Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của 1 4 5 trisubstituted pyrrolidine 2 3 dione, khám phá tiềm năng ứng dụng trong hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Võ Viết Đại
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
• Trường học: Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Sư phạm
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Đà Nẵng

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• MỞ ĐẦU
• Tính cấp thiết của đề tài
• Đối tượng và mục đích nghiên cứu
• Phương pháp nghiên cứu
• Nội dung nghiên cứu
• Bố cục luận văn
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
• 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
• 1.1.2. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ PYRROLIDINE-2,3-DIONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 1.2.1. Sơ lược về pyrrolidine-2,3-dione
• 1.2.2. Một số dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione và điều chế
• 1.2.3. Ứng dụng của một số dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione
• 2. CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT
• 2.2. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG
• 2.2.1. Giới thiệu quy trình phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3- pyrrolin-2-one từ benzaldehyde, amine và ethyl-2,3-dioxovalerate
• 2.2.2. Quy trình tổng quát phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrolidine-2,3-dione từ 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine
• 2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP
• 2.3.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng
• 2.3.2. Phương pháp sắc ký cột
• 2.3.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Nghiên cứu về dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Pyrrolidine-2,3-dione là một hợp chất quan trọng, có nhiều ứng dụng trong y học và hóa học. Các dẫn xuất của nó được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học, từ kháng viêm đến chống ung thư. Việc tổng hợp các dẫn xuất này không chỉ giúp mở rộng kho tàng hóa học mà còn tạo ra những sản phẩm có giá trị trong điều trị bệnh.

1.1. Tính chất hóa học của pyrrolidine 2 3 dione

Pyrrolidine-2,3-dione có công thức phân tử C4H5NO2, thuộc họ lactam. Hợp chất này có cấu trúc vòng 5 cạnh với 4 nguyên tử carbon và 1 nguyên tử nitơ. Tính chất hóa học của nó cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau, mở ra cơ hội cho các nghiên cứu sâu hơn.

1.2. Ứng dụng của dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione được ứng dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng viêm và chống ung thư. Chúng cũng có tiềm năng trong việc điều trị các bệnh lý khác nhờ vào hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức. Việc tìm kiếm phương pháp tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm và thân thiện với môi trường là một trong những vấn đề lớn. Nhiều phương pháp hiện tại vẫn sử dụng dung môi độc hại và xúc tác không thân thiện, gây ảnh hưởng đến môi trường.

2.1. Hạn chế trong phương pháp tổng hợp hiện tại

Nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione hiện tại vẫn phụ thuộc vào các dung môi độc hại và xúc tác không thân thiện. Điều này không chỉ làm tăng chi phí mà còn gây ra những tác động tiêu cực đến môi trường.

2.2. Nhu cầu về phương pháp tổng hợp mới

Có nhu cầu cấp thiết trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sử dụng dung môi xanh và không cần xúc tác. Điều này sẽ giúp cải thiện hiệu quả tổng hợp và giảm thiểu tác động đến môi trường.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione hiệu quả

Để giải quyết các thách thức trong tổng hợp, nhiều phương pháp mới đã được nghiên cứu. Phản ứng nhiều thành phần (MCR) đã chứng minh là một phương pháp hiệu quả trong việc tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione. Phương pháp này không chỉ tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu lượng chất thải.

3.1. Phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp

Phản ứng nhiều thành phần cho phép kết hợp nhiều chất đầu vào để tạo ra sản phẩm cuối cùng. Phương pháp này đã được áp dụng thành công trong tổng hợp các dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione, mang lại hiệu quả cao và giảm thiểu chất thải.

3.2. Sử dụng dung môi xanh trong tổng hợp

Việc sử dụng dung môi xanh trong tổng hợp không chỉ giúp bảo vệ môi trường mà còn cải thiện hiệu quả tổng hợp. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng dung môi xanh có thể thay thế cho các dung môi độc hại trong quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả từ các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione đã cho thấy nhiều hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kể. Những dẫn xuất này không chỉ có tiềm năng trong y học mà còn có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác như nông nghiệp và công nghiệp hóa chất.

