Nghiên cứu nồng độ sclerostin huyết thanh và mối liên quan với một số rối loạn khoáng xương, mật độ xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn

Luận án tiến sĩ: Nồng độ sclerostin huyết thanh và rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn

• Tác giả: Võ Thị Hoài Hương
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Hoàng Thanh Vân
• Trường học: Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên cứu nồng độ sclerostin huyết thanh và mối liên quan với một số rối loạn khoáng xương, mật độ xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2026
• Địa điểm: Huế

Tóm tắt

I. Tổng quan nồng độ sclerostin huyết thanh và bệnh thận mạn

Bệnh thận mạn gây suy giảm chức năng lọc cầu thận theo thời gian. Sự suy giảm này kéo theo hội chứng rối loạn khoáng xương phức tạp. Rối loạn khoáng xương làm thay đổi nồng độ canxi, phospho và hormon cận giáp trong máu. Biến chứng này trực tiếp phá hủy cấu trúc mô xương và gây vôi hóa mạch máu. Sclerostin là một glycoprotein quan trọng do tế bào xương trưởng thành tổng hợp. Phân tử này hoạt động như chất ức chế tự nhiên đối với quá trình sinh xương. Ở người khỏe mạnh, thận tham gia đào thải một phần sclerostin khỏi tuần hoàn. Khi chức năng thận suy giảm, nồng độ sclerostin huyết thanh bắt đầu tăng dần. Nồng độ này đặc biệt tăng vọt ở bệnh nhân giai đoạn cuối. Tế bào xương cũng tăng tiết chất này do môi trường tăng ure máu. Tình trạng ứ đọng sclerostin làm suy giảm quá trình tái tạo xương bình thường. Hệ xương trở nên xốp, giòn và dễ gãy hơn. Nghiên cứu sclerostin giúp giải thích cơ chế tổn thương xương vi thể. Dấu ấn sinh học này mở ra hướng tiếp cận mới trong chẩn đoán sớm bệnh lý xương ở bệnh nhân suy thận.

1.1. Bản chất sinh học và nguồn gốc của sclerostin

Gen SOST trên nhiễm sắc thể số 17 quy định quá trình mã hóa sclerostin. Protein này có khối lượng phân tử khoảng 27 kilodalton. Đại đa số sclerostin trong cơ thể do tế bào xương trưởng thành tiết ra. Một lượng nhỏ khác có thể xuất phát từ sụn khớp và mạch máu vôi hóa. Sclerostin kiểm soát sự phát triển của xương theo cơ chế feedback âm. Khi xương chịu tải trọng cơ học, tế bào xương sẽ giảm tiết protein này. Ngược lại, khi cơ thể bất động lâu ngày, nồng độ sclerostin sẽ gia tăng nhanh chóng. Sự điều hòa này duy trì khối lượng xương thích ứng với hoạt động thể chất. Đột biến gen SOST gây nên các bệnh lý xương hóa dị thường hiếm gặp. Hiểu rõ bản chất sclerostin giúp nhận biết vai trò điều hòa cân bằng khoáng chất.

1.2. Khái niệm hội chứng rối loạn khoáng xương ở bệnh thận mạn

Hội chứng rối loạn khoáng xương trong bệnh thận mạn có tên viết tắt là CKD-MBD. Bệnh lý này bao gồm ba rối loạn chính diễn ra song hành. Thứ nhất là rối loạn sinh hóa liên quan canxi, phospho, vitamin D và PTH. Thứ hai là biến đổi bất thường về cấu trúc và chuyển hóa mô xương. Thứ ba là tình trạng lắng đọng canxi tại thành mạch máu và mô mềm. Biến chứng này xuất hiện sớm ngay từ giai đoạn 3 của bệnh thận. Xương của người bệnh mất dần độ dẻo dai và mật độ khoáng chất. Nguy cơ gãy xương tự nhiên tăng lên gấp nhiều lần. Đồng thời, mạch máu xơ cứng làm tăng tử vong do biến cố tim mạch. CKD-MBD là thách thức lớn trong công tác điều trị thận học hiện đại.

