CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về Fluoxetine Fluoxetine, tên thương mại thường gặp là Prozac, Sarafem, là thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) [1]. Fluoxetine có công dụng làm tăng lượng serotonin trong não, duy trì sự cân bằng cho thần kinh. Do vậy người ta thường sử dụng Fluoxetine để điều trị rối loạn trầm cảm chính, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn thần kinh bulimia, rối loạn hoảng loạn, rối loạn tiền kinh nguyệt, rối loạn lo âu, chứng cuồng ăn, ngoài ra còn được dùng để điều trị xuất tinh sớm.
Thuốc được sử dụng có thể làm giảm nguy cơ tự tử ở những người trên 65 tuổi [1]. Fluoxetine được dùng bằng đường uống. Tác dụng phụ thường gặp bao gồm khó ngủ, rối loạn chức năng tình dục, chán ăn, khô miệng, phát ban và những giấc mơ bất thường. Tác dụng phụ nghiêm trọng có thể có như hội chứng serotonin, co giật, tăng nguy cơ tự tử ở những người dưới 25 tuổi và tăng nguy cơ chảy máu.
Nếu đột nhiên dừng sử dụng thuốc, hoặc cai thuốc thì có thể xảy ra các triệu chứng như lo lắng, chóng mặt và thay đổi cảm giác [1]. Vẫn chưa rõ ràng về mức độ an toàn nếu dùng trong thai kỳ, nếu đã dùng thuốc, việc tiếp tục cho con bú có thể vẫn thực hiện được. Công thức hóa học Fluoxetine 5 Fluoxetine được công ty Eli Lilly and Company phát hiện năm 1972 và được sử dụng vào năm 1986 [2]. Đây là loại thuốc nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế.
Trầm cảm là bệnh thường gặp ở phụ nữ vào giai đoạn sau khi sinh và có thể dẫn đến những ảnh hưởng tiêu cực đến trẻ sơ sinh và gia đình của họ, ngoài ra còn có khả năng gây ra bệnh tật cho người mẹ. Đã có rất nhiều phụ nữ bị trầm cảm sau khi sinh con, được gọi là trầm cảm sau sinh [3]. Biểu hiện của trầm cảm qua các giai đoạn được đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng, chẳng hạn như tâm trạng sa sút, mất hứng thú, cảm giác tội lỗi, mất năng lượng và có thể có ý định tự tử. Cũng như ảnh hưởng đến người mẹ, trầm cảm sau khi sinh có thể có những tác động tiêu cực đến trẻ sơ sinh và tác động lớn hơn là ở phạm vi gia đình [4-5].
Những kết quả này có thể bao gồm các tác động tiêu cực đến sự gắn bó giữa mẹ và trẻ sơ sinh, và ảnh hưởng đến sự phát triển cảm xúc hoặc hành vi của trẻ [5]. Trầm cảm là một vấn đề liên quan trong chăm sóc ban đầu; nó gắn liền với bệnh tật cá nhân, xã hội và kinh tế rõ rệt, và tạo ra những yêu cầu đáng kể đối với các nhà cung cấp dịch vụ về khối lượng công việc. Phương pháp điều trị chủ yếu là dùng thuốc hoặc tâm lý. Thuốc chống trầm cảm dùng để điều trị các triệu chứng của bệnh trầm cảm, người ta nhận thấy rằng hiệu quả của chúng tăng lên theo mức độ trầm trọng của bệnh trầm cảm.
Tuy nhiên, có thể việc giảm thiểu tiếp xúc với thuốc trong thai kỳ và các biện pháp can thiệp không dùng thuốc có hiệu quả trong việc phòng ngừa và điều trị trầm cảm nhẹ đến trung bình, sẽ giảm những rủi ro đáng kể đối với người mẹ, thai kỳ và thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Fluoxetine làm phát huy tác dụng chống trầm cảm bằng cách ức chế tái hấp thu serotonin trong khớp thần kinh, bằng cách liên kết với bơm tái hấp thu 6 trên màng tế bào thần kinh để tăng tính khả dụng và tăng cường dẫn truyền thần kinh [6]. Serotonin và norepinephrine, cả hai amin sinh học, đã được chứng minh là có vai trò trong bệnh trầm cảm. Nồng độ serotonin thấp xuất hiện trong dịch não tủy của bệnh nhân trầm cảm.