4.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất mới

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất mới của pyrrolidine-2,3-dione với hoạt tính sinh học cao. Những hợp chất này đã được thử nghiệm và cho thấy hiệu quả trong việc ức chế vi khuẩn và virus.

4.2. Ứng dụng trong y học và công nghiệp

Các dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione có thể được ứng dụng trong phát triển thuốc kháng viêm, kháng khuẩn và chống ung thư. Ngoài ra, chúng cũng có thể được sử dụng trong sản xuất các hợp chất hóa học khác.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Với những tiến bộ trong phương pháp tổng hợp và ứng dụng, tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho y học và công nghiệp.

5.1. Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất pyrrolidine 2 3 dione

Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione sẽ tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, thân thiện với môi trường và hiệu quả hơn. Điều này sẽ giúp mở rộng khả năng ứng dụng của các dẫn xuất này trong thực tiễn.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ hướng đến việc khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Điều này sẽ giúp phát triển các sản phẩm mới có giá trị trong y học và công nghiệp.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và hóa dược hiện đại, việc nghiên cứu tìm kiếm các cấu trúc phân tử có hoạt tính sinh học cao nhằm định hướng phát triển các loại thuốc mới là một trong những mục tiêu trọng tâm. Trong số các hệ dị vòng được khảo sát, khung 2-pyrrolidinone và các dẫn xuất liên quan thu hút sự chú ý đặc biệt do thể hiện phổ hoạt tính sinh học rộng, bao gồm tác nhân chống ung thư, kháng khối u, ức chế virus HIV, kháng vi trùng, kháng khuẩn, kháng nấm và kháng viêm.

Kế thừa từ hệ khung 2-pyrrolidinone, các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione đã được chứng minh có nhiều tác dụng sinh học đáng chú ý như ức chế sự kết tập tiểu cầu trong máu người, ức chế virus HIV-1, kháng viêm và giảm đau. Bên cạnh các hợp chất tổng hợp nhân tạo, cấu trúc pyrrolidine-2,3-dione còn xuất hiện trong tự nhiên dưới dạng hoạt chất leopolic acid A mang hoạt tính kháng khuẩn. Trong tổng hợp các hệ dị vòng này, phản ứng nhiều thành phần (Multi-Component Reactions - MCRs) được xem là công cụ hữu hiệu nhờ khả năng tạo ra sự đa dạng phân tử cao từ các tiền chất đơn giản, mang tính hiệu quả về mặt nguyên tử, giá thành thấp và giảm thiểu phát thải dung môi độc hại ra môi trường.

Tuy nhiên, các công trình đã công bố về phương pháp điều chế dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione xuất phát từ dẫn xuất của 2-pyrrolidinone vẫn còn tương đối hạn chế. Đặc biệt, các quy trình sử dụng hệ dung môi xanh, phản ứng ở điều kiện êm dịu và không cần sự hiện diện của chất xúc tác kim loại hay acid/base độc hại chưa được nghiên cứu đầy đủ. Xuất phát từ thực tiễn trên, khóa luận tốt nghiệp cử nhân sư phạm hóa học với đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione" được thực hiện tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng.