II. Sclerostin huyết thanh và rối loạn khoáng xương bệnh thận mạn

Cơ chế tác động của sclerostin tập trung chủ yếu vào con đường truyền tín hiệu Wnt/β-catenin. Khi sclerostin gắn vào phức hợp thụ thể LRP5/6 và Frizzled, con đường Wnt bị phong bế. Hậu quả là protein β-catenin bị thoái hóa nhanh chóng trong bào tương. Quá trình biệt hóa và tăng sinh của nguyên bào xương lập tức bị ngưng trệ. Tế bào tạo xương suy giảm khả năng tổng hợp chất nền hữu cơ collagen. Đồng thời, biểu hiện osteoprotegerin cũng sụt giảm nghiêm trọng. Tỷ lệ RANKL tự do tăng cao, thúc đẩy tế bào hủy xương phát triển mạnh. Tình trạng này gây mất cân bằng động học giữa tạo xương và hủy xương. Ở bệnh nhân suy thận, nồng độ sclerostin huyết thanh tăng cao tỷ lệ nghịch với tốc độ tái tạo xương. Mô xương rơi vào trạng thái chu chuyển thấp hoặc bất động kéo dài. Mật độ khoáng xương suy giảm dần, dẫn đến loãng xương cục bộ và gãy xương bệnh lý. Ngoài ra, sự ức chế Wnt còn thúc đẩy vôi hóa lớp cơ trơn động mạch. Bệnh nhân đối diện nguy cơ xơ cứng mạch máu và suy tim nặng nề.

2.1. Tác động của sclerostin lên con đường tín hiệu Wnt β catenin

Con đường tín hiệu Wnt/β-catenin điều hòa sự phát triển xương theo trục sinh lý chuẩn xác. Khi hoạt động bình thường, Wnt kích hoạt quá trình khoáng hóa xương lành mạnh. Sclerostin can thiệp trực tiếp bằng cách cạnh tranh thụ thể màng LRP5 và LRP6. Sự cạnh tranh này ngăn cản phân tử Wnt gắn vào vị trí tiếp nhận. Phức hợp phá hủy nội bào lập tức phosphoryl hóa β-catenin. Lượng β-catenin tự do suy giảm khiến gen kích thích tạo xương không thể phiên mã. Nguyên bào xương ngừng trưởng thành và nhanh chóng đi vào quy trình chết theo chương trình. Hoạt động tái tạo mô mới bị ngưng trệ diện rộng. Quá trình ức chế tiếp diễn làm giảm độ dày vỏ xương và tiêu hủy bè xương.

2.2. Mối liên quan giữa sclerostin và suy giảm mật độ xương

Nhiều phân tích lâm sàng ghi nhận nồng độ sclerostin huyết thanh tăng rất cao ở bệnh nhân lọc máu. Nồng độ này có mối tương quan nghịch rõ rệt với tốc độ luân chuyển xương tại bè xương. Khi sclerostin tăng vượt ngưỡng, tế bào xương ngừng kích hoạt chu kỳ khoáng hóa. Mật độ chất khoáng ở cột sống thắt lưng và cổ xương đùi suy giảm đáng kể. Bệnh nhân dễ gặp biến chứng gãy xương dù chỉ va chạm nhẹ. Ngoài ra, sclerostin còn tạo hiện tượng nghịch lý giữa mật độ xương và vôi hóa mạch máu. Mô xương thiếu hụt canxi trong khi canxi tự do lại bám vào thành mạch. Hiện tượng này làm gia tăng tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở bệnh nhân thận mạn.

III. Đo nồng độ sclerostin huyết thanh đánh giá khoáng xương thận

Kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch ELISA là tiêu chuẩn phổ biến để định lượng sclerostin huyết thanh. Phương pháp này mang lại độ nhạy cao và kết quả định lượng ổn định. Mẫu máu tĩnh mạch cần thu thập vào buổi sáng trước các đợt lọc máu chu kỳ. Thời điểm chuẩn hóa này hạn chế tối đa sai lệch nồng độ do siêu lọc. Việc theo dõi sclerostin huyết thanh song hành cùng PTH, canxi và phosphat hỗ trợ phân loại tổn thương xương. Căn cứ vào đó, bác sĩ lâm sàng có thể phân biệt bệnh xương bất động với cường cận giáp thứ phát. Sinh thiết xương là tiêu chuẩn vàng nhưng xâm lấn và khó thực hiện rộng rãi. Định lượng sclerostin đóng vai trò chất chỉ điểm sinh học không xâm lấn vượt trội. Phác đồ lọc máu màng tổng hợp thông lượng cao cũng hỗ trợ đào thải một phần phân tử này. Kết hợp kiểm soát điện giải và tối ưu hóa lọc máu giúp ổn định vi môi trường nội mô. Theo dõi định kỳ sclerostin giúp bác sĩ điều chỉnh sớm liệu pháp điều trị xương.

3.1. Phương pháp xét nghiệm và chuẩn hóa mẫu huyết thanh

Quy trình lấy mẫu xét nghiệm đòi hỏi tuân thủ nghiêm ngặt các tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng. Mẫu máu toàn phần được lấy trước ca lọc máu giữa tuần để bảo đảm tính đại diện. Máu sau khi lấy cần ly tâm ngay ở tốc độ 3000 vòng mỗi phút để tách huyết thanh. Huyết thanh được bảo quản đông sâu ở nhiệt độ âm 80 độ C trước khi phân tích. Kỹ thuật xét nghiệm ELISA hai vị trí gắn kháng thể đặc hiệu giúp xác định chính xác phân tử sclerostin nguyên vẹn. Phương pháp này hạn chế tối đa hiện tượng phản ứng chéo với các mảnh vỡ peptid không có hoạt tính sinh học. Kết quả định lượng cung cấp cơ sở tin cậy cho đánh giá chuyển hóa xương.

