Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của hóa học hữu cơ thực nghiệm và công nghiệp hóa chất. Khung dị vòng 1,3-benzothiazole và dẫn xuất 2-mercaptobenzothiazole (2-MBT) đã được nghiên cứu từ cuối thế kỷ 19 và ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực: công nghiệp sản xuất cao su (chất xúc tiến lưu hóa cao su tự nhiên và tổng hợp với các dạng muối Na-MBT, Zn-MBT), công nghiệp phẩm màu (thuốc nhuộm azo, mực in), công nghệ vật liệu (tinh thể lỏng dẫn quang, màng phủ bảo vệ kim loại), nông nghiệp (chất điều hòa sinh trưởng thực vật, chất bảo quản chống nấm mốc nông sản) và y dược học (các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, giảm đau và ức chế tế bào ung thư).

Nhằm đóng góp vào hướng nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các dẫn xuất chứa khung 2-mercaptobenzothiazole tại Việt Nam, khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học của sinh viên Ngô Thị Hạnh (Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2009) thực hiện đề tài: "Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số dẫn xuất của 2-mercaptobenzothiazole".

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định theo các bước cụ thể:

  1. Tinh chế nguyên liệu 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật (2-MBT kỹ thuật) để thu hồi hợp chất có độ tinh khiết cao.
  2. Tổng hợp ester trung gian ethyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)acetate ($H_1$) thông qua phản ứng thế nucleophile giữa 2-MBT tinh khiết và ethyl chloroacetate.
  3. Tổng hợp (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide ($H_2$) bằng phản ứng hydrazin phân ester $H_1$ với hydrazine hydrate.
  4. Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide $H_2$ với các hợp chất carbonyl vòng thơm và dị vòng thơm nhằm tạo ra dãy hydrazone tương ứng: 2-(benzothiazol-2-ylthio)-N'-((furan-2-yl)methylene)acetohydrazide ($H_3$), N'-(4-methoxybenzylidene)-2-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetohydrazide ($H_4$) và 2-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)-N'-(1-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)ethylidene)acetohydrazide ($H_5$).
  5. Tinh chế các sản phẩm tạo thành, xác định nhiệt độ nóng chảy, đo quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) để khảo sát cấu trúc phân tử và thảo luận về tiến trình, cơ chế phản ứng.

Đối tượng nghiên cứu là 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật và chuỗi dẫn xuất thioether, hydrazide, hydrazone tại vị trí C-2 của khung dị vòng. Nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và mô hình phản ứng

Khóa luận dựa trên các cơ sở lý thuyết cấu tạo và phản ứng hữu cơ chuyên sâu về dị vòng benzothiazole:

  • Cấu trúc phân tử 1,3-benzothiazole: Hợp chất dị vòng gồm vòng benzene ngưng tụ với vòng thiazole qua hai nguyên tử carbon chung (công thức phân tử $\text{C}_7\text{H}_5\text{NS}$, khối lượng phân tử 135 đvC). Phân tử có cấu tạo gần như đồng phẳng với góc nhị diện khoảng $120^\circ 8'$. Vòng chứa hệ liên hợp $10\pi$ electron (mỗi nguyên tử carbon và dị tố nitơ đóng góp 1 electron $\pi$, dị tố lưu huỳnh đóng góp đôi điện tử tự do tham gia liên hợp) thỏa mãn quy tắc Hückel về tính thơm. Phản ứng thế electrophile ưu tiên diễn ra tại vị trí số 6 trên nhân thơm do sự phân bố mật độ electron.
  • Hiện tượng tautomer và tính chất acid - base của 2-MBT: Phân tử 2-mercaptobenzothiazole ($\text{C}_7\text{H}_5\text{NS}_2$, khối lượng phân tử 167 đvC) tồn tại ở trạng thái cân bằng hỗ biến thione - thiol, trong đó dạng thione chiếm ưu thế hơn do hình thành liên kết hydro liên phân tử và có độ bền năng lượng thể hiện qua momen lưỡng cực. 2-MBT thể hiện tính acid yếu do liên kết $\text{S}-\text{H}$ phân cực, dễ tạo muối thiolate tan trong kiềm loãng ($\text{Na}^+, \text{K}^+, \text{NH}_4^+$). Đồng thời phân tử có tính base yếu do cặp electron tự do trên dị tố nitơ. Vòng thiazole dễ bị mở vòng khi tiếp xúc với base mạnh nồng độ cao hoặc các chất oxy hóa mạnh.
  • Phản ứng thế ái nhân ($S_N$): Tạo liên kết thioether giữa anion thiolate của 2-MBT và carbon mang nhóm halogen của ethyl chloroacetate trong môi trường kiềm yếu $\text{K}_2\text{CO}_3$.
  • Phản ứng cộng - tách ái nhân của hydrazine: Chuyển hóa nhóm ester $-\text{COOC}_2\text{H}_5$ thành nhóm hydrazide $-\text{CONHNH}_2$ bằng tác nhân ái nhân hydrazine hydrate ($\text{NH}_2\text{NH}_2\cdot\text{H}_2\text{O}$).
  • Phản ứng ngưng tụ tạo liên kết azomethine ($-\text{CH}=\text{N}-$): Phản ứng giữa nhóm amin bậc một ($-\text{NH}_2$) của hydrazide và nhóm carbonyl ($>\text{C}=\text{O}$) của furfural, 4-methoxybenzaldehyde và 3-acetylcoumarin theo cơ chế cộng - tách loại nước.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ thực nghiệm: Sử dụng các kỹ thuật đun hồi lưu cách nhiệt, kiểm soát nhiệt độ phản ứng, khuấy từ gia nhiệt, hệ thống bẫy tách nước chuyên dụng (Dean-Stark) dùng cho phản ứng ester hóa có tạo hỗn hợp đẳng phí với benzene.
  • Phương pháp tách và tinh chế: Chiết phân bố lỏng - lỏng, trung hòa hóa học, tẩy màu bằng than hoạt tính ở nhiệt độ kiểm soát ($60-70^\circ\text{C}$), kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi hỗn hợp (rượu - nước, dioxan - nước, dioxan - rượu).
  • Phương pháp phân tích lý - hóa và phổ nghiệm: Đo điểm nóng chảy ($t^\circ_{nc}$) bằng máy đo nhiệt độ nóng chảy để kiểm tra độ tinh khiết; ghi phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) để xác định các dao động hóa trị đặc trưng của các nhóm chức ($-\text{NH}-, -\text{NH}_2, >\text{C}=\text{O}, >\text{C}=\text{N}-, -\text{C}-\text{S}-$); ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) để xác định độ dịch chuyển hóa học, độ bội và số lượng proton trong cấu trúc sản phẩm.
  • Nguồn dữ liệu và hóa chất: 2-MBT kỹ thuật, monochloroacetic acid, hydrazine hydrate, ethanol, benzene, acetone, 1,4-dioxan, furfural, 4-methoxybenzaldehyde, 3-acetylcoumarin, sulfuric acid đặc, potassium carbonate khan, sodium carbonate, ammonium hydroxide 25-26%, hydrogen peroxide 30%, acetic acid băng.

Nội dung chính theo từng phần của khóa luận

Phần I: Mở đầu

Tác giả trình bày tổng quan về tính cấp thiết của hướng nghiên cứu hóa học các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh và nitơ; nêu rõ mục đích nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, phạm vi thực hiện và 5 nhiệm vụ thực nghiệm cụ thể từ khâu tinh chế nguyên liệu thô đến khâu tổng hợp chuỗi dẫn xuất và phân tích cấu trúc phổ.

Phần II: Tổng quan tài liệu

Phần này hệ thống hóa các tư liệu học thuật về dị vòng 1,3-benzothiazole và 2-mercaptobenzothiazole:

  • Cấu trúc và phương pháp tổng hợp dị vòng: Trình bày các con đường tổng hợp benzothiazole từ ortho-aminothiophenol với formic acid, formaldehyde (xúc tác pyridine), urea, acid chloride, aldehyde thơm/béo; phản ứng đóng vòng Jacobson từ N-phenylthioamide với $\text{K}_3[\text{Fe}(\text{CN})_6]$ hoặc hợp chất cơ lithium; phản ứng giữa aniline, $\text{CS}_2$ và lưu huỳnh ở quy mô công nghiệp ($420^\circ\text{C}, 90-100\text{ atm}$).
  • Tính chất hóa học của 2-MBT: Khảo sát các phản ứng thế tại vị trí C-2 bao gồm alkyl hóa tạo thioether, phản ứng Mannich với diethanolamine hoặc diethylamine (xúc tác $\text{CuCl}_2$ hoặc $\text{HCl}$), phản ứng oxy hóa có kiểm soát bằng $\text{H}_2\text{O}_2$ tạo muối sulfonate rồi thủy phân thành 2-hydroxybenzothiazole.
  • Khái quát về dẫn xuất hydrazide và hydrazone: Tổng hợp các công trình trong và ngoài nước về phản ứng của (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide với các aldehyde, ketone tạo hydrazone có hoạt tính kháng khuẩn đối với Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, kháng các chủng nấm Aspergillus niger, Fusarium oxysporum ở nồng độ $50,\mu\text{g/mL}$.
  • Ứng dụng thực tiễn: Tổng kết 7 lĩnh vực ứng dụng của benzothiazole và dẫn xuất:
    1. Công nghiệp cao su: Chất xúc tiến lưu hóa, chất bảo vệ cao su chống nấm mốc và lão hóa.
    2. Y dược học: Hoạt tính kháng nấm men, thuốc điều trị bệnh ngoài da, chất kháng sinh (liều $1-2,\mu\text{g/mL}$), hoạt chất chống đông máu và ức chế tế bào ung thư.
    3. Công nghiệp phẩm màu và mực in: Phẩm màu azo chịu sáng, thuốc nhuộm Reatex cho sợi polyamide/polyacrylonitrile, mực in không phai.
    4. Nhiếp ảnh và quang điện: Tăng độ nhạy quang học trong chụp ảnh điện tử, chế tạo màn hình tinh thể lỏng (LCD) dựa trên tính dẫn quang.
    5. Phức chất và thuốc thử hữu cơ: Thuốc thử tạo phức màu phân tích định tính/định lượng các ion kim loại ($\text{Zn}^{2+}, \text{Pb}^{2+}, \text{Cd}^{2+}, \text{Ni}^{2+}, \text{Cu}^{2+}, \text{Fe}^{3+}, \text{Ag}^+$), định lượng vết vàng bằng phương pháp FAAS.
    6. Nông nghiệp: Thuốc bảo quản hạt giống (TCMBT), chất kích thích sinh trưởng thực vật (acid benzothiazol-2-ylthioacetic ở nồng độ $20-40\text{ ppm}$ làm tăng tỷ lệ nảy mầm của ngô lên 50% và khối lượng rễ lên 100%), thuốc trừ sâu rệp dị vòng.
    7. Các lĩnh vực khác: Phụ gia chống xốp mạ vàng trên nền niken, màng phủ kim loại.

Phần III: Thực nghiệm

Trình bày quy trình thao tác chi tiết cho từng giai đoạn chuyển hóa hóa học:

  1. Tinh chế 2-MBT kỹ thuật: Hòa tan $100\text{ g}$ 2-MBT kỹ thuật trong $2\text{ L}$ nước, đun ở $85-90^\circ\text{C}$, thêm từ từ $80\text{ mL } \text{NH}_3$ 25% để tạo muối amoni tan, vớt bỏ váng cặn bề mặt. Thêm $4-4.5\text{ mL } \text{H}_2\text{O}_2$ 30% pha trong $50\text{ mL}$ nước ấm để oxy hóa tạp chất màu. Lọc nóng, xử lý dịch lọc với $5\text{ g}$ than hoạt tính ở $60-70^\circ\text{C}$, lọc bỏ than, bổ sung nước nóng đến $3.6\text{ L}$, thêm $4\text{ g } \text{Na}_2\text{CO}_3$, sau đó kết tủa lại 2-MBT bằng $75\text{ mL } \text{CH}_3\text{COOH}$ trong $200\text{ mL}$ nước ấm. Để yên $12-24\text{ giờ}$, lọc, rửa nước nóng và kết tinh lại trong ethanol.
  2. Tổng hợp ethyl chloroacetate: Đun hồi lưu hỗn hợp gồm $50\text{ g } \text{ClCH}_2\text{COOH}$, $80\text{ mL } \text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$, $25\text{ mL } \text{C}_6\text{H}_6$ và $2-4\text{ mL } \text{H}_2\text{SO}_4$ đặc trên bộ bẫy tách nước Dean-Stark cho đến khi không còn nước tách ra. Trung hòa acid dư bằng $\text{Na}_2\text{CO}_3$, chiết lớp benzene, rửa dung dịch $\text{NaCl}$ bão hòa, làm khan bằng $\text{CaCl}_2$, cất loại benzene ở $80^\circ\text{C}$ và thu ester ở $143^\circ\text{C}$.
  3. Tổng hợp ethyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)acetate ($H_1$): Hòa tan $50.1\text{ g}$ 2-MBT tinh khiết trong acetone, thêm $37\text{ mL}$ ethyl chloroacetate, khuấy $5\text{ phút}$, thêm từ từ $\text{K}_2\text{CO}_3$ khan, đun hồi lưu ở $150-170^\circ\text{C}$ trong $4\text{ giờ}$. Đổ hỗn hợp vào nước lạnh, lọc kết tủa, kết tinh lại trong hệ ethanol : nước (1:1).
  4. Tổng hợp (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide ($H_2$): Hòa tan $50.6\text{ g}$ ester $H_1$ ($0.2\text{ mol}$) trong acetone, đun nhẹ cho tan. Thêm $6.9\text{ mL } \text{NH}_2\text{NH}_2$ chia làm 3 đợt (mỗi đợt $2.3\text{ mL}$, cách nhau $1\text{ giờ}$), đun hồi lưu trong $4\text{ giờ}$. Lọc kết tủa và kết tinh lại trong ethanol.
  5. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazone ($H_3, H_4, H_5$):
    • Hợp chất $H_3$: $2.39\text{ g } H_2$ ($0.01\text{ mol}$) phản ứng với $0.82\text{ g}$ furfural (đã cất mới) trong ethanol sôi, đun hồi lưu $4\text{ giờ}$, kết tinh lại trong hệ 1,4-dioxan : nước (1:1).
    • Hợp chất $H_4$: $2.39\text{ g } H_2$ ($0.01\text{ mol}$) phản ứng với $1.4\text{ mL}$ 4-methoxybenzaldehyde trong ethanol sôi, đun hồi lưu $4\text{ giờ}$, kết tinh lại trong hệ 1,4-dioxan : ethanol (1:1).
    • Hợp chất $H_5$: $2.39\text{ g } H_2$ ($0.01\text{ mol}$) phản ứng với $1.88\text{ g}$ 3-acetylcoumarin trong ethanol sôi, đun hồi lưu $4\text{ giờ}$, kết tinh lại trong hệ 1,4-dioxan : nước (1:1).

Phần IV: Kết quả và thảo luận

Tác giả phân tích cơ chế, các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng và mối tương quan giữa cấu trúc với tính chất vật lý của các sản phẩm:

  • Giải thích việc sử dụng base yếu $\text{NH}_3$ và $\text{K}_2\text{CO}_3$ thay cho $\text{NaOH}/\text{KOH}$ nhằm bảo vệ liên kết dị vòng thiazole không bị mở vòng và tránh phản ứng thủy phân nhóm ester.
  • Phân tích vai trò của việc pha loãng $\text{H}_2\text{O}_2$ trong nước ấm ở $85-90^\circ\text{C}$ để tránh sốc nhiệt làm phân hủy $\text{H}_2\text{O}_2$ thành $\text{O}_2$, đồng thời tránh oxy hóa sâu làm phân hủy vòng thành lưu huỳnh tự do.
  • Biện luận sự thay đổi nhiệt độ nóng chảy: 2-MBT có nhiệt độ nóng chảy cao ($181-183^\circ\text{C}$) do tạo dimer qua liên kết hydro liên phân tử. Khi chuyển thành ester $H_1$, nhiệt độ nóng chảy giảm sâu xuống $40-41^\circ\text{C}$ do mất liên kết hydro và tăng độ cồng kềnh lập thể. Khi chuyển tiếp sang hydrazide $H_2$, nhiệt độ nóng chảy tăng vọt lên $163.8-165.4^\circ\text{C}$ do sự tái lập mạng lưới liên kết hydro liên phân tử mạnh mẽ giữa các nhóm $-\text{CONHNH}_2$.
Hợp chất Danh pháp hóa học Tác nhân phản ứng Dung môi kết tinh Trạng thái tinh thể Nhiệt độ nóng chảy ($t^\circ_{nc}$) Hiệu suất ($H$)
2-MBT kỹ thuật 2-mercaptobenzothiazole thô Nguyên liệu thương phẩm — Bột/hạt xốp màu vàng $170 - 174^\circ\text{C}$ —
2-MBT tinh khiết 2-mercaptobenzothiazole $\text{NH}_3, \text{H}_2\text{O}_2, \text{Na}_2\text{CO}_3, \text{CH}_3\text{COOH}$ Ethanol Tinh thể hình kim màu trắng $181 - 183^\circ\text{C}$ 61.5%
$H_1$ Ethyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)acetate $\text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5, \text{K}_2\text{CO}_3$ Ethanol : Nước (1:1) Tinh thể vảy/bột màu trắng $40 - 41^\circ\text{C}$ 76.0%
$H_2$ (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide $\text{NH}_2\text{NH}_2\cdot\text{H}_2\text{O}$ Ethanol Tinh thể hình kim màu trắng $163.8 - 165.4^\circ\text{C}$ —
$H_3$ 2-(benzothiazol-2-ylthio)-N'-((furan-2-yl)methylene)acetohydrazide Furfural Dioxan : Nước (1:1) Tinh thể kết tủa — —
$H_4$ N'-(4-methoxybenzylidene)-2-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetohydrazide 4-methoxybenzaldehyde Dioxan : Ethanol (1:1) Tinh thể màu trắng — 67.0%
$H_5$ 2-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)-N'-(1-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)ethylidene)acetohydrazide 3-acetylcoumarin Dioxan : Nước (1:1) Tinh thể kết tủa — 51.0%

Kết quả thực nghiệm và đóng góp khoa học

Kết quả thực nghiệm chính

  1. Xây dựng quy trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật hiệu quả: Tinh chế thành công $100\text{ g}$ nguyên liệu 2-MBT thương phẩm dạng thô (nhiệt độ nóng chảy $170-174^\circ\text{C}$) thu được sản phẩm tinh khiết có nhiệt độ nóng chảy đạt chuẩn $181-183^\circ\text{C}$ với hiệu suất thu hồi đạt 61.5%.
  2. Tổng hợp thành công ester ethyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)acetate ($H_1$): Đạt hiệu suất 76%, sản phẩm kết tinh dạng vảy/bột trắng với điểm nóng chảy xác định ở $40-41^\circ\text{C}$.
  3. Tổng hợp thành công hợp chất hydrazide trung gian ($H_2$): Chuyển hóa ester thành (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide dạng tinh thể hình kim màu trắng với khoảng nóng chảy hẹp và sắc nét ($163.8-165.4^\circ\text{C}$).
  4. Tổng hợp dãy 3 dẫn xuất hydrazone thơm chứa dị vòng: Thực hiện thành công phản ứng ngưng tụ không cần xúc tác giữa hydrazide $H_2$ với 3 aldehyde/ketone:
    • Dẫn xuất ngưng tụ với furan-2-carbaldehyde ($H_3$).
    • Dẫn xuất ngưng tụ với 4-methoxybenzaldehyde ($H_4$) đạt hiệu suất 67%.
    • Dẫn xuất ngưng tụ với 3-acetylcoumarin ($H_5$) đạt hiệu suất 51%.

Đóng góp khoa học và giải pháp kỹ thuật

  • Kiểm soát tính bền của dị vòng: Chứng minh bằng thực nghiệm giải pháp thay thế các base mạnh vô cơ ($\text{NaOH}, \text{KOH}$) bằng kiềm trung tính/yếu ($\text{NH}_3, \text{K}_2\text{CO}_3, \text{Na}_2\text{CO}_3$) trong quá trình tinh chế và tổng hợp thioether nhằm ngăn chặn triệt để phản ứng phụ mở vòng thiazole và phản ứng xà phòng hóa ester.
  • Kỹ thuật nạp tác nhân chia đợt: Đề xuất quy trình nạp tác nhân hydrazine hydrate chia làm 3 đợt cách nhau $1\text{ giờ}$ kết hợp gia nhiệt đun hồi lưu giúp hạn chế sự phân hủy, giảm thiểu phản ứng phụ và nâng cao độ tinh khiết của hydrazide $H_2$.
  • Tối ưu hóa phản ứng ngưng tụ không xúc tác: Chứng minh tính base nội tại của cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ của nhóm hydrazide đủ khả năng tự xúc tác cho phản ứng cộng ái nhân vào nhóm carbonyl thơm mà không cần bổ sung acid hay base ngoại lai.

