Nghiên Cứu Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Benzothiazole và Ứng Dụng Trong Y Dược

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của s benzothiazol 2 yl thiobenzoate và, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất

• Tác giả: Tiêu Tuân Kiệt
• Người hướng dẫn: ThS. Hồ Xuân Đậu
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Benzothiazole và Ứng Dụng Trong Y Dược
• Loại tài liệu: Đề Tài Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN
• 1.1. Benzothiazole
• 1.2. 2, 2-Mercaptobenzothiazole (2-MBT)
• 1.3. 2-Benzothiazolinone
• 1.4. Vài nét về tình hình nghiên cứu các dẫn xuất thế ở vị trí số 2 của 2-MBT và các dẫn xuất thế ở vị trí số 3 của 2-HBT
• 1.5. Ứng dụng của 2-MBT và 2-HBT
• 2. PHẦN II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ thực nghiệm
• 2.2. Tinh chế 2-MBT
• 2.3. Tổng hợp thioester S-benzothiazol-2-yl thiobenzoate
• 2.4. Tổng hợp 2-hydroxybenzothiazole

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Benzothiazole Trong Y Dược

Benzothiazole và các dẫn xuất của nó đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là y dược. Các hợp chất này được biết đến với hoạt tính sinh học đa dạng, từ khả năng chống ung thư đến tác dụng kháng khuẩn. Nghiên cứu về dẫn xuất Benzothiazole không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất hóa học mà còn mở ra nhiều ứng dụng tiềm năng trong điều trị bệnh.

1.1. Tính Chất Hóa Học Của Benzothiazole

Benzothiazole là hợp chất dị vòng chứa cả nitơ và lưu huỳnh. Tính chất hóa học của nó cho phép tham gia vào nhiều phản ứng khác nhau, đặc biệt là phản ứng electrophilic tại vị trí số 6. Điều này tạo điều kiện cho việc tổng hợp các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao.

1.2. Lịch Sử Nghiên Cứu Về Benzothiazole

Nghiên cứu về Benzothiazole bắt đầu từ giữa thế kỷ 20, với nhiều công trình nghiên cứu quan trọng được công bố. Các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng các dẫn xuất ở vị trí số 2 và số 3 có hoạt tính sinh học mạnh mẽ, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Dẫn Xuất Benzothiazole

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về dẫn xuất Benzothiazole, vẫn còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và ứng dụng chúng. Một số hợp chất chưa được nghiên cứu đầy đủ về hoạt tính sinh học, dẫn đến việc bỏ lỡ những tiềm năng quý giá trong y dược.

2.1. Thách Thức Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất

Việc tổng hợp các dẫn xuất Benzothiazole phức tạp và đòi hỏi nhiều bước. Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại vẫn chưa đạt hiệu suất cao, gây khó khăn trong việc sản xuất quy mô lớn.

2.2. Thiếu Thông Tin Về Hoạt Tính Sinh Học

Nhiều dẫn xuất của Benzothiazole chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng về hoạt tính sinh học. Điều này dẫn đến việc không khai thác được hết tiềm năng của chúng trong điều trị bệnh, đặc biệt là trong lĩnh vực ung thư và kháng khuẩn.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Benzothiazole

Có nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất Benzothiazole khác nhau, từ phản ứng hóa học đơn giản đến các quy trình phức tạp. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và chất lượng sản phẩm cuối cùng.

3.1. Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng các phản ứng giữa các hợp chất cơ bản như 2-mercaptobenzothiazole với các tác nhân khác. Tuy nhiên, hiệu suất của các phương pháp này thường không cao.

3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Hiện Đại

Các phương pháp tổng hợp hiện đại như sử dụng xúc tác hoặc điều kiện phản ứng đặc biệt đã được phát triển để cải thiện hiệu suất và giảm thiểu sản phẩm phụ. Những phương pháp này đang được nghiên cứu và áp dụng rộng rãi.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Dẫn Xuất Benzothiazole Trong Y Dược

Các dẫn xuất của Benzothiazole đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y dược, từ điều trị bệnh đến phát triển thuốc mới. Chúng có thể được sử dụng để điều trị các bệnh như ung thư, bệnh tim mạch và nhiều bệnh lý khác.

4.1. Ứng Dụng Trong Điều Trị Ung Thư

Nhiều dẫn xuất Benzothiazole đã cho thấy khả năng ngăn ngừa sự phát triển của tế bào ung thư. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chúng có thể ức chế sự phát triển của các khối u và cải thiện hiệu quả điều trị.