3.2. Chiến lược điều trị nhắm trúng đích và tối ưu lọc máu

Kháng thể đơn dòng ức chế sclerostin mở ra bước đột phá trong kích thích tạo xương. Thuốc giúp tái kích hoạt con đường Wnt/β-catenin và phục hồi mật độ khoáng chất xương. Tuy nhiên, việc áp dụng trên bệnh nhân suy thận cần được kiểm soát thận trọng nhằm tránh vôi hóa mạch. Bên cạnh đó, tối ưu hóa thông số lọc máu đóng vai trò nền tảng. Sử dụng màng lọc nhân tạo dạng sợi rỗng có tính tương thích sinh học cao giúp giảm phản ứng viêm toàn thân. Duy trì chế độ lọc máu 3 lần mỗi tuần kết hợp kiểm soát nồng độ phosphat máu giúp hạ thấp nguy cơ kháng xương do sclerostin. Phối hợp đồng bộ các giải pháp mang lại hiệu quả bảo vệ khung xương bền vững.

IV. Ứng dụng sclerostin huyết thanh kiểm soát khoáng xương thận

Nồng độ sclerostin huyết thanh là dấu ấn sinh học phản ánh tình trạng tổn thương vi cấu trúc xương ở bệnh thận mạn. Chỉ số này cung cấp thông tin tiên lượng độc lập về nguy cơ gãy xương và xơ vữa mạch máu. Việc kết hợp sclerostin với các chỉ số thường quy như canxi, phosphat và PTH nâng cao độ chính xác trong phân loại thể bệnh xương. Bác sĩ chuyên khoa có cơ sở tin cậy để thiết lập phác đồ cá thể hóa cho từng đối tượng bệnh nhân. Việc phát hiện sớm tăng sclerostin huyết thanh giúp ngăn chặn kịp thời tình trạng suy giảm khối lượng xương nghiêm trọng. Nhờ đó, người bệnh thận mạn kéo dài tuổi thọ và giảm biến cố tim mạch nguy hiểm. Trong tương lai, nghiên cứu sâu hơn về liệu pháp kháng sclerostin sẽ mở ra triển vọng đảo ngược tổn thương mô xương. Sự phát triển này hứa hẹn cải thiện toàn diện chất lượng sống cho người bệnh suy thận mạn.

4.1. Ứng dụng theo dõi và tiên lượng bệnh lý xương trên lâm sàng

Xét nghiệm sclerostin huyết thanh định kỳ hỗ trợ đắc lực cho phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân thận mạn. Nồng độ sclerostin tăng liên tục cảnh báo nguy cơ gãy xương tiềm ẩn trước khi hình ảnh X-quang ghi nhận tổn thương. Đây là công cụ hữu ích giúp bác sĩ theo dõi hiệu quả của các thuốc điều trị rối loạn khoáng. Việc giám sát chỉ số này giúp tránh can thiệp quá mức dẫn đến bệnh xương bất động. Bên cạnh đó, xét nghiệm còn góp phần đánh giá nguy cơ vôi hóa van tim và động mạch chủ. Ứng dụng lâm sàng của sclerostin góp phần xây dựng quy trình quản lý bệnh thận toàn diện và an toàn hơn.

4.2. Khuyến nghị kiểm soát khoáng chất cho người bệnh thận mạn

Chăm sóc bệnh nhân bệnh thận mạn đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ giữa chế độ dinh dưỡng và phác đồ điều trị. Người bệnh cần duy trì khẩu phần ăn giảm phosphat nhưng bảo đảm đầy đủ năng lượng và đạm sinh học. Việc sử dụng các chất gắn phosphat trong bữa ăn giúp kiểm soát nồng độ phosphat máu ổn định. Bệnh nhân cần tuân thủ lịch lọc máu đúng giờ và duy trì vận động thể chất phù hợp. Tập luyện nhẹ nhàng kích thích cơ học lên khung xương, giúp ức chế tự nhiên sự tăng tiết sclerostin. Khám định kỳ và đo mật độ xương định kỳ giúp phát hiện sớm nguy cơ gãy xương, từ đó bảo vệ sức khỏe hệ vận động lâu dài.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh thận mạn là vấn đề sức khỏe toàn cầu với số lượng người mắc không ngừng gia tăng. Dữ liệu từ Nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu (Global Burden of Disease Study - GBD) cho thấy số người từ 20 tuổi trở lên mắc bệnh thận mạn đã tăng từ khoảng 378 triệu người vào năm 1990 lên khoảng 788 triệu người vào năm 2023. Khi chức năng thận suy giảm, hội chứng rối loạn khoáng và xương trong bệnh thận mạn (Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder - CKD-MBD) xuất hiện và tiến triển, làm suy giảm chất lượng cuộc sống và gia tăng nguy cơ tử vong. Theo định nghĩa năm 2005 của Tổ chức Cải thiện Kết cục Toàn cầu về Bệnh thận (KDIGO), CKD-MBD bao gồm ba nhóm biểu hiện: bất thường chuyển hóa canxi, phospho, hormon tuyến cận giáp (PTH) và vitamin D; rối loạn chu chuyển, khoáng hóa, thể tích hoặc độ bền của xương; và vôi hóa mạch máu hoặc các mô mềm.

