Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đặc điểm chung của các hợp chất paraben Về cấu trúc hóa học, paraben là ester của acid para-hydroxybenzoic với các nhóm thế alkyl khác nhau. Cấu trúc hóa học chung của một paraben là para –hydroxybenzoat trong đó R có thể là một nhóm alkyl hay aryl. Cấu trúc chung của paraben Được sử dụng phổ biến nhất trong các hợp chất này là methylparaben và propylparaben.
Chúng thường được dùng kết hợp với nhau trong các sản phẩm. Hầu hết các paraben được sản xuất bằng phản ứng ester hóa của para- hydroxybenzoic acid và rượu thích hợp, ví dụ methanol, ethanol, n-propanol,… khi có mặt chất xúc tác thích hợp (ví dụ: acid sulfuric đậm đặc hoặc acid p-toluenesulfonic). Công thức phân tử và tính chất lý hóa Ở điều kiện bình thường, các paraben đều là những tinh thể màu trắng, không có mùi, không vị. [19], [56] Các hợp chất paraben bền trong môi trường acid.
Trong môi trường kiềm paraben bị thủy phân tạo para-hydroxybenzoic acid và rượu tương ứng. Theo chiều tăng dần của khối lượng phân tử, độ phân cực của các paraben giảm xuống. Do đó, tính tan trong nước cũng giảm dần. Methylparaben, 4 ethylparaben, propylparaben tan trong nước; các paraben còn lại khó tan hơn trong nước hơn, tan tốt trong dung môi hữu cơ (methanol, ethanol).
Tính chất lý hóa của các paraben trong nghiên cứu Công Độ tan trong Danh pháp STT Paraben thức nước ở 250C pKa IUPAC phân tử (g/100ml) methyl 4- 1 Methylparaben C8H8O3 2,00 8,17 hydroxybenzoat ethyl 4- 2 Ethylparaben C9H10O3 0,86 8,22 hydroxybenzoat Propan-2-yl 4- 3 Isopropylparaben C10H12O3 - - hydroxybenzoat propyl 4- 4 Propylparaben C10H12O3 0,3 8,35 hydroxybenzoat C13H10O3 Phenyl 4- 5 Phenylparaben - - hydroxybenzoat 2-methylpropyl-4- 6 Isobutylparaben C11H14O3 0,15 8,37 hydroxybenzoat Butyl 4- 7 Butylparaben C11H14O3 - - hydroxybenzoat benzyl 4- 8 Benzylparaben C14H12O3 0,05 - hydroxybenzoat Butyl 4- 9 Pentylparaben C12H16O3 - - hydroxybenzoat 1. Tác dụng kháng khuẩn của paraben Các paraben có tác dụng sát khuẩn và diệt nhiều loại vi nấm. Tác dụng này là do chúng làm thay đổi đặc tính của màng tế bào, phá vỡ quá trình vận 5 chuyển chất qua màng, hoặc ức chế tổng hợp ADN và ARN hay một số enzym quan trọng khác. [31], [34], [48] Theo nghiên cứu của tác giả Steinberg và cộng sự [58], đánh giá tác dụng kháng khuẩn của 4 paraben: methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben với vi khuẩn Streptococcus sobrinus trong bệnh sâu răng đã thu được kết quả: theo chiều tăng dần của chuỗi alkyl thì khả năng kháng khuẩn của paraben tăng lên, nồng độ paraben trong khoảng 0,062 đến 0,5%.
Ngoài ra, khi các paraben được sử dụng kết hợp với nhau, chẳng hạn phối hợp methylparaben với ethylparaben hoặc propylparaben với nhau đã giúp làm tăng hiệu quả kháng khuẩn [23]. Tác động của paraben đối với sức khỏe 1. Gây dị ứng da Paraben hầu như không gây kích ứng da ở hầu hết những cá thể có làn da bình thường. Tuy nhiên, ở một bộ phận nhỏ những người dị ứng với paraben thì paraben có thể gây kích ứng, viêm da.
Nghiên cứu của tác giả Mark G. Kirchhof và cộng sự năm 2013 [45] cho thấy có từ 0,5% đến 3,5% tỷ lệ báo cáo nhạy cảm với paraben. Một số phản ứng quá mẫn tức thời như mày đay, co thắt phế quản nhưng với tỷ lệ rất nhỏ. Lão hóa da, tăng nhạy cảm với ánh nắng mặt trời Tia UVB với cường độ 15 mJ/cm2 và 30 mJ/cm2 (tương ứng với cường độ UVB trung bình khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trong vòng 1 phút vào ngày đẹp trời ở châu Âu) hầu như không gây hại đến tế bào sừng.