4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Bệnh Tim Mạch

Một số hợp chất Benzothiazole có tác dụng làm giảm cholesterol xấu trong máu, từ đó giúp cải thiện sức khỏe tim mạch. Chúng có thể được sử dụng như một phần của liệu pháp điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ cao.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Benzothiazole

Nghiên cứu về dẫn xuất Benzothiazole đang mở ra nhiều cơ hội mới trong y dược. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng ứng dụng của chúng là rất lớn. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển sẽ giúp khai thác tối đa giá trị của các hợp chất này.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu Benzothiazole

Tương lai của nghiên cứu về Benzothiazole hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá trong y dược. Các nhà khoa học đang tìm kiếm các phương pháp mới để tổng hợp và ứng dụng các dẫn xuất này.

5.2. Khuyến Khích Nghiên Cứu Thêm

Cần khuyến khích các nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Benzothiazole. Điều này sẽ giúp phát hiện ra những ứng dụng mới và cải thiện hiệu quả điều trị cho nhiều bệnh lý.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ereeretrerewerrrer er eeeerrrenre rf eeererr eae ee ` | TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH " L¿ Œ 3 LD > CU NHÂN HOA HỌC UYEN NGANH HÓA HỮU C N'winners 7 đủ \}WIIUI\:HI _— i MENZOTHLAZOL-}VL BENZOATE NHI Người hướng dẫn khoa học: ThS. Hồ Xuân Đậu Người thực hiện: Tiêu Tuan Kiệt e¢@#eavevrer 6 te te #“(§(€*4*e t4 *e #6 tk #e*xe#6*®%®b6w 9# * #éêt%*6§***%*® Người hướng dẫn khoa học: Th§.Hỏ Xuân Dau LỜI MỞ ĐÀU Benzothiazole và các dẫn xuất của nó đại điện cho một nhóm các hợp chit di vòng ngưng tụ được các nhà hoá học trên khắp thê giới quan tâm va nghiên cứu rất nhiều bởi hoạt tính sinh học đa dạng được img dụng nhiều trong công nghiệp. nông nghiện và đặc biệt trong lĩnh vực y dược học. Cùng với việc tông hợp, nghiên cứu xác định cầu trúc của các chất, các nhả hoá học đã rút ra mồi liên hệ giữa cấu trúc với hoạt tính sinh học phong phủ của các dẫn xuất benzothiazole như sau: Các dan xuất thé ở vị trí sô 2 cúa benzothiazole có tác dụng ngăn ngừa ung thư, chống khuẩn lao, chống nim, chống kí sinh trùng như Euglena gracilis, vi khuẩn Gram đương như Staphylococcus aureus và Bacillius subtilis.

một vai dẫn xuất có hoạt tính giếng như auxine va cytokinin trong quá trình điều hoà tăng trưởng thực vật. Các dẫn xuất thé ở vị trí số 3 của benzothiazole có ý nghĩa lớn đỗi với thực vật, mang lại tính biệt hoá ngược (dedifferentiation) va sự phát triển hinh thai (morphogenesis) của thực vật, cụ thé như kéo dai quá trình sinh trưởng, kích thích sự tái sinh tế bào thực vật, ngoài ra chúng còn tăng cường hoạt tinh của các emzym peroxidase, Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy các cster chứa vòng benzothiazole, cụ thể là các ester thơm được tổng hợp từ 2-mercaptobenzothiazole và 2- hydroxybenzothiazole chưa được nghiên cứu nhiều. Ứng dung của các hợp chất nay chỉ dừng lại ở mức lam tác nhân acyl hoa các ammine thông thường mà tình cờ bỏ qua những hoạt tính sinh học quí báu. Đó là lí do mà chúng tôi chọn đề tài: “ Tổng hợp và nghiên cứu cầu tric §-benzothiazol-2-yl thiobenzoate và benzothiazol-2-yl benzoate từ 2-MBT " THU VIỆN.