Ngoài ra, số lượng điểm hấp thu serotonin thấp hơn nằm trên tiểu cầu của bệnh nhân trầm cảm. Các thụ thể serotonin 5HT1A trước synap nằm trong nhân raphe ở lưng và chiếu đến vỏ não trước. Fluoxetine phát huy tác dụng của nó bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu serotonin vào tế bào thần kinh trước synap bằng cách ngăn chặn protein vận chuyển tái hấp thu nằm ở đầu cuối trước synap. Fluoxetine cũng có hoạt tính nhẹ ở các thụ thể 5HT2A và 5HT2C.
Fluoxetine có hoạt tính tối thiểu đối với tái hấp thu noradrenergic. Do khả năng tái hấp thu serotonin, fluoxetine tạo ra tác dụng kích hoạt, và do thời gian bán hủy dài của nó, tác dụng chống trầm cảm ban đầu xuất hiện trong vòng 2 đến 4 tuần. Chất chuyển hóa có hoạt tính của fluoxetine là norfluoxetine, được tạo ra khi enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) tác động lên nó. Điều quan trọng là fluoxetine có một số tương tác thuốc - thuốc do sự chuyển hóa của nó tại isoenzyme CYP2D6.
Ngoài ra, norfluoxetine có thể có tác dụng ức chế cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Cũng cần nhớ rằng fluoxetine có thời gian bán hủy từ 2 đến 4 ngày, và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là norfluoxetine có thời gian bán hủy từ 7 đến 9 ngày [7-8]. Fluoxetine được sử dụng lần đầu tiên cách đây hơn mười năm, và ngay sau khi được giới thiệu, nó đã trở thành chất được kê toa nhiều nhất cho bệnh trầm cảm ở nhiều quốc gia. Fluoxetine đã trở thành một phương pháp điều trị thời thượng trong y tế, trở nên phổ biến trên các phương tiện truyền thông và tin tức, và các nhà xã hội học mô tả nó như một hiện tượng 'dược phẩm tâm thần xã hội', 'sự bùng nổ của Prozac' [9].2 cAMP và cơ chế hình thành trong tế bào 1.1 cAMP và cơ chế hình thành trong tế bào Cyclic adenosine monophosphate (cAMP, AMP vòng) là một phân tử tín hiệu phổ biến trên tất cả các lĩnh vực của sự sống.
Con đường tín hiệu cAMP là một cơ chế điều hòa được bảo tồn cao. cAMP hiện diện ở tất cả các cơ quan trong cơ thể và tham gia vào vô số các quá trình điều hòa của tế bào. Theo quan niệm này, các chất kích thích ngoại bào được gọi là các chất truyền tin thứ nhất, mà thông thường là các chất dẫn truyền thần kinh và hormone, và chúng có vai trò biến đổi cấu trúc adenylyl cyclase (AC) để tạo ra cAMP [10]. Sự hình thành cAMP phụ thuộc vào thụ thể kết hợp protein G (G-protein coupled receptors – GPCRs).
Protein G là một protein heterotrimer, bao gồm một họ protein được phân loại dựa vào cách nó liên kết với màng tế bào và cơ chế hoạt hóa nó. Họ protein này giúp hoạt hóa enzyme adenylyl cyclases (ACs). Adenylyl cyclases là các enzyme tạo ra cAMP, và do đó là thành phần quan trọng của các con đường điều hòa và truyền tín hiệu cAMP. cAMP được tạo thành bởi các adenylyl cyclases bằng cách chuyển hóa ATP thành cAMP và pyrophosphat vô cơ.