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài bao gồm hai nhiệm vụ cụ thể được đánh số theo văn bản:

1. Tổng hợp hai dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione từ dẫn xuất của 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine.
2. Xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được dựa trên các phương pháp phân tích phổ hiện đại.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Các dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione, cụ thể là các sản phẩm tạo thành khi cho dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one tương tác với các amine béo (methylamine và 4-methoxybenzylamine).
• Phạm vi không gian và thời gian: Đề tài được triển khai thực nghiệm tại các phòng thí nghiệm thuộc Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng, thời gian thực hiện từ ngày 25 tháng 10 năm 2021 đến ngày 20 tháng 4 năm 2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và khái niệm khoa học

• Khái niệm phản ứng nhiều thành phần (MCRs): Là quá trình phản ứng hóa học trong đó từ ba chất đầu trở lên tương tác trong cùng một bình phản ứng để tạo thành sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các nguyên tử của các chất phản ứng ban đầu. Khóa luận hệ thống hóa các phản ứng MCR kinh điển gồm phản ứng Ugi (phản ứng bốn thành phần giữa hợp chất carbonyl, amine, isocyanide và acid carboxylic tạo bis-amide), phản ứng Hantzsch (phản ứng ba thành phần điều chế dẫn xuất 1,4-dihydropyridine) và phản ứng Strecker (phản ứng ba thành phần tổng hợp α-amino acid).
• Cấu trúc hệ vòng pyrrolidine-2,3-dione: Hợp chất hữu cơ thuộc họ lactam, có cấu trúc dị vòng 5 cạnh gồm 4 nguyên tử carbon và 1 nguyên tử nitơ với công thức phân tử là C₄H₅NO₂, khối lượng phân tử 99,09 g/mol, mang hai nhóm carbonyl ở vị trí C-2 và C-3.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Quy trình tổng hợp được tiến hành theo hai giai đoạn nối tiếp. Giai đoạn thứ nhất là điều chế tiền chất 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one thông qua phản ứng MCR một bình giữa 4-bromobenzaldehyde, aniline và ethyl-2,4-dioxovalerate trong dung môi acid acetic ở nhiệt độ phòng. Giai đoạn thứ hai là phản ứng chuyển hóa tiền chất dị vòng pyrrolin-2-one với các amine béo tương ứng trong dung môi ethanol ở nhiệt độ 80°C, vận hành trong điều kiện không có chất xúc tác.
• Phương pháp sắc ký lớp mỏng (TLC): Sử dụng bản mỏng pha tĩnh silica gel để theo dõi tiến trình chuyển hóa của chất phản ứng, kiểm tra sự hình thành sản phẩm trung gian (imine) và sản phẩm cuối, kiểm tra độ tinh khiết của các phân đoạn giải ly. Độ hấp phụ và mức độ dịch chuyển được xác định thông qua giá trị hệ số lưu giữ Rf; các vết chất được phát hiện bằng phương pháp vật lý (soi đèn tử ngoại bước sóng λ = 254 nm – 366 nm) và phương pháp hóa học (phun thuốc thử).
• Phương pháp sắc ký cột (Column Chromatography): Áp dụng kỹ thuật sắc ký cột silica gel pha thường để phân lập và tinh chế sản phẩm sau phản ứng. Khóa luận chuẩn bị cột với chất hấp phụ silica gel theo kích thước phù hợp với khối lượng mẫu thô, lựa chọn kỹ thuật nạp mẫu ướt hoặc mẫu khô và rửa giải bằng các hệ dung môi có độ phân cực tăng dần.
• Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Đo đạc và phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (¹³C-NMR) để xác định chính xác số lượng nguyên tử hydro, carbon, độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm), độ bội vạch tín hiệu và hằng số tương tác spin-spin nhằm giải đoán công thức cấu tạo của các dẫn xuất thu được.

