và thân thiện với môi trường là một trong những vấn đề lớn. Nhiều phương pháp hiện tại vẫn sử dụng dung môi độc hại và xúc tác không thân thiện, gây ảnh hưởng đến môi trường.

2.1. Hạn chế trong phương pháp tổng hợp hiện tại

Nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione hiện tại vẫn phụ thuộc vào các dung môi độc hại và xúc tác không thân thiện. Điều này không chỉ làm tăng chi phí mà còn gây ra những tác động tiêu cực đến môi trường.

2.2. Nhu cầu về phương pháp tổng hợp mới

Có nhu cầu cấp thiết trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sử dụng dung môi xanh và không cần xúc tác. Điều này sẽ giúp cải thiện hiệu quả tổng hợp và giảm thiểu tác động đến môi trường.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione hiệu quả

Để giải quyết các thách thức trong tổng hợp, nhiều phương pháp mới đã được nghiên cứu. Phản ứng nhiều thành phần (MCR) đã chứng minh là một phương pháp hiệu quả trong việc tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione. Phương pháp này không chỉ tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu lượng chất thải.

3.1. Phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp

Phản ứng nhiều thành phần cho phép kết hợp nhiều chất đầu vào để tạo ra sản phẩm cuối cùng. Phương pháp này đã được áp dụng thành công trong tổng hợp các dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione, mang lại hiệu quả cao và giảm thiểu chất thải.

3.2. Sử dụng dung môi xanh trong tổng hợp

Việc sử dụng dung môi xanh trong tổng hợp không chỉ giúp bảo vệ môi trường mà còn cải thiện hiệu quả tổng hợp. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng dung môi xanh có thể thay thế cho các dung môi độc hại trong quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả từ các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione đã cho thấy nhiều hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kể. Những dẫn xuất này không chỉ có tiềm năng trong y học mà còn có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác như nông nghiệp và công nghiệp hóa chất.

4.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất mới

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất mới của pyrrolidine-2,3-dione với hoạt tính sinh học cao. Những hợp chất này đã được thử nghiệm và cho thấy hiệu quả trong việc ức chế vi khuẩn và virus.

4.2. Ứng dụng trong y học và công nghiệp

Các dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione có thể được ứng dụng trong phát triển thuốc kháng viêm, kháng khuẩn và chống ung thư. Ngoài ra, chúng cũng có thể được sử dụng trong sản xuất các hợp chất hóa học khác.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Với những tiến bộ trong phương pháp tổng hợp và ứng dụng, tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho y học và công nghiệp.

5.1. Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione sẽ tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, thân thiện với môi trường và hiệu quả hơn. Điều này sẽ giúp mở rộng khả năng ứng dụng của các dẫn xuất này trong thực tiễn.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ hướng đến việc khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Điều này sẽ giúp phát triển các sản phẩm mới có giá trị trong y học và công nghiệp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Trong thập kỷ qua, phát triển bền vững đã trở thành một tiêu chí hàng đầu trong lĩnh vực hóa học. Việc áp dụng các chiến lược khéo léo để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc phức tạp và các phân tử có tính thay thế cao, kết hợp sự đa dạng phân tử với khả năng tương thích sinh học, đã là trọng tâm chính của nhiều nhóm nghiên cứu.

Trên thực tế, việc thiết kế hợp lý các phản ứng biến đổi các chất đơn giản và sẵn có thành các cấu trúc phức tạp chỉ bằng một phản ứng là một trong những thách thức lớn hiện nay trong tổng hợp hữu cơ. Trong bối cảnh này, phản ứng đa thành phần (MCRs) đã trở thành một trong những cách tiếp cận tốt nhất để đạt được những mục tiêu trên. [12] Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng hóa học trong đó có nhiều hơn hai chất đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản chứa hầu hết các nguyên tử của chất phản ứng. Xét về năng suất hóa học và tạo ra sự đa dạng phân tử, một phản ứng nhiều thành phần được coi là "lý tưởng" không chỉ bao gồm nhiều hơn hai chất ban đầu khác nhau mà tất cả hoặc hầu hết các nguyên tử của những chất ban đầu đó phải được kết hợp với nhau và tạo thành sản phẩm cuối cùng.

