Nghiên cứu phát hiện thuốc giả bằng phổ Raman - Đặng Thị Ngọc Lan

Nghiên cứu phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả bằng phổ Raman. Tìm hiểu ứng dụng công nghệ phổ Raman trong kiểm tra chất lượng dược phẩm.

• Tác giả: Đặng Thị Ngọc Lan
• Người hướng dẫn: GS. Thái Nguyễn Hùng Thu
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc và độc chất
• Đề tài: Nghiên cứu xây dựng phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả bằng phổ Raman
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về thuốc giả và phổ Raman trong kiểm nghiệm

Thuốc giả là vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu. Tổ chức Y tế Thế giới ước tính khoảng 10% thuốc lưu hành trên thị trường là thuốc giả. Ở các nước đang phát triển, tỷ lệ này có thể lên đến 30%. Thuốc giả gây hại trực tiếp đến sức khỏe người bệnh. Chúng có thể chứa sai hoạt chất, sai hàm lượng hoặc không chứa hoạt chất nào. Nhiều phương pháp phân tích đã được áp dụng để phát hiện thuốc giả. Các phương pháp phổ biến bao gồm sắc ký, quang phổ tử ngoại, hồng ngoại. Gần đây, quang phổ Raman nổi lên như một công cụ mạnh mẽ. Phương pháp này dựa trên hiện tượng tán xạ Raman của ánh sáng. Khi photon tương tác với phân tử, một phần năng lượng bị thay đổi. Sự thay đổi này tạo ra phổ đặc trưng cho từng chất. Quang phổ Raman có ưu điểm vượt trội so với nhiều phương pháp khác. Thiết bị nhỏ gọn, đo nhanh, không cần chuẩn bị mẫu phức tạp. Đây là lý do phương pháp này được nghiên cứu sâu cho phát hiện thuốc giả.

1.1. Tình hình thuốc giả trên thế giới và Việt Nam

Thuốc giả là mối đe dọa toàn cầu đối với sức khỏe cộng đồng. Tổ chức Y tế Thế giới cảnh báo thuốc giả gây tử vong hàng năm cho hàng trăm nghìn người. Tại Châu Á và Châu Phi, tỷ lệ thuốc giả cao nhất. Các loại thuốc bị làm giả nhiều nhất là kháng sinh, thuốc chống sốt rét và thuốc giảm đau. Ở Việt Nam, tình hình thuốc giả cũng đáng lo ngại. Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương thường xuyên phát hiện các mẫu thuốc không đạt chất lượng. Nhiều lô thuốc giả được phát hiện qua kiểm tra hậu mại. Chính phủ Việt Nam đã ban hành nhiều quy định nghiêm ngặt. Tuy nhiên, công tác kiểm soát vẫn gặp nhiều thách thức.

1.2. Các phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả hiện nay

Nhiều phương pháp phân tích được sử dụng để phát hiện thuốc giả. Sắc ký lỏng hiệu năng cao là phương pháp phổ biến nhất. Phương pháp này cho kết quả chính xác nhưng tốn thời gian. Quang phổ cận hồng ngoại cũng được ứng dụng rộng rãi. Phương pháp này nhanh nhưng độ nhạy hạn chế. Quang phổ nhiễu xạ tia X giúp xác định dạng thù hình của hoạt chất. Phân tích hóa học và chuẩn độ cũng được sử dụng. Soi kính hiển vi áp dụng cho các thuốc có nguồn gốc thảo dược. Mỗi phương pháp có ưu nhược điểm riêng. Xu hướng hiện nay là phát triển thiết bị cầm tay cho phép kiểm tra tại hiện trường.

II. Phân tích nguyên lý và cấu tạo của quang phổ Raman

Hiện tượng Raman được phát hiện năm 1928 bởi nhà vật lý Ấn Độ C.V. Raman. Hiện tượng mô tả sự tán xạ không đàn hồi của photon khi tương tác với phân tử. Khi chùm sáng đơn sắc chiếu vào mẫu, hầu hết photon bị tán xạ đàn hồi. Đây là tán xạ Rayleigh với tần số không thay đổi. Một phần rất nhỏ photon bị tán xạ không đàn hồi. Photon đến truyền một phần năng lượng cho phân tử hoặc nhận năng lượng từ phân tử. Khi photon mất năng lượng, tần số giảm gọi là tán xạ Stokes. Khi photon nhận năng lượng, tần số tăng gọi là tán xạ phản Stokes. Hiệu Raman là hiệu số giữa tần số photon đến và photon tán xạ. Giá trị này biểu thị bằng số sóng, đơn vị cm⁻¹. Mỗi chất có phổ Raman đặc trưng như dấu vân tay. Thiết bị quang phổ Raman gồm ba phần chính. Nguồn laser cung cấp chùm sáng đơn sắc. Hệ thống thu thập và phân tích ánh sáng tán xạ. Bộ phận xử lý tín hiệu và hiển thị phổ.