Nguồn dữ liệu

Toàn bộ dữ liệu trong khóa luận là số liệu thực nghiệm thu thập trực tiếp trong quá trình tổng hợp hóa học, bao gồm lượng hóa chất phản ứng, nhiệt độ, thời gian đun hồi lưu, các giá trị Rf trên bản mỏng TLC, tỷ lệ hệ dung môi giải ly sắc ký cột, khối lượng và hiệu suất sản phẩm tinh khiết thu hồi, cùng dữ liệu các tín hiệu phổ NMR thực nghiệm của từng hợp chất.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Phản ứng nhiều thành phần và Giới thiệu về pyrrolidine-2,3-dione và dẫn xuất của nó

Chương 1 tập trung khảo sát tổng quan tài liệu về hai mảng kiến thức trọng tâm là chiến lược phản ứng nhiều thành phần và hóa học của hệ vòng pyrrolidine-2,3-dione:

• Cơ sở phản ứng nhiều thành phần: Trình bày lịch sử phát triển từ phản ứng của Laurent (năm 1838) giữa dầu hạnh nhân đắng và ammonia, phản ứng Strecker (năm 1850) tổng hợp amino acid, phản ứng Hantzsch (năm 1882) tổng hợp dẫn xuất 1,4-dihydropyridine, đến bước ngoặt của Ivar Karl Ugi (năm 1959) với phản ứng Ugi bốn thành phần (4-CR). Tác giả phân tích chi tiết sơ đồ phản ứng và cơ chế hình thành liên kết của từng loại phản ứng, nhấn mạnh tính kinh tế nguyên tử và vai trò của MCRs trong việc rút ngắn các bước tổng hợp hoạt chất dược phẩm phức tạp (như Indinavir hoặc các chất ức chế protein kinase G).
• Đặc điểm và phương pháp tổng hợp pyrrolidine-2,3-dione: Khái quát lịch sử nghiên cứu từ công trình của Dobeneck và cộng sự trước năm 1985 thông qua phản ứng thủy phân decarboxyl hóa 4-carboethoxypyrrolidine-2,3-dione. Phân tích các con đường tổng hợp kinh điển đã công bố, bao gồm:
  • Phản ứng ngưng tụ giữa dialkyl oxalate (dimethyl hoặc diethyl oxalate) với các dẫn xuất ester của N-alkyl hoặc N-aryl-β-aminopropionic acid dưới xúc tác sodium alkoxide để tạo dẫn xuất 1-substituted-4-carboethoxypyrrolidine-2,3-dione.
  • Phản ứng điều chế 1-allyl- và 1-ethoxy-pyrrolidine-2,3-dione từ phản ứng cộng allyl amine hoặc ethoxy amine vào methyl acrylate, tiếp nối bằng quá trình đóng vòng với dimethyl oxalate khi có xúc tác base.
  • Phản ứng ngưng tụ giữa methyl-6-amino-3-benzisoxazole-carboxylate với benzaldehyde và phenylpyruvic acid trong dung môi ethyl acetate.
  • Phản ứng giữa diethyl oxaloacetate với ammonia và các hợp chất ketone.
  • Phản ứng ngưng tụ của alkyl/aryl ethoxalyl propionate với amine và aldehyde tạo dẫn xuất 4-carboethoxy-1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione.
• Ứng dụng dược học của các dẫn xuất: Dẫn chứng các cấu trúc tiêu biểu đã ứng dụng trong y sinh như Ethosuximide ((RS)-3-ethyl-3-methyl-pyrrolidine-2,5-dione, biệt dược Zarontin) điều trị bệnh co giật và động kinh; các hợp chất 1-substituted-4-arylidene-2,3-pyrrolidinedione và 2-arylidene-2,3-pyrrolizin-1-one có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu gây bởi collagen; dẫn xuất 4,5-disubstituted-1-(2-aminoethyl)-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one có hoạt tính chống viêm và giảm đau; cùng các dẫn xuất 5-thioxopyrrolidine-2,3-dione đối xứng có tác dụng an thần, giảm đau trên mô hình động vật thực nghiệm.

Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết danh mục trang thiết bị, hóa chất, quy trình thực nghiệm và cơ sở lý thuyết của các phương pháp phân tích:

• Hóa chất và thiết bị: Sử dụng hóa chất chính hãng Merck (Đức) gồm 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one, methylamine, 4-methoxybenzylamine, các dung môi hữu cơ (ethanol, toluene, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, acetic acid) và chất hấp phụ silica gel. Hệ thống thiết bị thực nghiệm gồm máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy siêu âm, đèn tử ngoại UV (λ = 254 nm – 366 nm), cân phân tích và các máy đo phổ NMR, MS, FTIR.
• Quy trình tổng hợp tiền chất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one: Benzaldehyde hoặc dẫn xuất 4-bromobenzaldehyde (1,5 đương lượng) và aniline (1,0 đương lượng) được hòa tan trong acid acetic, khuấy từ dưới khí quyển trơ argon ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ để tạo imine trung gian. Sau đó, bổ sung ethyl-2,4-dioxovalerate (1,0 đương lượng), tiếp tục khuấy 3–4 giờ. Quá trình được kiểm tra bằng TLC với các hệ dung môi Hexane/EtOAc (5 : 1) và CH₂Cl₂/CH₃OH (5 : 0,2). Sau phản ứng, thêm nước cất để kết tủa hoàn toàn sản phẩm, lọc thu sản phẩm thô và kết tinh lại trong hệ DCM/toluene hoặc DCM/EtOAc trên máy cô quay chân không.
• Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione: Hỗn hợp tiền chất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one (1,0 đương lượng) và amine béo (4,0 đương lượng) trong dung môi ethanol được cho vào ống phản ứng có nút nhám, khuấy từ ở nhiệt độ 80°C trong thời gian từ 5 đến 8 giờ. Theo dõi phản ứng bằng TLC (hệ CH₂Cl₂/CH₃OH = 5 : 0,2). Kết thúc phản ứng, làm lạnh và thêm 5 mL hexane, khuấy 15 phút ở nhiệt độ phòng để sản phẩm kết tủa, hòa tan các chất phụ và nguyên liệu dư vào pha lỏng. Tách bỏ phần dịch lỏng và thu sản phẩm thô để tinh chế qua sắc ký cột silica gel.
• Cơ sở kỹ thuật sắc ký và phổ nghiệm:
  • Trình bày nguyên lý TLC, định nghĩa và công thức tính giá trị Rf, các yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến độ phân tách (bản chất chất hấp phụ, độ dày lớp silica, dung môi pha động, nhiệt độ, độ bão hòa buồng sắc ký).
  • Quy trình sắc ký cột: Hệ thống hóa dung môi thường dùng (từ phân cực thấp đến cao), cách chọn đường kính cột và tỷ lệ silica gel/mẫu dựa vào độ tách bản mỏng (Bảng 2.1, Bảng 2.2, Bảng 2.3); kỹ thuật nhồi ướt, đuổi bọt khí, tiêm mẫu ướt và tiêm mẫu khô, phương pháp hứng phân đoạn và kiểm tra dịch giải ly.
  • Lý thuyết phổ NMR: Nguyên lý spin hạt nhân (I = 1/2), điều kiện cộng hưởng từ hạt nhân trong từ trường ngoài B₀, phương trình tần số cộng hưởng ν = (γ/2π)B₀, các yếu tố chi phối độ chuyển dịch hóa học δ (hiệu ứng chắn nghịch từ, hiệu ứng thuận từ, độ âm điện, hiệu ứng dị hướng từ của nhóm carbonyl và vòng thơm) và cơ chế tách đỉnh tương tác spin-spin. Hệ thống hóa các bảng giá trị độ chuyển dịch hóa học chuẩn của proton (Bảng 2.4) và carbon-13 (Bảng 2.5).