[27] Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Một số nhà hóa học cho rằng phản ứng giữa dầu hạnh nhân đắng và ammonia, do Laurent thực hiện năm 1838, là phản ứng nhiều thành phần đầu tiên được công bố. Trong phản ứng này, sự ngưng tụ của ammonia, hydrogen cyanide và benzaldehyde dẫn đến sự hình thành chất trung gian α‐aminonitrile, sau đó, một phân tử benzaldehyde kết hợp với chất trung gian vừa mới hình thành tạo ra base Schiff tương ứng. [12] Một trong những ví dụ về phản ứng nhiều thành phần đầu tiên là phản ứng Strecker để tổng hợp -amino cyanid. Tuy nhiên, tại thời điểm đó rất ít nhà hóa học quan tâm đến phản ứng này.

Năm 1959, khi nhà hóa học Ivar Karl Ugi và các đồng nghiệp đã thực hiện phản ứng nhiều thành phần từ 4 chất ban đầu gồm ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Từ phát hiện của Ugi, phản ứng nhiều thành phần đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học nhằm tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức. [20] Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được tạo ra và tinh chế tạo hợp chất trung gian cho các phản ứng tổng hợp tiếp theo.

Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, phản ứng đơn giản, những nguyên 5 liệu có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a.

Phản ứng Ugi[1] Phản ứng bốn thành phần Ugi (4-CR) là phản ứng điều chế bis-amide từ hợp chất chứa nhóm cacbonyl như aldehyde (hoặc ketone), amine với isocyanide và acid carboxylic. Phản ứng được đặt theo tên của Ivar Karl Ugi, người đầu tiên công bố phản ứng này vào năm 1959. Phản ứng tổng quát Hình 1.2 Phản ứng Ugi Cơ chế 6 Hình 1.3 Cơ chế phản ứng Ugi Bước đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde, acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium. Ion này phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide.

Phản ứng Hantzsch[1] Phản ứng Hantzsch là một phản ứng ba thành phần (3-CR) bao gồm: aldehyde (formaldehyde), 2 phân tử của một β-keto ester (ethyl acetoacetate) và chất cho nitrogen (ammonium acetate or ammonia). Phản ứng Hantzsch được công bố bởi Arthur Hantzsch vào năm 1882 và được ứng dụng rộng rãi để điều chế các dẫn xuất 1,4-dihydropyridine (DHP). Phản ứng tổng quát Hình 1.4 Phản ứng Hantzch Cơ chế 7 Hình 1.5 Cơ chế phản ứng Hantzch c. Phản ứng Strecker[1] Phản ứng Strecker còn gọi là phản ứng tổng hợp amino acid được công bố năm 1850 bởi nhà hóa học người Đức Adolph Strecker.

Đây là phản ứng nhiều thành phần gồm 3 chất đầu là aldehyde, hydrogen cyanide và ammonia. Phản ứng tổng quát Hình 1.6 Phản ứng Strecker Cơ chế 8 Hình 1.7 Cơ chế phản ứng Strecker 1. GIỚI THIỆU VỀ PYRROLIDINE-2,3-DIONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Sơ lược về pyrrolidine-2,3-dione a.

Tổng quát Trước năm 1985, báo cáo duy nhất về pyrrolidine-2,3-dione là của Dobeneck và cộng sự, người đã điều chế nó bằng cách thủy phân decarboxyl hóa 4- carboethoxypyrrolidine-2,3-dione. [5, 24] Pyrrolidine-2,3-dione là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp nhiều loại cấu trúc có chứa vòng pyrrolidine như alkaloid vasicine. Pyrrolidine-2,3-dione ngày càng được quan tâm bởi các nhà hóa học với vai trò là tiền chất của azetidine-2-one và việc sử dụng chúng làm chất kháng sinh. Cấu tạo phân tử Pyrrolidine-2,3-dione là một hợp chất hữu cơ thuộc họ lactam, có vòng 5 cạnh bao gồm 4 nguyên tử C và một dị tố N.