Trưởng Đại-Học Su.*t““ SVTH: Tiêu Tuân Kiệt Trang ! Người hướng dẫn khoa học: Th§.Hỏ Xuân Dau Chúng tôi thực hiện đẻ tải này với mong muốn: + Tổng hợp ester thơm S-benzothiazol-2-yl thiobenzoate va benzothiazol-2-yl benzoate từ 2-MBT. Nghiên cửu sơ bộ vẻ cấu trúc cúa các hợp chất dựa vào phê hỏng ngoại (IR), phố cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR, '*C-NMR), nhiệt độ nóng cháy. Hoan thành đẻ tài này, em xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến người Thay - Thạc Sĩ Hồ Xuân Đậu, người đã trực tiếp hướng dẫn em, động viên và giúp đỡ em rat nhiều. Ngoài ra, em xin cảm ơn nhà trường, Ban chủ nhiệm Khoa.

các thầy cô trong Khoa cũng như các thay cô quản lí phòng thí nghiệm, phòng phân tích phô đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho chúng em trong suốt quá trình thực hiện dé tai; cô Tran Thị Tửu, thay Nguyễn Tiên Công, thay Nguyễn Thụy Vũ vả thay Mai Anh Hùng đã cho em những kinh nghiệm cũng như tải liệu quí báu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời yêu thương đến với Mẹ, gia đỉnh, bạn bè, những người luôn chia sẻ những khó khăn cũng như niềm vui với tôi từ trước đến nay. Hỗ Chí Minh, Ngày 12 tháng 05 năm 2009 Tiêu Tuấn Kiệt SVTH: Tiêu Tuân Kiệt Trang 2 Người hướng dẫn khoa học: ThS.Hd Xuân Đậu MỤC LỤC PHAN NN(0/016 Ẻ. 5 GE ?EonzoHNUÉSUAztácGGCG(0(G2GGAiG-/(aStGilctoi-.xkivaxot( xa 6 IIXỆỆG.

6 HA “TRÁCH vs22(00106610420200L20061G1/0234GG100(6đ 6 1.---- o7 c~c<<--~e 7 12:3; CN S(¿60202242(6620604/(63220á262A/64446406b24@ 7 LÌÀf “THẾ G (tceeseeeaoeesesdeeoaauUooaeesae2ìeskeogeaeponosseasi 7 oa ol, || Á“. 2x+ÄB6erddtHWZOIROES¿:::átt (i6 neo Gii it ccGGixxts=e 9 13. TC VÀ c0 t0 eccocoscccudoaot 9 1. Khả năng phản ửng.eeeescss<sceeeee 9 134: “Whee hop ccs eee H 1.

Vài nét vẻ tinh hình nghiên cứu các dẫn xuất thé ở vị trí số 2 của 2- MBT va các dan xuất thế ở vị tri số 3 của 3-HBT. Ứng dung của 2-MBT và2-HBT.ccse-e 14 PHRANH THUC NGHIEM aks ie iis 17 Ha, 330 ec 18 12: Tínhtch2 MBT[Ì |2 2220062420026 19 oe OD: eee 19 H22. Tổng hợp thioester S-benzothiazol-2-yl thiobenzoate [25]. 20 TESA; Phươngtrình phẩnỨHG:.s1s1sxiedez~xx~+sssrsdexserteseseeeesee 20 I4.

Cota tiên đằnÀG:. 2á uácccC0i20226c02i0i 2e een yee 20 OE a 20 11. Tong hợp 2-hydroxybenzothiazole {l].-----2252222cvse=se+ 21 HUẠAI. Tưng Hỗ PERNA ĐÔ seemeseesenooeenssniỲeenniecesesnnnseraoceese 21 [Á2: “Sod chile cesses seen 21 'È oR SS Sf BhỶĩzĩm nến na na 21 Nad: KẾ MỂ((46620201166G03(06000AđX46/@G08xxvà6\@“g 21 SVTH: Tiêu Tuan Kiệt Trang 3 Người hưởng dẫn khoa học: Th§.Hỗ Xuân Đậu II.

Tổng hợp ester benzothiazol-2-yl benzoate. Phương trình phản ứng.occeseeonsiesiieersee 22 ISS: Holichit corsa ee 22 i eo es 22 IE$A. MAG ices ieee are aie 22 11. Téng hợp N-benzoyl-2-benzothiazolinone.

Phương trình phản ứng. HHỗ GING set cstinccaiaesuedboGioiietonncussososaiioesb 23 ae |, | | | | xã.: Tế emacs pets sist ccatecenes renentnmesasasas sb tilamanaaa nab cli 23 TeMM il eee de sf: es 24 IL7.I: Nhi động ChấY. Phan tích phổ hồng ngoại (IR). Phân tích phổ cộng hướng từ hạt nhân ('H-NMR, 'C-NMR).