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm đạt được trong quá trình tổng hợp và chứng minh cấu trúc của hai dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione:

• Tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A):
  • Phản ứng giữa 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one và dung dịch methylamine 40% trong nước với tỷ lệ mol 1,0 : 4,0 trong dung môi ethanol ở nhiệt độ 80°C, không sử dụng xúc tác, thời gian phản ứng kéo dài 5 giờ.
  • Kiểm soát phản ứng bằng TLC với hệ dung môi CH₂Cl₂/CH₃OH (5 : 0,2). Tinh chế sản phẩm thô qua sắc ký cột silica gel sử dụng hệ dung môi CH₂Cl₂/CH₃OH (5 : 0,06).
  • Sản phẩm thu được ở trạng thái chất rắn màu trắng với hiệu suất đạt 75%.
  • Cấu trúc của hợp chất (A) được xác định bằng phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR, trong đó toàn bộ các peak cộng hưởng tương ứng với từng nguyên tử hydro và carbon trong khung phân tử được quy kết chi tiết trong Bảng 3.1 và Bảng 3.2 của khóa luận.
• Tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (B):
  • Thực hiện phản ứng của tiền chất với 4-methoxybenzylamine trong điều kiện tương tự.
  • Tiến hành phân lập, tinh chế và đo đạc phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Cấu trúc của hợp chất (B) được chứng minh thông qua sự phân tích các độ chuyển dịch hóa học trong phổ ¹H-NMR (Bảng 3.3) và phổ ¹³C-NMR (Bảng 3.4), xác nhận sự tạo thành khung pyrrolidine-2,3-dione mang nhóm thế 4-methoxybenzyl.

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Quá trình tổng hợp và phân lập các dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione được tổng hợp và đối chiếu các thông số thực nghiệm trong bảng sau:

Thông số thực nghiệm	Tiền chất pyrrolin-2-one	Dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A)	Dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (B)
Chất đầu phản ứng	4-Bromobenzaldehyde, aniline, ethyl-2,4-dioxovalerate	4-Acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one và methylamine (40%)	4-Acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one và 4-methoxybenzylamine
Tỷ lệ mol chất phản ứng	1,5 : 1,0 : 1,0	1,0 : 4,0	1,0 : 4,0
Dung môi phản ứng	Acetic acid	Ethanol	Ethanol
Chất xúc tác	Acetic acid (đóng vai trò dung môi và xúc tác)	Không sử dụng xúc tác	Không sử dụng xúc tác
Nhiệt độ và thời gian	Nhiệt độ phòng; 1 giờ tạo imine + 3–4 giờ tạo vòng	80°C; 5 giờ	80°C; 5–8 giờ
Hệ dung môi TLC	Hexane/EtOAc (5 : 1) và CH₂Cl₂/CH₃OH (5 : 0,2)	CH₂Cl₂/CH₃OH (5 : 0,2)	CH₂Cl₂/CH₃OH (5 : 0,2)
Phương pháp tinh chế	Kết tinh lại trong DCM/toluene hoặc DCM/EtOAc	Sắc ký cột silica gel (CH₂Cl₂/CH₃OH = 5 : 0,06)	Sắc ký cột silica gel
Trạng thái sản phẩm	Sản phẩm kết tinh	Chất rắn màu trắng	Chất rắn
Hiệu suất phân lập	Thu hồi dạng thô và tinh chế	75%	Đã phân lập và đo phổ
Phương pháp cấu trúc	Kiểm tra TLC và điểm chảy	¹H-NMR (Bảng 3.1), ¹³C-NMR (Bảng 3.2)	¹H-NMR (Bảng 3.3), ¹³C-NMR (Bảng 3.4)