- CTPT : C4H5NO2 - Khối lượng phân tử : 99.09 g/mol 9 - Tên gọi IUPAC : pyrrolidine-2,3-dione - Tên gọi khác : 2,3-pyrrolinedione, pyrrolinedione Hình 1.8 Công thức cấu tạo Pyrrolidine-2,3-dione Hình 1.9 Cấu trúc dạng đặc Hình 1.10 Cấu trúc dạng rỗng 1. Một số dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione và điều chế [24] a. Tổng hợp 1-substituted-4-carboethoxypyrrolidine-2,3-dione (1) và 1- substituted pyrrolidine-2,3-dione (2) - Phương pháp tối ưu nhất để tổng hợp 1-4-cacboethoxypyrolidine-2,3-dione là dựa trên phản ứng ngưng tụ của dimethyl hoặc diethyl oxalate với N-alkyl hoặc N- aryl-β-aminopropionic acid esters, với sodium alkoxides.11 Tổng hợp 1-substituted-4-carboethoxypyrrolidine-2,3-dione (1) và 1- substituted pyrrolidine-2,3-dione (2) b. Tổng hợp 1-allyl- pyrrolidine-2,3-dione và 1-ethoxy-pyrrolidine-2,3-dione - 1-Allyl- và 1-ethoxy-pyrrolidine-2,3-dione đã được điều chế dưới dạng pyrrolidine-2,3-dione trong quá trình tổng hợp, [24] vì các nhóm thế liên kết với N này có khả năng linh động.

Quá trình tổng hợp bao gồm việc bổ sung allyl amine hoặc 10 ethoxy amine vào methyl acrylate để tạo ra N-allyl-β-alanin methyl ester và methyl (3- ethoxyamino) propionat, tiếp theo là phản ứng trùng ngưng với dimethyl oxalate khi có xúc tác base.12 Tổng hợp 1-allyl- pyrrolidine-2,3-dione và 1-ethoxy-pyrrolidine-2,3-dione c. Phản ứng tổng hợp của methyl-6-amino-3-benzisoxazole-carboxylate với benzaldehyde và phenylpyruvic acid - Phản ứng của methyl-6-amino-3-benzisoxazole-carboxylate với benzaldehyde và phenylpyruvic acid trong ethyl acetate tạo thành 1-(3-carbomethoxy-6- benzisoxazolyl)-4,5-diphenylpyrrolidine-2,3-dione.13 Phản ứng tổng hợp của methyl-6-amino-3-benzisoxazole-carboxylate với benzaldehyde và phenylpyruvic acid d. Phản ứng tổng hợp của diethyl oxaloacetate với ammonia và ketones - Phản ứng tổng hợp được phát hiện bởi Ustik and Duranti.14 Phản ứng tổng hợp của diethyl oxaloacetate với ammonia và ketone e. Tổng hợp 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione 11 - Sự ngưng tụ của alkyl hoặc aryl ethoxalyl propionate với amine và aldehyde đã được báo cáo [18, 26] như một phương pháp tổng hợp 4-carboethoxy-1,4,5- trisubstituted pyrrolidine-2,3 dione.15 Tổng hợp 1,4,5-trisubstituted-pyrrolidine-2,3-dione 1.