Trong sinh học phân tử tế bào xương, con đường tín hiệu Wnt/β-catenin giữ vai trò trung tâm điều hòa quá trình biệt hóa, tăng sinh và trưởng thành của nguyên bào xương. Sclerostin là glycoprotein do tế bào xương trưởng thành tiết ra, đóng vai trò là chất ức chế nội sinh của con đường truyền tín hiệu này. Nồng độ sclerostin huyết thanh tăng cao ở người bệnh thận mạn và có liên quan chặt chẽ đến sự sụt giảm mức lọc cầu thận, rối loạn chuyển hóa khoáng và biến đổi cấu trúc xương. Dù các kháng thể đơn dòng ức chế sclerostin (tiêu biểu như romosozumab) đang mở ra hướng can thiệp mới đối với loãng xương, dữ liệu lâm sàng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng và lọc máu còn rất hạn chế. Phần lớn các công trình công bố trước đây chỉ khảo sát trên từng phân nhóm đơn lẻ, thiếu sự so sánh đồng thời giữa các giai đoạn bệnh và các phương thức lọc máu khác nhau trong cùng một thiết kế nghiên cứu tại Việt Nam và khu vực Đông Nam Á.

Luận án tiến sĩ y học chuyên ngành Nội khoa (mã số 9720107) của nghiên cứu sinh Võ Thị Hoài Hương, thực hiện tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Nguyễn Hoàng Thanh Vân và PGS. Phan Thị Minh Phương, được xây dựng nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án gồm:

1. Xác định nồng độ sclerostin huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 chưa lọc máu, bệnh thận mạn giai đoạn 5 lọc máu chu kỳ và lọc màng bụng, so với nhóm chứng có chức năng thận bình thường.
2. Khảo sát các mối liên quan giữa nồng độ sclerostin huyết thanh với một số đặc điểm của bệnh thận mạn, các rối loạn khoáng xương và mật độ xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Gồm 173 bệnh nhân bệnh thận mạn người trưởng thành thuộc các giai đoạn G3-4, G5 chưa lọc máu (G5ND), G5 lọc máu chu kỳ (G5HD), G5 lọc màng bụng (G5PD) và 60 người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng.
• Không gian: Thu thập bệnh nhân tại Khoa Nội Thận - Cơ xương khớp, Khoa Thận Nhân tạo thuộc Bệnh viện Trung ương Huế; lấy mẫu nhóm chứng và thực hiện các xét nghiệm chuyên biệt tại Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế; đo mật độ xương tại Khoa Nội tổng hợp - Lão khoa, Bệnh viện Trung ương Huế.
• Thời gian: Nghiên cứu được triển khai từ tháng 05/2023 đến tháng 12/2025, luận án hoàn thành năm 2026.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan lịch sử bệnh học cho thấy mối liên hệ giữa tổn thương thận và bất thường xương đã được Lucas ghi nhận từ năm 1883 dưới tên gọi "còi xương thận" ở những người bệnh có albumin niệu kèm biến dạng khung xương. Đến năm 1930, Bauer và cộng sự mô tả tình trạng viêm xương xơ nang liên quan đến bệnh lý tuyến cận giáp. Thuật ngữ loạn dưỡng xương do thận (Renal Osteodystrophy - ROD) được Liu và Chu đề xuất vào những năm 1940 để chỉ các bệnh lý xương bắt nguồn từ suy giảm chức năng thận mà liệu pháp vitamin D đơn thuần không thể đảo ngược. Năm 1971, Bricker và Slatopolsky công bố "giả thuyết đánh đổi", chứng minh trên thực nghiệm động vật rằng sự sụt giảm số lượng nephron chức năng dẫn đến tình trạng ứ đọng phospho, kích hoạt cơ chế bù trừ làm gia tăng tổng hợp PTH gấp hơn 20 lần để tăng đào thải phospho niệu. Năm 1983, Sherald và cộng sự phân loại mô học tổn thương xương thành bệnh chu chuyển xương cao, bệnh chu chuyển xương thấp (gồm nhuyễn xương do nhiễm độc nhôm và bệnh xương bất sản) và thể hỗn hợp (MUO). Năm 2005, KDIGO chuẩn hóa khái niệm CKD-MBD nhằm bao quát các tổn thương toàn thân, phân biệt với thuật ngữ ROD vốn chỉ giới hạn ở các biến đổi hình thái vi thể trên sinh thiết xương.