Đóng góp của đề tài

• Xây dựng thành công quy trình tổng hợp hai bước để điều chế các dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione từ các hợp chất ban đầu dễ kiếm.
• Phát triển phương pháp tổng hợp hóa học theo định hướng hóa học xanh: phản ứng đóng vòng pyrrolidine-2,3-dione diễn ra thuận lợi trong dung môi ethanol (thay vì các dung môi hữu cơ độc hại), hoàn toàn không cần chất xúc tác, thời gian phản ứng tương đối ngắn (5 giờ đối với dẫn xuất A) và hiệu suất thu hồi sản phẩm tinh khiết đạt mức cao (75%).
• Cung cấp đầy đủ bộ dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR và ¹³C-NMR) của các sản phẩm tổng hợp, đóng góp dữ liệu cấu trúc thực nghiệm phục vụ việc nhận danh và tra cứu các dẫn xuất dị vòng pyrrolidine-2,3-dione mang các nhóm thế aryl và alkyl.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu mới chỉ dừng lại ở phạm vi khảo sát hai amine béo đại diện là methylamine và 4-methoxybenzylamine; chưa mở rộng đánh giá phản ứng đối với các amine thơm có mật độ electron khác nhau, amine dị vòng hoặc các amine béo có mạch phân nhánh phức tạp.
• Khóa luận giới hạn ở việc tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc; chưa tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm hoặc ức chế enzyme) đối với các sản phẩm tạo thành do điều kiện thời gian và phạm vi của đề tài cử nhân.

Hạn chế và hướng phát triển tiếp theo

• Mở rộng phạm vi cơ chất: Khảo sát phản ứng của dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one với nhiều loại amine đa dạng nhằm xây dựng một thư viện các dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione phong phú về mặt cấu trúc.
• Đánh giá hoạt tính sinh học: Gửi mẫu các hợp chất đã tổng hợp tinh khiết để thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và đánh giá độc tính tế bào nhằm tìm kiếm các hợp chất tiềm năng cho ngành hóa dược.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu tham khảo thiết thực cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học:

• Giá trị lý thuyết: Cung cấp tổng quan hệ thống về phản ứng nhiều thành phần (MCRs), cơ chế các phản ứng tạo liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố kinh điển, cùng các chiến lược xây dựng khung dị vòng pyrrolidine.
• Giá trị thực nghiệm phòng thí nghiệm: Chương 2 của khóa luận cung cấp cẩm nang chi tiết về các kỹ thuật thao tác sắc ký cơ bản, bao gồm hướng dẫn tính toán tỷ lệ dung môi, cách chọn kích thước cột sắc ký, tỷ lệ silica gel tương ứng với độ phân tách trên bản mỏng (Bảng 2.1 đến 2.3), cũng như kỹ thuật nạp mẫu ướt và khô.
• Giá trị diễn giải cấu trúc: Bảng dữ liệu quy kết phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR trong Chương 3 là tư liệu trực quan cho người học trong việc rèn luyện kỹ năng phân tích phổ NMR của các hệ hợp chất dị vòng chứa nitơ.

Câu hỏi thường gặp

1. Hợp chất trung gian 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one được tổng hợp từ các chất đầu nào?

Hợp chất này được tổng hợp thông qua phản ứng nhiều thành phần (MCR) gồm ba chất ban đầu là 4-bromobenzaldehyde (1,5 đương lượng), aniline (1,0 đương lượng) và ethyl-2,4-dioxovalerate (1,0 đương lượng), sử dụng acid acetic làm dung môi đồng thời là chất xúc tác cho phản ứng.

2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A) từ tiền chất pyrrolin-2-one có cần sử dụng chất xúc tác hay không?

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A) diễn ra mà không cần sử dụng bất kỳ chất xúc tác nào. Quá trình phản ứng được thực hiện đơn giản bằng cách khuấy từ hỗn hợp tiền chất và dung dịch methylamine 40% trong nước (tỷ lệ 1,0 : 4,0) trong dung môi ethanol ở nhiệt độ 80°C.

3. Hệ dung môi nào được sử dụng để theo dõi phản ứng và sắc ký cột tinh chế dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A)?

Tiến trình phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng (TLC) sử dụng hệ dung môi CH₂Cl₂/CH₃OH với tỷ lệ thể tích 5 : 0,2. Sau khi phản ứng kết thúc và xử lý thô bằng hexane, sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải CH₂Cl₂/CH₃OH có tỷ lệ thể tích là 5 : 0,06.

4. Dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A) thu được có trạng thái cảm quan và hiệu suất là bao nhiêu?

Sau quá trình tách và tinh chế qua cột sắc ký silica gel, dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A) thu được dưới dạng chất rắn màu trắng với hiệu suất phản ứng đạt 75%.

5. Cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp trong khóa luận được khẳng định bằng những phương pháp phổ nào?

Cấu trúc hóa học của hai dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (A và B) được khẳng định dựa trên phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân bao gồm phổ proton (¹H-NMR) và phổ carbon-13 (¹³C-NMR), với các số liệu dịch chuyển hóa học cụ thể được quy kết chi tiết cho từng nguyên tử hydro và carbon trong phân tử.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Lê Trường Linh đã hoàn thành trọn vẹn mục tiêu nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc của các dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione từ tiền chất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one. Đề tài đã xây dựng thành công quy trình thực nghiệm mang tính chất hóa học xanh khi sử dụng dung môi ethanol, không dùng xúc tác và đạt hiệu suất phân lập tốt (75% đối với dẫn xuất A). Cấu trúc của các hợp chất thu được đã được xác minh rõ ràng thông qua hệ thống phổ cộng hưởng từ hạt nhân ¹H-NMR và ¹³C-NMR, mang lại giá trị tham khảo hữu ích cho công tác nghiên cứu và học tập trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Trong thập kỷ qua, phát triển bền vững đã trở thành một tiêu chí hàng đầu trong lĩnh vực hóa học. Việc áp dụng các chiến lược khéo léo để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc phức tạp và các phân tử có tính thay thế cao, kết hợp sự đa dạng phân tử với khả năng tương thích sinh học, đã là trọng tâm chính của nhiều nhóm nghiên cứu.

Trên thực tế, việc thiết kế hợp lý các phản ứng biến đổi các chất đơn giản và sẵn có thành các cấu trúc phức tạp chỉ bằng một phản ứng là một trong những thách thức lớn hiện nay trong tổng hợp hữu cơ. Trong bối cảnh này, phản ứng đa thành phần (MCRs) đã trở thành một trong những cách tiếp cận tốt nhất để đạt được những mục tiêu trên. [12] Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng hóa học trong đó có nhiều hơn hai chất đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản chứa hầu hết các nguyên tử của chất phản ứng. Xét về năng suất hóa học và tạo ra sự đa dạng phân tử, một phản ứng nhiều thành phần được coi là "lý tưởng" không chỉ bao gồm nhiều hơn hai chất ban đầu khác nhau mà tất cả hoặc hầu hết các nguyên tử của những chất ban đầu đó phải được kết hợp với nhau và tạo thành sản phẩm cuối cùng.

[27] Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Một số nhà hóa học cho rằng phản ứng giữa dầu hạnh nhân đắng và ammonia, do Laurent thực hiện năm 1838, là phản ứng nhiều thành phần đầu tiên được công bố. Trong phản ứng này, sự ngưng tụ của ammonia, hydrogen cyanide và benzaldehyde dẫn đến sự hình thành chất trung gian α‐aminonitrile, sau đó, một phân tử benzaldehyde kết hợp với chất trung gian vừa mới hình thành tạo ra base Schiff tương ứng. [12] Một trong những ví dụ về phản ứng nhiều thành phần đầu tiên là phản ứng Strecker để tổng hợp -amino cyanid. Tuy nhiên, tại thời điểm đó rất ít nhà hóa học quan tâm đến phản ứng này.

Năm 1959, khi nhà hóa học Ivar Karl Ugi và các đồng nghiệp đã thực hiện phản ứng nhiều thành phần từ 4 chất ban đầu gồm ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Từ phát hiện của Ugi, phản ứng nhiều thành phần đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học nhằm tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức. [20] Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được tạo ra và tinh chế tạo hợp chất trung gian cho các phản ứng tổng hợp tiếp theo.

Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, phản ứng đơn giản, những nguyên 5 liệu có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a.