Tuy nhiên, khi kết hợp sử dụng methylparaben 0,003% và việc chiếu xạ bằng tia UVB với cường độ như trên thì lượng tế bào sừng bị hoại tử tăng lên đáng kể. Đây là kết quả nghiên cứu của tác giả Osamu Handa và cộng sự năm 2006 [50]. Methylparaben làm tăng đáng kể sự sản sinh các gốc tự do oxy hóa (ROS) và nitric oxyd (NO) cũng như sự hoạt hóa các phiên mã nhạy cảm oxy hóa trong 6 tế bào sừng [22], [35], [36]. Ngoài ra, methylparaben và các sản phẩm chuyển hóa của chúng, kết hợp với ánh sáng mặt trời có thể gây tổn hại đối với ADN trên da, theo kết quả nghiên cứu khác của tác giả Yoshinori Okamoto và cộng sự [64] năm 2008.
Mối liên hệ giữa paraben và bệnh ung thư vú, rối loạn chức năng sinh sản nam Hoạt tính giả estrogen của paraben chính là nguyên nhân gây ra mối lo ngại về tính an toàn của paraben. Hoạt tính này được mô tả bởi Routledge và cộng sự lần đầu tiên vào năm 1998 [53] và đã được chứng minh bởi các thí nghiệm in vitro và in vivo. Paraben gắn với các thụ thể estrogen của con người dù rằng sự tương đồng với estradiol kém hơn từ 10. Butylparaben và propylparaben có hoạt tính estrogen cao hơn methylparaben hoặc ethylparaben khi dùng ở nồng độ thấp hơn methylparaben 10 đến 100 lần [53].
Paraben được tìm thấy trong các mẫu mô của khối u vú ở người. Nồng độ phát hiện cao nhất trong khối u là 26.469 ng/g đối với butylparaben [17], [21], [25]. Một nghiên cứu về tác động của paraben đến hệ thống sinh sản ở nam giới đã được thực hiện, nghiên cứu cho thấy tinh trùng người không thể sống được khi tiếp xúc với paraben ở nồng độ 1 mg/ml [57]. Một nghiên cứu về ảnh hưởng của sự kết hợp bisphenol A (BPA) và isobutylparaben (IBP) đã được tác giả Kim và cộng sự (2012) thực hiện.
Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng BPA và IBP có thể có thêm tiềm năng tăng estrogen thông qua thụ thể trung gian estrogen [40]. Tình hình sử dụng paraben trên thế giới và Việt Nam Paraben lần đầu tiên được sử dụng làm chất bảo quản trong dược phẩm vào những năm 1920. Hiện nay, chúng là chất bảo quản được sử dụng rộng rãi, phổ biến trong mỹ phẩm, dược phẩm và thực phẩm. Một nghiên cứu khác vào năm 2005 của tác giả Masten cho thấy butylparaben có mặt trong 13% sản phẩm khảo sát, methylparaben và propylparaben có mặt trong 48% sản phẩm [46].
và cộng sự năm 2008 đã khảo sát tổng số 751 sản phẩm mỹ phẩm trên thị trường Đan Mạch cho thấy có 36% sản phẩm có chứa paraben. Khảo sát ở Na Uy cho thấy có 32% trong số 117 sản phẩm chăm sóc da dành cho trẻ em có mặt paraben [30]. Năm 2010, 44% mỹ phẩm thử nghiệm chứa paraben đã được công bố qua nghiên cứu của tác giả Kerem Yazar và cộng sự. [62] Tại Việt Nam, paraben được sử dụng phổ biến trong các sản phẩm chăm sóc cá nhân.