Về mặt di truyền và phân tử, sclerostin lần đầu được làm sáng tỏ từ các nghiên cứu bệnh hiếm như bệnh van Buchem (mô tả năm 1955 tại Hà Lan do mất đoạn 52 kb ở vùng điều hòa hạ lưu) và bệnh xơ cứng xương (sclerosteosis, Truswell mô tả năm 1958). Năm 2001, Brunkow và cộng sự đã xác định gen SOST tại locus nhiễm sắc thể 17q12-q21 mã hóa cho protein sclerostin gồm 213 axit amin tiền chất, sau khi cắt peptide tín hiệu tạo thành glycoprotein trưởng thành khoảng 190 axit amin (22 kDa) chứa cấu trúc nút cystine trung tâm.

Các nghiên cứu quốc tế đã ghi nhận sự biến thiên của sclerostin trong bệnh thận:

• Pelletier và cộng sự (2013) khảo sát 90 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 1-5, ghi nhận trung vị sclerostin đạt 53,5 pmol/L, cao hơn rõ rệt so với 38,2 pmol/L ở người bình thường.
• Mehmet Kanbay và cộng sự (2014) trên 173 bệnh nhân giai đoạn 3-5 và 47 người chứng xác nhận nồng độ sclerostin tăng dần theo tiến trình suy giảm chức năng thận (63,5 pmol/L so với 52 pmol/L, p < 0,001).
• Ở nhóm lọc máu chu kỳ, Annelies de Maré và cộng sự (2019) chứng minh sclerostin huyết thanh tương quan chặt chẽ với mức độ biểu hiện sclerostin tại mô xương và tương quan nghịch với các chỉ số chu chuyển xương. Nghiên cứu của Pierre Delanaye (2014) ghi nhận sclerostin ở bệnh nhân lọc máu cao gấp đôi người khỏe mạnh (1375 so với 565 pg/mL), tương quan nghịch với PTH. Về dự báo tử vong, nghiên cứu theo dõi 10 năm của Gonçalves và cộng sự (2014) ghi nhận sclerostin cao là yếu tố dự báo độc lập tử vong do mọi nguyên nhân (HR = 2,2), trong khi nghiên cứu 8 năm của Nakagawa và cộng sự (2022) trên 654 bệnh nhân lại không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê.
• Ở nhóm lọc màng bụng, nghiên cứu của Te-Hui Kuo và cộng sự (2019) trên 89 bệnh nhân chỉ ra trung vị sclerostin đạt 80,2 pmol/L và tương quan thuận với mật độ xương cột sống; Rodrigo A. de Oliveira và cộng sự (2015) ghi nhận sự gia tăng biểu hiện sclerostin trong mô xương bằng hóa mô miễn dịch.
• Về hướng can thiệp dược lý, các thử nghiệm lâm sàng ARCH, FRAME (Miller và cộng sự), phân tích gộp của Chih-Hsuan Wung, Chiu và cộng sự, Lianzhi Chen (2026), cũng như các nghiên cứu thực nghiệm aptamer nhắm vào vòng lặp 3 (loop 3) của Zhou và cộng sự (2026) cho thấy kháng thể đơn dòng kháng sclerostin giúp tăng mật độ xương vượt trội nhưng đặt ra vấn đề cần theo dõi biến cố tim mạch và vôi hóa mạch máu.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chỉ tập trung vào các chỉ dấu truyền thống hoặc các phân tử khác: Nguyễn Hoàng Thanh Vân và cộng sự (2015) nghiên cứu beta-crosslaps và PTH; Nguyễn Hữu Vũ Quang và cộng sự (2020) nghiên cứu FGF-23; Hoàng Ngọc Diệu Trâm và Võ Tam (2025) khảo sát canxi hóa mạch máu và mật độ xương ở bệnh nhân giai đoạn 3-4; Võ Tam, Nguyễn Anh Duy và Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2026) khảo sát mật độ xương ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ; Nguyễn Minh Quân và cộng sự (2026) nghiên cứu nồng độ Klotho huyết thanh.