2.1. Nguyên lý hoạt động của phổ Raman

Phổ Raman dựa trên tương tác giữa photon và phân tử. Khi photon chạm vào phân tử, nó có thể bị tán xạ theo ba cách. Tán xạ Rayleigh là phổ biến nhất, photon giữ nguyên năng lượng. Tán xạ Stokes xảy ra khi photon truyền năng lượng cho phân tử. Tán xạ phản Stokes xảy ra khi photon nhận năng lượng từ phân tử. Hiệu Raman được tính từ hiệu số tần số photon đến và tán xạ. Giá trị này đặc trưng cho từng liên kết hóa học trong phân tử. Phổ Raman hiển thị các đỉnh tại các số sóng khác nhau. Mỗi đỉnh tương ứng với một mode dao động cụ thể của phân tử.

2.2. Cấu tạo thiết bị và ưu nhược điểm

Thiết bị quang phổ Raman gồm nguồn laser, hệ thống quang học và detector. Laser thường sử dụng bước sóng 532 nm, 633 nm hoặc 785 nm. Bước sóng 785 nm phổ biến nhất trong phân tích dược phẩm. Hệ thống quang học bao gồm gương, lăng kính và khe lọc. Detector CCD ghi nhận tín hiệu ánh sáng tán xạ. Ưu điểm lớn nhất là không cần chuẩn bị mẫu phức tạp. Có thể đo qua vỏ chai, túi ni lông mà không cần mở. Thời gian đo nhanh, chỉ vài giây đến vài phút. Nhược điểm là tín hiệu Raman yếu, dễ bị nhiễu huỳnh quang. Mẫu có màu sẫm hoặc chứa tạp chất huỳnh quang sẽ gây khó khăn.

III. Xây dựng phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả bằng Raman

Nghiên cứu xây dựng phương pháp phát hiện thuốc giả bằng phổ Raman bao gồm nhiều bước. Bước đầu tiên là lựa chọn điều kiện đo tối ưu. Các thông số cần xác định gồm công suất laser, thời gian tích lũy. Số lần quét trung bình cũng ảnh hưởng đến chất lượng phổ. Bước sóng laser phù hợp giúp giảm nhiễu huỳnh quang. Tiếp theo là xây dựng thư viện phổ Raman chuẩn. Thư viện chứa phổ của các hoạt chất thường bị làm giả. Các nhóm thuốc ưu tiên gồm kháng sinh, kháng nấm, hạ sốt. Mỗi chất được đo phổ ở điều kiện chuẩn hóa. phổ thu được so sánh với phổ mẫu thật để xác định thuốc giả. Phương pháp phân tích đa biến được áp dụng để tăng độ chính xác. Phân tích thành phần chính PCA giúp phân biệt mẫu thật và giả. Mô hình nhận dạng PLS-DA cho phép phân loại tự động. Xác nhận kết quả bằng các phương pháp phân tích bổ sung. Sắc ký lỏng HPLC thường được dùng để đối chiếu kết quả. Quá trình kiểm chứng phương pháp bao gồm đánh giá độ đặc hiệu, độ nhạy.

3.1. Quy trình thu thập và xử lý phổ Raman mẫu thuốc

Quy trình thu thập phổ Raman mẫu thuốc được chuẩn hóa chặt chẽ. Mẫu thuốc được đặt trực tiếp dưới đầu dò laser. Không cần nghiền hay hòa tan mẫu trước khi đo. Điều kiện đo được thiết lập: công suất laser phù hợp, thời gian tích lũy tối ưu. Mỗi mẫu được đo nhiều lần tại các vị trí khác nhau. Điều này đảm bảo tính đại diện của kết quả. Xử lý phổ bao gồm hiệu chỉnh đường cơ sở và chuẩn hóa cường độ. Loại bỏ nhiễu huỳnh quang bằng thuật toán xử lý số. phổ trung bình được tính từ các lần đo lặp. Kết quả xử lý được đưa vào thư viện để so sánh và nhận dạng.