Ứng dụng của một số dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione - Ethosuximide, được bán dưới tên thương hiệu Zarontin cùng với một số tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị cho bệnh co giật ở người. Chúng có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với các loại thuốc chống động kinh khác như valproic acid. - CTPT: C7H11NO2 - Danh pháp: (RS)-3-Ethyl-3-methyl-pyrrolidine-2,5-dione.16 Ethosuximide - Các 1-substituted-4-arylidene-2,3-pyrrolidinedione (A) và 2-arylidene-2,3- pyrrolizin-1-one (B) [17] ức chế sự kết tập tiểu cầu trong máu khi thử nghiệm chống lại sự kết tụ collagen gây ra trong máu người đã được đóng gói.17 1-Substituted-4-arylidene-2,3-pyrrolidinedione (A) và 2-arylidene-2,3- pyrrolizin-1-one (B) - 4,5-Disubstituted-1-(2-aminoethyl)-3-hydroxy-3-pyrolin-2-one đã được tổng hợp thông qua phản ứng của acylpyruvic acid methyl ester với hỗn hợp của aldehyde thơm và ethylenediamine. Một số hợp chất tổng hợp có hoạt tính chống viêm và giảm đau rõ rệt với độc tính tương đối thấp.18 4,5-Disubstituted-1-(2-aminoetyl)-3-hydroxy-3-pyrolin-2-one - 5-Thioxopyrrolidine-2,3-dione đối xứng [28] có tác dụng an thần và giảm đau ở chuột nhắt và chuột cống.19 5-Thioxopyrrolidine-2,3-dione đối xứng 13 CHƯƠNG 2.

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2. Dụng cụ - Bình cầu 10 mL, 20 mL, 100 mL, 250 mL. - Bình tam giác 250 mL, cốc thủy tinh 100 mL, 250 mL.

- Phễu chiết: 125 mL, phễu lọc, giấy lọc. - Nhiệt kế: 100oC, 200oC. - Pipet 2mL, 5mL. - Giá sắt, ống nghiệm, ống bóp cao su, ống nhỏ giọt.

- Bản mỏng silicagen. Thiết bị - Máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy sóng siêu âm. - Tủ hút, cân phân tích, đèn UV. - Máy đo phổ NMR, phổ khối.

Hóa chất - 4-Acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one - Methylamine - 4-Methoxybenzylamine. - Ethanol - Toluene - Dichloromethane - Hexane - Ethyl acetate - Parafin lỏng - Sodium sulfate - Silicagel Các hóa chất được sử dụng hầu hết được mua từ hãng Merck xuất sứ từ Đức, một số dung môi công nghiệp đã được cất lại để tăng độ tinh khiết. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG 2. Giới thiệu quy trình phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy- 3-pyrrolin-2-one từ benzaldehyde, amine và ethyl-2,3-dioxovalerate.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one từ benzaldehyde, amine và ethyl-2,4-dioxovalerate Hỗn hợp gồm benzaldehyde (1.5 equiv), amine thơm (1.0 equiv) hòa tan trong dung môi acetic acid được cho vào bình cầu đáy tròn.

Hỗn hợp được khuấy từ dưới khí quyển argon ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ để hình thành imine. Sau đó, ethyl-2,4- dioxovalerate (1.0 equiv) được thêm vào và hỗn hợp được tiếp tục khuấy dưới khí quyển argon ở nhiệt độ phòng thêm 3-4 giờ nữa để hình thành sản phẩm cuối cùng. 15 Quá trình hình thành imine và tạo sản phẩm cuối cùng được kiểm tra thông qua sắc ký bản mỏng (lần lượt với hệ dung môi Hexane/EtOAc = 5 : 1 và CH2Cl2/CH3OH = 5 : 0. Sau khi phản ứng kết thúc, nước cất được thêm vào bình cầu và hỗn hợp được khuấy từ trong 15 phút để sản phẩm kết tủa hoàn toàn khỏi acetic acid.

Sản phẩm thô thu được trên giấy lọc sau khi lọc được kết tinh lại trong hệ dung môi dichloromethane và toluene hoặc dichloromethane và ethylacetate trên máy cất quay chân không thu được sản phẩm tinh khiết. Quy trình tổng quát phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrolidine-2,3-dione từ 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine.2 Sơ đồ quy trình tổng quát tổng hợp dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrolidine- 2,3-dione. Hỗn hợp gồm 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one (1.