Luận án của Võ Thị Hoài Hương là công trình đầu tiên tại Việt Nam xác định nồng độ sclerostin huyết thanh đồng thời trên ba nhóm bệnh nhân: bệnh thận mạn chưa lọc máu (giai đoạn 3 đến 5), lọc máu chu kỳ và lọc màng bụng, so sánh trực tiếp với nhóm chứng khỏe mạnh và phân tích đa biến mối liên quan với mật độ xương cùng các chỉ số khoáng hóa.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Khung phân tích của luận án dựa trên cơ chế sinh bệnh học của hội chứng CKD-MBD và hoạt động của con đường tín hiệu Wnt/β-catenin. Trong điều kiện sinh lý, Wnt gắn kết với phức hợp thụ thể Frizzled và đồng thụ thể LRP5/LRP6, ngăn chặn sự thoái giáng β-catenin trong bào tương, giúp β-catenin tích tụ và di chuyển vào nhân để kích hoạt quá trình phiên mã gen biệt hóa tế bào tạo xương và kích thích sản xuất osteoprotegerin (OPG). Sclerostin, dưới sự hỗ trợ của LRP4, gắn đặc hiệu vào miền B-propeller của LRP5/LRP6, ức chế tín hiệu Wnt nội bào. Hậu quả là làm giảm biệt hóa nguyên bào xương, đồng thời làm giảm biểu hiện OPG, khiến tỷ số RANKL/OPG tăng cao, qua đó thúc đẩy tế bào hủy xương hoạt động. Khi chức năng thận suy giảm, sự giảm đào thải qua thận kết hợp với tăng sản xuất từ tế bào xương dưới tác động của rối loạn vi môi trường làm nồng độ sclerostin huyết thanh tăng cao, tác động trực tiếp lên chu chuyển xương và mật độ khoáng xương (BMD).

Đồng thuận KDIGO 2025 đề xuất khái niệm "loãng xương liên quan bệnh thận mạn" (CKD-associated osteoporosis) nhằm tích hợp các biến đổi về số lượng và chất lượng xương, bao gồm cả vi cấu trúc và mức độ khoáng hóa, thay vì tách rời hoàn toàn với ROD như các quan điểm trước đây.

Phương pháp nghiên cứu

Luận án áp dụng thiết kế nghiên cứu cắt ngang có phân tích.

Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh nhân:

• Được chẩn đoán bệnh thận mạn theo hướng dẫn KDIGO 2012 dựa trên tổn thương cấu trúc thận hoặc suy giảm mức lọc cầu thận (eGFR) dưới 60 ml/phút/1,73 m² da kéo dài trên 3 tháng.
• Phân nhóm bệnh thận mạn theo các giai đoạn:
  • Giai đoạn 3 và 4 (G3-4): eGFR từ 15 đến 59 ml/phút/1,73 m² da, chưa điều trị thay thế thận.
  • Giai đoạn 5 chưa lọc máu (G5ND): eGFR < 15 ml/phút/1,73 m² da, không có chỉ định lọc máu cấp cứu tại thời điểm lấy mẫu.
  • Giai đoạn 5 lọc máu chu kỳ (G5HD): Bệnh nhân lọc máu chu kỳ ổn định từ 3 tháng trở lên, tần suất 3 lần/tuần, mỗi lần 4 giờ.
  • Giai đoạn 5 lọc màng bụng (G5PD): Bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú ổn định từ 3 tháng trở lên.
• Tuổi từ 18 trở lên và đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng:

• Người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên, khám sức khỏe định kỳ có nồng độ urê, creatinin máu bình thường và eGFR ≥ 90 ml/phút/1,73 m² da.
• Không có tiền sử bệnh lý thận mạn tính, bệnh xương chuyển hóa, rối loạn nội tiết (cường cận giáp, rối loạn chức năng tuyến giáp chưa kiểm soát), không sử dụng thuốc ảnh hưởng chuyển hóa xương, không hút thuốc lá và không lạm dụng rượu bia.

Tiêu chuẩn loại trừ:

• Tổn thương thận cấp hoặc đợt cấp trên nền mạn; nhiễm trùng cấp tính hoặc viêm tiến triển nặng; bệnh lý ác tính; xơ gan hoặc viêm gan mạn.
• Sử dụng corticosteroid kéo dài (từ 3 tháng trở lên với liều tương đương prednisone ≥ 5 mg/ngày), thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil, azathioprine).
• Đã dùng thuốc điều trị loãng xương nhóm bisphosphonate hoặc denosumab trong vòng 12 tháng gần nhất; bổ sung vitamin D liều cao (calcitriol hoặc alfacalcidol ≥ 0,5 µg/ngày, cholecalciferol ≥ 4000 IU/ngày trong 3 tháng).
• Bệnh nhân có tiền sử ghép thận; phụ nữ mang thai hoặc cho con bú; có chống chỉ định đo DXA hoặc rối loạn nhận thức.