3.2. Ứng dụng phân tích đa biến trong phân loại thuốc thật giả

Phân tích đa biến là công cụ mạnh trong nhận dạng thuốc giả. Phương pháp PCA giảm chiều dữ liệu phổ Raman. Các thành phần chính nắm bắt phần lớn thông tin của phổ. Biểu đồ điểm PCA cho thấy sự phân cụm giữa mẫu thật và giả. Mô hình PLS-DA xây dựng ranh giới phân loại giữa các nhóm. Phương pháp này hoạt động tốt ngay cả với phổ có nhiễu. Đánh giá mô hình bằng kiểm chứng chéo Leave-One-Out. Các chỉ số đánh giá gồm độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác. Kết quả cho thấy phương pháp Raman kết hợp phân tích đa biến đạt độ chính xác cao. Phương pháp có thể phát hiện thuốc giả nhanh chóng tại hiện trường.

IV. Kết luận và triển vọng ứng dụng phổ Raman trong kiểm soát thuốc

Nghiên cứu đã xây dựng thành công phương pháp phát hiện thuốc giả bằng phổ Raman. Phương pháp đáp ứng yêu cầu kiểm nghiệm nhanh tại hiện trường. Thiết bị Raman cầm tay cho phép kiểm tra trực tiếp mà không cần chuẩn bị mẫu. Thời gian phân tích chỉ vài giây đến vài phút. Độ chính xác của phương pháp được xác nhận qua nhiều loại thuốc khác nhau. Các nhóm thuốc kháng sinh, kháng nấm và hạ sốt được kiểm chứng thành công. Thư viện phổ Raman chuẩn là công cụ quan trọng trong nhận dạng. Phương pháp phân tích đa biến nâng cao khả năng phân loại thuốc thật giả. Kết quả nghiên cứu mở ra triển vọng ứng dụng rộng rãi. Thiết bị Raman cầm tay có thể trang bị cho các đoàn kiểm tra lưu động. Công tác hậu mại sẽ hiệu quả hơn với công nghệ này. Chi phí phân tích thấp hơn nhiều so với sắc ký. Tuy nhiên, cần tiếp tục mở rộng thư viện phổ cho nhiều loại thuốc hơn. Đào tạo nhân viên sử dụng thiết bị cũng là yếu tố quan trọng. Phổ Raman hứa hẹn trở thành công cụ không thể thiếu trong kiểm soát chất lượng thuốc.

4.1. Ưu điểm vượt trội của phương pháp phổ Raman

Phổ Raman có nhiều ưu điểm vượt trội so với phương pháp truyền thống. Đầu tiên là tính không phá hủy, mẫu không bị thay đổi sau khi đo. Thứ hai là khả năng đo trực tiếp qua bao bì kín. Điều này rất quan trọng khi kiểm tra thuốc tại nhà thuốc. Thứ ba là thời gian phân tích cực nhanh, chỉ vài giây. Thiết bị cầm tay nhỏ gọn, dễ dàng mang theo hiện trường. Chi phí mỗi lần đo gần như bằng không. Không cần dung môi, thuốc thử hay tiêu hao vật liệu. Kết quả tức thì giúp ra quyết định nhanh chóng. Phương pháp phù hợp với kiểm tra hàng loạt tại các cửa hàng thuốc.