Hoạt động của ACs được điều chỉnh bởi GPCRs thông qua hai phức hợp protein liên kết GTP (Guanosine-5'- triphosphate ) dị phân tử là protein Gs và Gi. Kích hoạt các thụ thể liên kết với protein Gs dẫn đến tăng hoạt động ACs và hình thành cAMP, trong khi kích hoạt các thụ thể protein Gi dẫn đến ức chế ACs và giảm mức cAMP [10]. cAMP sau đó kích hoạt hoạt động của protein kinase A (PKA) biến thông tin chức năng của cAMP thành các đáp ứng, như sự chuyển hóa năng lượng, sự phiên mã gene và hoạt động của các kênh ion. Tố chức và chức năng của lộ trình tín hiệu cAMP Lộ trình tín hiệu cAMP điều khiển một lượng lớn các quá trình nội bào, ví dụ như sau: - cAMP có hoạt động kháng viêm mạnh bởi sự ức chế hoạt động của macrophages và dưỡng bào (mast cell).
- Thụ thể melanocortin 4 (MC4Rs) trên neuron thứ hai (second-order) sử dụng lộ trình tín hiệu cAMP để tổng hợp lên các yếu tố phiên mã hạ đồi (hypothalamic transcription factor) single-minded 1 (Sim 1) làm giảm lượng thức ăn đưa vào cơ thể và gây giảm cân. - cAMP có vai trò trung gian đối với các hormone ưa lipid trong tế bào mỡ vàng bằng cách hoạt hóa enzyme lipase nhạy cảm hormone (hormone- sensitive lipase). - Sự sinh nhiệt của tế bào mỡ nâu được điều hòa bởi hoạt động của noradrenaline qua hoạt động của cAMP. - Sự hoạt hóa Dopamine and cAMP regulated phosphoprotein 32 kDa (DARPP-32) cùng phối hợp với hoạt động của lộ trình tín hiệu của dopamine 9 và glutamate trong neuron tủy trung gian (medium spiny neurons).
- Sự phân hủy glycogen cảm ứng adrenaline (adrenaline-induced glycogenolysis) trong tế bào cơ xương phụ thuộc vào sự phosphoryl hóa của protein kinase PKA. - Sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã phụ thuộc AMP (The cAMP response element binding protein - CREB) góp phần điều hòa sự tổng hợp glucagon trong tế bào tụy.2 Adenylate cyclase và vai trò trong sự hình thành tế bào Adenylate cyclase (EC 4.1) hay còn gọi là adenylyl cyclase (hoặc adenyl cyclase), là các enzyme quan trọng trong con đường cAMP được bảo tồn về mặt tiến hóa cao, ACs kiểm soát sinh lý của tế bào, mô, cơ quan và sinh vật về sức khỏe và bệnh tật. Để hiểu biết toàn diện về vai trò cụ thể của ACs trong các quá trình sống này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cấu trúc và cơ chế hoạt động của các enzyme này. Adenylate cyclase (ACs) đóng vai trò quan trọng trong chuỗi truyền tín hiệu từ bên ngoài tế bào vào trong tế bào chất.
Khi nhận được tín hiệu truyền từ protein G (protein G nhận tín hiệu từ thụ thể), ACs sẽ thực hiện chức năng xúc tác quá trình chuyển hóa adenosine triphosphate (ATP) thành adenosine monophosphate mạch vòng (cAMP) và pyrophosphate (PPi). Sản phẩm của adenylyl cyclase, cAMP, là một mắt xích quan trọng trong quá trình truyền tín hiệu nội bào, được xem như là chất truyền tín hiệu thứ hai trong tế bào. Các AC trong thế giới của sự sống bao gồm sáu lớp riêng biệt (lớp I – VI). Sáu lớp này có ở sinh vật nhân sơ, nhưng bộ gene của động vật có vú chỉ mã hóa các AC lớp III.
Mặc dù có sự khác biệt sâu sắc về cấu trúc và tổ chức miền, sáu lớp AC có chức năng rất giống nhau, xúc tác chuyển đổi phân tử ATP thành cAMP. Các cấu trúc đại diện của AC (a) Cấu trúc tinh thể của nhân tố phù nề AC anthrax cấp II cho thấy các gốc quan trọng liên quan đến liên kết và xúc tác ATP thành cAMP. (b) Kiến trúc vị trí hoạt động của AC hòa tan ở người (AC10) với sự hiện diện của chất tương tự ATP và các ion kim loại hóa trị hai.