24 PHAN TIE KÉTQUÁ VÀ THẢO LUẬN. 26 MWMI '- THẦN NIN sec zŸẪẫcigiizcdittiud6waeaasotrdaaiosdeawegraee 26 III. Phân tích cấu trúc phân tử.---252xc92Ee23xee 27 IIIL2. Tông hop thioester S- benzothiazol-2-yl thiobenzoate.

28 HESI, TY HN aeee ae sere 28 BOE, HattboŒsENEGc«eecoSeSŸEESSSiŸỶe=eeseaoooở 30 TL HN TT cằm 36 Hi, TRầ»H8gxcca200040iidiccdiuidrabiceeesiigioogg 36 II. — Tổng hợp ester benzothiazol-2-yl benzoate.5, Tổng hợp N-benzoyl-2-benzothiazolinone.‹--‹s- 45 DSi, TRâOHfN&GSS6913022266XG1/626A4\(64 V26 45 H5SZ. PRănDchcÁqŒÙE.ec«se«aoc=Ẵ=Ÿ=eeseaeeeeee=snsee 46 PHÂNIV KẾTLUẬNVÀĐỀÊXUẤT.2/22220222 266 49 Tải Bầu at Gi iiss cesses 0c notioGccresioikVa boss ae s3 BIR NT hen: cst4027ssxccc:22+-Le49822206864812683866ã688ã3ã6384390725835058880515725020555<2 57 SVTH: Tiéu Tuan Kiét Trang 4 Người hướng dẫn khoa học: ThS.H6 Xuân Đậu PHANI TONG QUAN eee eee SVTH: Tiêu Tuân Kiệt Trang 5 Người hướng dẫn khoa học: ThS. Benzothiazole Công thức phan tử: C:H„NS Khối lượng phân tử: 135 đvC Tên gọi: 1,3-benzothiazole, benzo[d]thiazole 1.

Cấu tạo Benzothiazole (1,3-benzothiazole) là hợp chất dị vòng chứa 2 dj tố Nitrogen và Sulfur. benzene và thiazole gần như đồng phăng. Benzothiazole chứa 10 electron x do mỗi nguyên tử Carbon và Nitrogen đóng góp | clectron x, còn nguyên tử Sulfur ding một cap electron tự do tham gia liên hợp tạo nên tinh thom cho vòng benzothiazole phủ hợp với qui tac Huckel (4m12). CX>—ŒI)— CO 1.

Tinh chat vat ly © Benzothiazole khó tan trong nước, tan tôt trong rượu, CS) e© Nhiét độ nóng chảy: 2°C © Nhiệt độ sôi: 230°C b. Khả năng phan ứng Từ công thức cấu tạo của benzothiazole cho thấy hợp chất dị vòng này mang day đủ tính chất của một hợp chat thơm, nghĩa la benzothiazole sẽ tham gia phản ứng thé electrophil vào vị trí số 4 va 6. Nhưng thực nghiệm chứng tỏ phán ứng thể electrophil đối với benzothiazole đều xảy ra ở vị trí số 6 của vòng benzothiazole. Ngay trong tông hợp 2-phenylbenzothiazole, phan ứng thé electrophil vẫn xảy ra ở vị trí số 6 ma không xảy ra ở vị trí số 2 của vòng phenyl mới thế vào [1] Dưới tác dụng của base mạnh, vòng thiazole bị phá vỡ.

Sự pha vờ cảng ting cường khi vòng benzen gắn nhóm thé hút electron.N < ON : | h ae © _ c® ọ Cho —= 1. H Ni OCH, Ae N N OCH, SVTH: Tiêu Tuan Kiệt Trang 6 Người hướng dẫn khoa học: ThS.2, 2-Mercaptobenzothiazole (2-MBT) Công thức phân tử: CyHsNS; Khoi lượng phân tử: 167 đvC Tên thương mại: Kaptax. Vukacid, Thiotax, Dermacid, Nodeb 84, USAF 1. Cấu tạo Trong dung dich, 2-MBT tôn tại ở dang cân bang hỗ biến: CO- — Co Việc phân tích phổ hong ngoại (IR), phd cộng hướng tir (NMR) đều cho thay 2-MBT ở trạng thai rin tỏn tai chủ yếu dưới dạng thione.