4.2. Thách thức và hướng phát triển tương lai

Phương pháp phổ Raman vẫn còn một số thách thức cần giải quyết. Nhiễu huỳnh quang từ tá dược hoặc bao phim có thể che lấp tín hiệu. Thư viện phổ chưa bao phủ hết các loại thuốc trên thị trường. Giá thành thiết bị Raman cầm tay vẫn còn cao. Đào tạo nhân viên sử dụng và diễn giải kết quả cần thời gian. Hướng phát triển tương lai bao gồm mở rộng thư viện phổ toàn quốc. Tích hợp trí tuệ nhân tạo vào phần mềm nhận dạng. Phát triển thuật toán xử lý nhiễu huỳnh quang hiệu quả hơn. Kết hợp phổ Raman với các phương pháp phổ khác. Xây dựng cơ sở dữ liệu trực tuyến chia sẻ kết quả kiểm nghiệm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ NGỌC LAN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THỊ NGỌC LAN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Kiểm nghiệm thuốc và độc chất MÃ SỐ: 62720410 Người hướng dẫn khoa học: GS. Thái Nguyễn Hùng Thu PGS. Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của GS. Thái Nguyễn Hùng Thu và PGS. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Đặng Thị Ngọc Lan i LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập và nghiên cứu thực hiện luận án, dưới sự hướng dẫn của GS. Thái Nguyễn Hùng Thu và PGS. Đoàn Cao Sơn, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS. Thái Nguyễn Hùng Thu, Trưởng chuyên ngành Kiểm Nghiệm thuốc và độc chất – trường Đại học Dược Hà Nội và PGS. Đoàn Cao Sơn, Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, là hai thầy đã tận tình hướng dẫn, định hướng, giúp đỡ và truyền dạy cho tôi những kiến thức quý báu để tôi hoàn thành luận án. Đề tài Nghi ̣đinh ̣ thư của Viêṇ Kiể m nghiêm ̣ thuố c trung ương và Hô ̣i đồ ng Dươ ̣c điể n Hoa Kỳ đã cho tôi cơ hô ̣i đươ ̣c tiế p câ ̣n và triể n khai kỹ thuâ ̣t phân tích mới vào Viêṭ Nam. Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học và các phòng ban trong trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tham gia học tập và hoàn thành luận án đúng thời hạn. Các thầy, cô, anh, chị, em Bộ môn Hóa phân tích – Độc chất trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập và nghiên cứu khoa học. Trần Việt Hùng, ThS. Bùi Việt Phương, DS. Bùi Văn Trung và các anh chị em Khoa kiểm nghiệm nguyên liệu và Khoa Vật lý – Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè đã quan tâm, động viên và chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án. Tác giả luận án Đặng Thị Ngọc Lan ii MỤC LỤC Lời cam đoan . ii Mục lục. iii Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt . vii Danh mục các bảng, biểu .ix Danh mục các hình vẽ, đồ thị . xiii ĐẶT VẤN ĐỀ . TÌNH HÌNH THUỐC GIẢ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM . Tình hình thuốc giả trên thế giới . Tình hình thuốc giả ở Việt Nam . CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ . Nguyên tắc chung . Quang phổ cận hồng ngoại . Quang phổ nhiễu xạ tia X . TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP PHỔ RAMAN. Lịch sử phát triển của quang phổ Raman . Nguyên lý cơ bản của phổ Raman . Cấu tạo của thiết bị quang phổ Raman . Ưu điể m của phương pháp quang phổ Raman . Nhươ ̣c điể m và các yế u tố ảnh hưởng trong quá trình đo phổ . Ứng du ̣ng của quang phổ Raman trong ngành Dươ ̣c . MỘT SỐ NHÓM THUỐC HAY BỊ LÀM GIẢ . Thuốc chống lao . Thuốc điều trị sốt rét . Thuốc chống virus . Nhóm giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) . Thuốc ức chế PDE-5 . Các kháng sinh . Tiǹ h hiǹ h nghiên cứu về thuố c giả của 10 dươ ̣c chấ t nghiên cứu . NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . TRANG THIẾT BỊ . Máy quang phổ Raman để bàn . Máy quang phổ Raman cầm tay. Hiê ̣u chuẩ n và kiể m đinh ̣ thiế t bi đo ̣ . NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . Bào chế viên mô hình . Nghiên cứu thiết lập bộ phổ chuẩn . Xây dựng phương pháp định tính các dược chất bằng phương pháp quang phổ Raman . Xây dựng phương pháp xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản. Xây dựng chương triǹ h phần mềm xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của các dược chất . PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . THIẾT LẬP THƯ VIỆN PHỔ RAMAN CHUẨN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT . Kết quả bào chế viên mô hình . Lựa chọn điều kiện đo phổ . Kết quả phổ Raman thiết lập được . Thẩm định bộ phổ Raman chuẩn . KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ RAMAN . Khảo sát thiết lập điều kiện phân tích . Quy trình phân tích định tính bằng quang phổ Raman . Kết quả thẩm định quy trình định tính bằng quang phổ Raman . Kết quả phân tích thuốc trên thị trường . KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT . Quy trình xác định chung . Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của isoniazid . Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ethambutol HCl . Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của sildenafil citrat . Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ibuprofen . Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của lamivudin . Khảo sát các chế phẩm trên thị trường . So sánh kết quả đo phổ của isoniazid trên thiết bị để bàn và cầm tay . Kiểm tra bộ dịch chuyển Raman cơ bản bằng phần mềm Gaussian . XÂY DỰNG CHƯƠNG TRÌNH PHẦN MỀM XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT . Xây dựng chương trình phầ n mề m cho thiế t bi để ̣ bàn . Xây dựng chương triǹ h phầ n mề m cho thiế t bi cầ ̣ m tay . Sử du ̣ng phầ n mề m và thiế t bi ̣ cầ m tay để kiể m tra các mẫu thực tế trên thi ̣ trường . TÓM TẮT QUY TRÌNH PHÂN TÍCH ĐỊNH TÍNH ĐỂ PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ BẰNG QUANG PHỔ RAMAN . KẾT QUẢ THƯ VIỆN PHỔ RAMAN THIẾT LẬP ĐƯỢC. Về công thức bào chế viên nén, viên nang cứng cho các dược chất . Về cách chuẩn bị mẫu đo . Về cách biểu diễn phổ Raman . Khả năng ứng du ̣ng trong phát hiê ̣n thuố c giả . VỀ KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ RAMAN . VỀ KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT . VỀ ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ THÔNG TIN ĐỂ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT . VỀ THỬ NGHIỆM PHƯƠNG PHÁP TRONG KIỂM TRA PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ TRÊN THI ̣TRƯỜNG .139 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI .140 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .142 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Atomic Absorption AAS Phổ hấp thụ nguyên tử Spectroscopy Acquired Immune Deficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch AIDS Syndrome mắc phải API Active Pharmaceutical Dược chất Ingredient CCD Charge Coupled Device Thiết bị tích điện kép CE Capillary Electrophoresis Điê ̣n di mao quản Cục quản lý Thực phẩm và Dược FDA Food and Drug Administration phẩm Hoa Kỳ FT-NIR Fourier transform-Near Infrared Hồng ngoại gần biế n đổ i fourier FT-Raman Fourier transform-Raman Raman chuyển dạng fourier Gas Chromatography - Flame Sắc ký khí với detector ion hóa GC-FID Ionization Detection ngọn lửa Gas Chromatography/Mass GC/MS Sắc ký khí khối phổ Spectroscopy HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B Human Immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở HIV Virus người High Performance Liquid HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography HQI Hit Quality Index Hệ số tương đồng phổ IR Infrared Hồng ngoại Liquid chromatography/mass LC/MS Sắc ký lỏng khối phổ spectroscopy vii NIR Near infrared Hồng ngoại gần NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân Non-steroidal Anti- Thuốc giảm đau, chống viêm NSAID inflammatory Drug không steroid PE Polyethylene PDE-5 Phosphodiesterase type 5 Enzym phosphodiesterase loa ̣i 5 RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối S/N Signal/Noise Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu SvO2 Saturation of Venous Oxygen Độ bão hòa oxy tĩnh mạch TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV-VIS Ultra Violet-Visible Phổ tử ngoại khả kiến XRD X-Ray Diffraction Nhiễu xạ tia X XRPD X-Ray Powder Diffraction Nhiễu xạ hạt mịn tia X WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới viii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Nội dung Trang Tỷ lệ thuốc giả trên tổng số thuốc nghi ngờ được lấy mẫu kiểm Bảng 1.1 5 tra hàng năm ở một số nước trên thế giới Số lượng các nhóm thuốc được phát hiện là thuốc giả, thuốc kém Bảng 1.2 6 chất lượng trong số các mẫu kiểm tra (n=23) Số lượng các kỹ thuật dùng để kiểm tra thuốc giả, thuốc kém chất Bảng 1.4 Một số loại nguồn laser sử dụng trong quang phổ Raman 25 Bảng 1.5 Một số dược phẩm đươ ̣c đinh ̣ lươ ̣ng bằng phổ Raman đã công bố 33 Mô ̣t số dươ ̣c phẩ m giả ma ̣o đã đươ ̣c phát hiê ̣n bằ ng dùng phổ Bảng 1.6 35 Raman Bảng 1.7 Mô ̣t số nghiên cứu của các dươ ̣c chấ t đã đươ ̣c công bố 42 Bảng 2.1 Các chất chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu 43 Bảng 2.2 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 43 Bảng 2.3 Các tá dược sử dụng trong nghiên cứu 44 Bảng 3.1 Kết quả định lượng viên mô hình của 10 dược chất bằng HPLC 54 Bảng 3.2 Điều kiện đo của các dược chất nghiên cứu 57 Bảng 3.3 Kết quả đánh giá độ lặp lại của các bộ phổ chuẩn Raman 62 Kết quả so sánh phổ chuẩn Raman đã thiết lập với phổ Raman Bảng 3.4 66 của một số chuẩn trên thị trường Hệ số HQI so sánh phổ chuẩn sildenafil với phổ của dược chất và Bảng 3.5 67 các mẫu viên theo vùng phổ được chọn Bảng 3.6 Các thông số phân tích cài đặt trên máy Raman để bàn 71 Bảng 3.7 Các thông số phân tích cài đặt trên máy Raman cầm tay.8 Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình 72 ix phân tích cefixim bằng phương pháp quang phổ Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.9 phân tích cefpodoxim proxetil bằng phương pháp quang phổ 73 Raman Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình Bảng 3.