Hạn chế và hướng nghiên cứu phát triển

Hạn chế của đề tài

  • Khảo sát phổ nghiệm sinh học: Khóa luận chỉ tập trung vào quy trình tổng hợp hóa học và khảo sát tính chất vật lý sơ bộ ($t^\circ_{nc}$, độ tan); chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng sinh, kháng nấm, kháng viêm trực tiếp trên các chủng vi sinh vật đối với các hợp chất mới tổng hợp ($H_3, H_4, H_5$).
  • Số liệu hiệu suất và phổ: Một số dẫn xuất ($H_3$) chưa được ghi nhận đầy đủ chỉ số hiệu suất tách lập và điểm nóng chảy trong phần tổng kết thực nghiệm của văn bản.

Hướng nghiên cứu phát triển

  • Mở rộng phản ứng ngưng tụ của (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide với các hợp chất carbonyl dị vòng khác như thiophene, pyrrole, indole, quinoline.
  • Khảo sát thực nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) của các dẫn xuất hydrazone tổng hợp được trên các chủng vi khuẩn kiểm định (E. coli, S. aureus) và các chủng nấm gây bệnh (C. albicans, A. niger).
  • Thử nghiệm khả năng tạo phức màu của các dẫn xuất hydrazone với các cation kim loại nặng ($\text{Fe}^{3+}, \text{Cu}^{2+}, \text{Ni}^{2+}, \text{Cd}^{2+}$) để định hướng ứng dụng làm thuốc thử phân tích trắc quang.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực đối với:

  • Sinh viên, học viên chuyên ngành Hóa Hữu cơ và Hóa Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh, phương pháp tinh chế hóa chất hữu cơ kỹ thuật có tạp chất phức tạp, kỹ thuật tách nước bằng hệ azeotrope trong phản ứng ester hóa.
  • Nghiên cứu viên về tổng hợp hoạt chất sinh học: Cung cấp thông số thực nghiệm, điều kiện phản ứng, cách xử lý hiện tượng mở vòng của khung benzothiazole và phương pháp điều chế chuỗi dẫn xuất hydrazide - hydrazone ứng dụng trong sàng lọc hoạt chất kháng khuẩn, kháng nấm.
  • Giảng viên và kỹ thuật viên phòng thí nghiệm: Sử dụng làm tài liệu hướng dẫn thực hành chuyên ngành hóa hữu cơ cho các phản ứng ngưng tụ carbonyl, phản ứng thế ái nhân của hợp chất thiol và kỹ thuật kết tinh phân đoạn.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trong quy trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật lại sử dụng dung dịch $\text{NH}_3$ và $\text{H}_2\text{O}_2$ loãng trong nước ấm?

Vòng thiazole trong phân tử 2-MBT không bền trong môi trường kiềm mạnh và dễ bị phá hủy bởi tác nhân oxy hóa mạnh. Do đó, tác giả sử dụng dung dịch kiềm yếu $\text{NH}_3$ để tạo muối amoni hòa tan trong nước và dễ vớt bỏ váng bẩn nổi trên bề mặt. Việc pha loãng $\text{H}_2\text{O}_2$ trong nước ấm ($85-90^\circ\text{C}$) nhằm tránh sự chênh lệch nhiệt độ lớn làm phân hủy $\text{H}_2\text{O}_2$ thành $\text{O}_2$ gây mất tác dụng oxy hóa chất bẩn, đồng thời tránh nồng độ oxy hóa cục bộ quá cao làm phá hủy dị vòng giải phóng lưu huỳnh tự do.

2. Vì sao phản ứng tổng hợp ester ethyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)acetate ($H_1$) sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ mà không dùng $\text{NaOH}$ hoặc $\text{KOH}$?