Ngoài ra, khi so sánh độ lớn moment lường cực của 2-MBT trong dung dịch | ,4-dioxan cũng như n-hexan thi giếng với độ lớn moment lường cực của 2-thioxo-3-methyl-1,3- benzothiazole hơn là (2-methylmercapto)-1.3-benzothiazole [2], vả tải liệu nảy cũng đã khing định ở dạng thione có tổn tại liên kết hiđro liên phân tử. Tính chất vật lý © Lä chất bột màu tring, có vị ding đặc trưng. © 2-MBT tinh khiết có dang tinh thể hình kim, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy: 181-183°C, tỉ khối: 1. © 2-MBT dang thô là chất bột mịn, có mau vàng sáng, múi đặc trưng, nhiệt độ nóng chảy: 165-170°C.

© 2-MBT tan tốt trong dung môi hữu cơ như acetone, ethanol, methanol, benzcne,. SVTH: Tiêu Tuân Kiệt Trang 7 Người hướng dẫn khoa học: Th§.Hỏ Xuân Đậu b. Kha năng phản ứng > Phan ứng oxi hóa 2-MBT dé dang cho phan ứng oxi hóa với H;O; trong môi trường kiềm mạnh ở 48 - 52°C [1] Š S ) y poem )—sok — HCI k »=o H,0, N H > Phản ứng thé vào vị trí số 2 [4] S S N N N Phản (mg của 2-MBT với (CH;);SO, trong môi trường kiểm cũng cho 2 dạng đồng phân với ti lệ khác nhau, khi đun nóng trên 200°C có mặt lodine, phản ứng sẽ xảy ra sự chuyền vị nhóm methyl từ vị tri Sulfur sang vị trí Nitrogen [23] oe. aa : Ol SeYes 15% Èu, Ory 1= OC k I;, T0>200ĐC 5 Phương pháp tông hợp 2-MBT được tống hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau như cho ortho- aminophenol tác dụng với CS; hay CSCl, trong alcol; từ các dẫn xuất của benzothiazole cho tác dụng với S đun nóng.được mô tả khá ki trong United State Patent Trên quy mô công nghiệp, cho anilin tác dụng với CS; và S ở 420°C SVTH: Tiêu Tuần Kiệt Trang 8 Người hướng dẫn khoa học: ThS.H6 Xuân Đậu or NH, , , t tiots .-e CL -TM + CS; + S5 ———Ð > H;S Nam 1994, quá trình nảy lại được hoàn thiện, phản img đạt hiệu suất cao khi các chất phản ứng với nhau theo tỉ lệ anilin: CS»: S = 1: 1,4: 1,02.

Hiện nay, 2-MBT được tinh chế từ 2-MBT kĩ thuật (chất bột màu vàng) dùng trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ. 2- Benzothiazolinone Công thức phân tử: C;H‹ONS Khỏi lượng phân tử: 151 dvC. Tên gọi: benzo[d]thiazole-2-one, benzo[ d]thiazole-2-ol, 2-benzothiazolinone, 2-hydroxybenzothiazole (2-HBT), benzothiazolone. Cau tạo Trong dung dich, 2-benzothiazolinone (benzo[d]thiazole-2-one) có the ton tại 6 dang cân bang hỗ biến: oe \ C3 N Momen lưỡng cực tính bằng lý thuyết đối với 2-hydroxybenzothiazole (benzo[d]thiazole-2-ol) là 2.4 D (Debyte) va với 2-benzothiazolinone là 3,& D , bằng thực nghiệm đã nhận được là 3,66 D; điều đó khẳng định rằng trong các phan ứng khi gia nhiệt nó tham gia ở dangketone.

Tinh chất vật lý ® 2-benzothiazolinone là những tinh thé hình kim, trong suốt, có nhiệt độ nóng chảy 139-141°C. * 2-benzothiazolinone tan it trong nước, tan trong các dung môi hữu cơ như ethanol, acetone. Kha năng phan ứng SVTH: Tiêu Tuân Kiệt Trang 9 Người hướng dẫn khoa học: Th§.Hò Xuân Dau > Phản ứng ở vị trí số 3 2-Benzothiazolinone phản ứng với formaldehyde tạo thành 3-hydromethyl- 2-benzothiazolinone [5,1] C;H,OH A =o se HGHO —+> xo N N L | CH;OH Đây là chất đầu thuận tiện điều chế các dẫn xuất tiếp theo. Thí dy, bằng tác dụng của thionyl chloride với 2-benzothiazolinone thu được 3-chloromethyl-2- benzothiazolinone.