Một khảo sát của Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc, Mỹ phẩm, Thực phẩm Thừa Thiên Huế [12] cho thấy trong 30 mẫu mỹ phẩm nghiên cứu (bao gồm 9 mẫu sữa rửa mặt, 21 mẫu kem dưỡng da, tẩy trắng da, tái tạo da, trị nám, trị mụn,…) đang có mặt trên thị trường Thừa Thiên Huế có 24 mẫu chứa methylparaben và propylparaben, 3 mẫu chỉ chứa methylparaben và 3 mẫu chỉ chứa propylparaben. Vì những ưu điểm về tính chất của các paraben như một có thể bảo vệ sản phẩm khỏi đa dạng các loại vi sinh vật với hỗn hợp paraben, phổ kháng khuẩn rộng, còn có thể sử dụng khoảng pH môi trường rộng, có nghĩa là gần như có thể bao quát tất cả các sản phẩm mỹ phẩm trên thị trường; paraben cũng có khả năng chịu nhiệt rất tốt và tính ổn định cao, trong khi các loại chất bảo quản khác thì có giới hạn về phạm vi vi sinh vật, môi trường pH, và tính ổn định kém hơn nhiều; mặt khác, các loại mỹ phẩm không chứa paraben thường có giá thành đắt và hạn sử dụng ngắn hơn, do đó paraben hiện vẫn đang là chất bảo quản được sử dụng phổ biến bậc nhất. Tình hình kiểm soát hàm lượng paraben Quản lý chất lượng mỹ phẩm ngày càng được quan tâm nhiều hơn. Từ đầu những năm 90 thế kỷ XX, việc quản lý chất lượng mỹ phẩm ở Việt Nam chỉ chủ yếu ở mức xây dựng và ban hành tiêu chí chất lượng của các sản phẩm mà chưa quan tâm nhiều đến tính an toàn của chúng.
Ngày 19/12/1998, Bộ Y tế có Quyết định số 3629/1998/QĐ-BYT ban hành “Danh mục các loại mỹ phẩm bắt buộc đăng ký chất lượng tại Bộ Y tế”, theo đó có 5 nhóm hàng hóa bắt buộc đăng ký chất lượng bao gồm: dầu gội đầu, son môi, kem dưỡng da, sữa rửa mặt và thuốc nhuộm tóc [5]. Đến ngày 02/09/2003, Chính phủ Việt Nam đã ký “Hiệp định hệ thống hòa hợp ASEAN trong quản lý mỹ phẩm”. Theo Hiệp định này, 10 nước ASEAN đã cam kết thực hiện tiến trình hòa hợp và từ ngày 01/01/2008, Hiệp định bắt đầu có hiệu lực [1]. Ngày 14/04/2008, Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế ra thông báo tiếp nhận phiếu công bố mỹ phẩm theo quy định mới [5].
Ngày 25/01/2011, Bộ Y tế có Thông tư số 06/2011/TT-BYT của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành “Quy định về quản lý mỹ phẩm” gồm 11 chương, 53 điều [3]. Thông tư này có hiệu lực thi hành kể từ ngày 01/04/2011. Theo Thông tư này, Bộ Y tế quản lý 20 nhóm mặt hàng mỹ phẩm. Các tổ chức, cá nhân chỉ được phép đưa sản phẩm ra thị trường khi đã công bố sản phẩm mỹ phẩm tại Cục Quản lý Dược Việt Nam với những mỹ phẩm nhập khẩu, và công bố sản phẩm mỹ phẩm tại Sở Y tế (có số tiếp nhận bản công bố mỹ phẩm).
Bên cạnh đó, cá nhân, tổ chức này chịu hoàn toàn trách nhiệm về tính an toàn, hiệu quả của sản phẩm mỹ phẩm đưa ra thị trường và phải tuân thủ theo quy định của pháp luật. Do đó, chất lượng mỹ phẩm đã được cải thiện đáng kể. Ngày 28/07/2015, Cục Quản lý Dược, Bộ Y tế đã Thực hiện quyết định của Hội đồng mỹ phẩm ASEAN về việc cập nhật quy định các chất dùng trong 9 mỹ phẩm. Cục Quản lý dược thông báo việc 5 dẫn chất paraben được đưa vào danh mục chất không được dùng trong mỹ phẩm, bao gồm: isopropylparaben, isobutylparaben, phenylparaben, benzylparaben và pentylparaben.
Công văn số 6577/QLD-MP của Cục Quản lý Dược [6] quy định cụ thể về việc sử dụng các paraben trong mỹ phẩm, cụ thể: Butylparaben và các muối, propylparaben và các muối (tham chiếu 12a Annex VI) được phép sử dụng riêng lẻ với nồng độ tối đa 0,14% (tính theo acid) và dạng hỗn hợp các paraben với tổng nồng độ tối đa là 0,8% (tính theo acid). Thời hạn công bố đối với các sản phẩm mới sản xuất trong nước, nhập khẩu đến hết ngày 31/12/2015. Các sản phẩm sản xuất trong nước, nhập khẩu được phép lưu hành trên thị trường đến hết ngày 30/06/2016.