Có hai nguyên nhân chính: Thứ nhất, $\text{NaOH}$ và $\text{KOH}$ là các base mạnh có khả năng phá vỡ dị vòng thiazole của phân tử 2-MBT. Thứ hai, các base mạnh sẽ gây ra phản ứng phụ thủy phân nhóm ester của chất phản ứng ban đầu ($\text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5$) cũng như sản phẩm ester tạo thành ($H_1$), dẫn đến giảm mạnh hiệu suất phản ứng. $\text{K}_2\text{CO}_3$ đóng vai trò base vừa phải, tạo môi trường thuận lợi cho ion thiolate tấn công nucleophile mà không gây phản ứng phụ.

3. Nguyên nhân khiến nhiệt độ nóng chảy của ester $H_1$ ($40-41^\circ\text{C}$) thấp hơn nhiều so với 2-MBT ban đầu ($181-183^\circ\text{C}$), nhưng hydrazide $H_2$ lại tăng vọt lên $163.8-165.4^\circ\text{C}$?

2-MBT có nhiệt độ nóng chảy cao do tồn tại dạng thione liên hợp và tạo được liên kết hydro liên phân tử dạng dimer bền vững. Khi alkyl hóa tạo thành ester $H_1$, phân tử bị mất nhóm chức tạo liên kết hydro ($-\text{SH}$ hoặc $-\text{NH}-$), đồng thời mạch nhánh $-\text{SCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5$ cồng kềnh làm cấu trúc tinh thể kém chặt khít, khiến điểm nóng chảy giảm xuống $40-41^\circ\text{C}$. Khi chuyển hóa thành hydrazide $H_2$, nhóm $-\text{CONHNH}_2$ có nhiều nguyên tử hydro linh động và dị tố nitơ, oxy, tái lập mạng lưới liên kết hydro liên phân tử mạnh giữa các phân tử hydrazide, làm nhiệt độ nóng chảy tăng vọt lên $163.8-165.4^\circ\text{C}$.

4. Kỹ thuật đưa hydrazine hydrate vào phản ứng điều chế hydrazide $H_2$ được thực hiện như thế nào để tránh giảm hiệu suất?

Hydrazine hydrate là một base mạnh, nếu cho vào quá nhanh với lượng lớn trong dung môi ethanol có thể gây phản ứng thủy phân ester hoặc nhận proton $\text{H}^+$ tạo muối hydrazinium làm giảm tốc độ phản ứng. Do đó, tác giả chia lượng hydrazine hydrate ($6.9\text{ mL}$) làm 3 đợt bằng nhau ($2.3\text{ mL}$ mỗi đợt, cách nhau $1\text{ giờ}$), cho từ từ và kết hợp lắc đều hỗn hợp phản ứng đun hồi lưu nhằm kiểm soát tốc độ phản ứng và nâng cao hiệu suất.

5. Vì sao phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide $H_2$ và các aldehyde/ketone thơm không cần bổ sung chất xúc tác acid hoặc base?

Phản ứng ngưng tụ giữa nhóm amin bậc một và nhóm carbonyl bản chất là phản ứng cộng - tách ái nhân. Nhóm $-\text{NH}_2$ ở đầu mạch hydrazide có mật độ electron lớn, kết hợp với cặp electron tự do chưa liên kết trên nguyên tử nitơ của nhóm $-\text{NH}-$ liền kề mang lại tính base nội tại cho phân tử hydrazide. Tính ái nhân này đủ mạnh để tự tấn công vào carbon mang điện tích dương của nhóm carbonyl trong aldehyde/ketone thơm mà không cần đến sự hỗ trợ của xúc tác acid hay base bên ngoài.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Ngô Thị Hạnh đã thực hiện thành công quy trình tinh chế nguyên liệu 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật đạt độ tinh khiết cao với hiệu suất 61.5%. Từ chất nền tinh chế, tác giả đã tổng hợp thành công chuỗi dẫn xuất chức năng tại vị trí C-2 bao gồm ester trung gian ethyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)acetate ($H_1$, hiệu suất 76%), hydrazide (benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide ($H_2$) và ba hợp chất hydrazone mới chứa dị vòng furan ($H_3$), nhân thơm 4-methoxyphenyl ($H_4$, hiệu suất 67%) và dị vòng coumarin ($H_5$, hiệu suất 51%). Các điều kiện thực nghiệm, cơ chế chuyển hóa và sự biến thiên tính chất vật lý của các sản phẩm đã được khảo sát và biện luận chặt chẽ trên cơ sở lý thuyết hóa học hữu cơ thực nghiệm.