Phương pháp tính cỡ mẫu và chọn mẫu: Cỡ mẫu tối thiểu được xác định theo công thức kiểm định Mann-Whitney so sánh hai nhóm độc lập: $$n = \frac{(Z_{\alpha/2} + Z_{\beta})^2}{12 \times (P - 0,5)^2}$$ Với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ ($Z_{\alpha/2} = 1,96$), lực kiểm định $1 - \beta = 0,80$ ($Z_{\beta} = 0,84$). Dựa trên kích thước hiệu ứng chuẩn hóa lớn từ các y văn (Cohen's d khoảng 0,8 - 1,0, tương ứng $d \approx 0,90$), xác suất ưu thế $P(X > Y) = \Phi(d/\sqrt{2}) = \Phi(0,64) \approx 0,73$. Thay vào công thức thu được: $$n = \frac{(1,96 + 0,84)^2}{12 \times (0,73 - 0,5)^2} = \frac{7,84}{12 \times 0,0529} \approx 24,7$$ Quy mô mẫu tối thiểu cần đạt là 25 đối tượng cho mỗi phân nhóm. Thiết kế phân bổ không cân bằng được áp dụng với nhóm chứng mở rộng lên $n = 60$ để tăng độ tin cậy và giảm sai số chuẩn. Nghiên cứu sử dụng phương pháp chọn mẫu không xác suất, chọn mẫu có chủ đích. Tỷ lệ số liệu thiếu (missing data) dưới 10%, các trường hợp thiếu dữ liệu bị loại trừ hoàn toàn theo nguyên tắc listwise deletion. Cơ cấu mẫu phân tích cuối cùng gồm 233 người:

Nhóm đối tượng	Ký hiệu	Cỡ mẫu ($n$)	Tiêu chí lựa chọn đặc thù
Nhóm chứng	Control	60	Khỏe mạnh, eGFR ≥ 90 ml/phút/1,73 m² da
BTM giai đoạn 3, 4	G3-4	32	eGFR 15-59 ml/phút/1,73 m² da, chưa lọc máu
BTM giai đoạn 5 chưa lọc máu	G5ND	52	eGFR < 15 ml/phút/1,73 m² da, chưa lọc máu
BTM lọc máu chu kỳ	G5HD	51	Lọc máu HD standard ≥ 3 tháng, 3 lần/tuần
BTM lọc màng bụng	G5PD	38	Điều trị lọc màng bụng lưu động ≥ 3 tháng
Tổng cộng		233

Trang thiết bị và kỹ thuật thu thập dữ liệu:

• Nồng độ sclerostin huyết thanh: Đo bằng kỹ thuật ELISA trên máy đọc mật độ quang TECAN SUNRISE™ (Thụy Sĩ), xử lý dữ liệu bằng phần mềm Magellan V.
• Xét nghiệm sinh hóa và huyết học: Máy phân tích huyết học tự động ABBOTT CELL-DYN RUBY. Xét nghiệm urê, creatinin, albumin, canxi toàn phần, phospho, PTH trên hệ thống Roche Cobas 8000 và Beckman Coulter AU 5800. Định lượng 25(OH)D và phosphatase kiềm toàn phần (t-ALP) trên máy Roche Cobas 8000 e602. Mức canxi được tính hiệu chỉnh theo albumin (CaHC).
• Đo mật độ khoáng xương: Phương pháp hấp phụ tia X năng lượng kép (DXA) bằng máy EXCELLUS do hãng OSTEOSYS (Hàn Quốc) sản xuất, khảo sát tại 3 vị trí: cột sống thắt lưng (CSTL), cổ xương đùi (CXĐ) và toàn bộ xương đùi (TBXĐ). Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương và giảm mật độ xương áp dụng phân loại T-score của WHO 1994 và Z-score theo ISCD 2023.
• Chuẩn hóa thu thập lâm sàng:
  • Cân nặng và BMI: Đo bằng cân bàn cơ học chia vạch 0,1 kg. Nhóm G3-4 và G5ND cân buổi sáng khi đói sau tiểu tiện; nhóm G5HD ghi nhận cân nặng khô ngay sau buổi lọc máu; nhóm G5PD cân buổi sáng sau khi xả dịch màng bụng.
  • Huyết áp: Đo bằng máy Omron tự động có đối chiếu ống nghe Spirit theo quy chuẩn Hội Tim mạch. Ở nhóm G5HD, huyết áp được đo trước buổi lọc máu (pre-dialysis) tại tay không có lỗ rò động - tĩnh mạch (AVF).
  • Kỹ thuật lọc máu ở nhóm G5HD: Áp dụng phương thức lọc máu ngắt quãng thông thường (HD standard) với máy NIPRO, dịch lọc HD PLUS 134 A và 8,4 B (B-Braun), sử dụng quả lọc màng sợi rỗng Polyethersulfone tổng hợp nhóm low-flux (Elisio™, Nipro, Nhật Bản) nhằm hạn chế tối đa sự thất thoát sclerostin qua màng lọc trong quá trình lọc. Mẫu máu xét nghiệm được lấy vào đầu buổi lọc máu giữa tuần.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tập trung trình bày hệ thống lý thuyết về bệnh thận mạn, lịch sử phân loại tổn thương xương và bản chất sinh lý bệnh của hội chứng CKD-MBD:

• Trình bày định nghĩa BTM theo KDIGO 2012 và cập nhật 2024, phân tích cơ sở áp dụng ngưỡng chẩn đoán mức lọc cầu thận theo lứa tuổi.
• Phân tích cơ chế bệnh sinh của CKD-MBD xoay quanh trục rối loạn phospho, hạ canxi máu, suy giảm tổng hợp calcitriol (do tổn thương enzym CYP27B1 tại ống thận và tăng FGF-23 ức chế sớm) cùng với hiện tượng kháng FGF-23 do suy giảm đồng thụ thể Klotho, dẫn đến cường tuyến cận giáp thứ phát.
• Phân tích bệnh học mô xương theo phân loại Sherald (chu chuyển cao, chu chuyển thấp, thể hỗn hợp) và phân tích khái niệm "loãng xương liên quan bệnh thận mạn" theo KDIGO 2025.
• Cung cấp dữ liệu toàn diện về gen SOST, cấu trúc không gian ba chiều của phân tử sclerostin gồm 3 vòng lặp với lõi nút cystine và tương tác chọn lọc của vòng lặp số 2 với thụ thể LRP5/6 cũng như vai trò hiệp đồng của LRP4.
• Tổng hợp cơ chế phân tử mà sclerostin ức chế con đường Wnt/β-catenin và làm thay đổi cân bằng trục OPG/RANKL/RANK.
• Đánh giá vai trò của các thuốc kháng sclerostin như kháng thể đơn dòng romosozumab trong các thử nghiệm lâm sàng (ARCH, FRAME, BRIDGE) và các dữ liệu nghiên cứu aptamer nhắm trúng đích vòng lặp loop 3 nhằm triệt tiêu nguy cơ xơ cứng thành mạch máu.
• Phân tích động học đào thải sclerostin trong điều trị thay thế thận: Khẳng định sclerostin (kích thước ~22 kDa) bị loại bỏ qua các màng lọc high-flux, màng lọc medium cut-off (MCO) hoặc kỹ thuật thẩm tách siêu lọc máu (HDF), nhưng không bị thất thoát đáng kể qua màng lọc low-flux thông thường; phân tích mô hình ba lỗ rỗng của màng phúc mạc trong lọc màng bụng.
• Điểm luận các công trình nghiên cứu về nồng độ sclerostin trong và ngoài nước ở các nhóm bệnh nhân thận mạn khác nhau.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết phương pháp nghiên cứu khoa học:

• Trình bày thiết kế nghiên cứu cắt ngang có phân tích thực hiện trên 233 người (173 bệnh nhân bệnh thận mạn và 60 người thuộc nhóm chứng khỏe mạnh) từ tháng 05/2023 đến tháng 12/2025.
• Xây dựng tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ chặt chẽ, loại bỏ hoàn toàn các yếu tố gây nhiễu chuyển hóa xương như thuốc chống loãng xương, corticoid, suy gan, nhiễm trùng tiến triển hoặc bệnh ác tính.
• Trình bày công thức tính cỡ mẫu kiểm định phi tham số Mann-Whitney dựa trên kích thước hiệu ứng chuẩn hóa ($d \approx 0,90$; $P \approx 0,73$), đảm bảo cỡ mẫu thực tế ở từng phân nhóm vượt ngưỡng tối thiểu cần thiết ($n \ge 25$).
• Chi tiết hóa toàn bộ quy trình vận hành kỹ thuật xét nghiệm ELISA đo sclerostin huyết thanh, quy trình sinh hóa lâm sàng trên hệ thống Cobas 8000 và AU 5800, quy trình đo mật độ xương bằng kỹ thuật DXA trên thiết bị EXCELLUS (OSTEOSYS).
• Chuẩn hóa các bước thu thập biến số lâm sàng, xác định thời điểm đo cân nặng khô, đo huyết áp trước lọc máu và phác đồ lọc máu màng low-flux Elisio™ ở nhóm lọc máu chu kỳ.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Nội dung chương Kết quả nghiên cứu tập trung giải quyết hai mục tiêu của đề tài thông qua các số liệu và kiểm định thống kê:

• Phân tích đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và cận lâm sàng: Khảo sát phân bố tuổi, giới tính, thời gian phát hiện bệnh, chỉ số khối cơ thể (BMI), các chỉ số huyết áp (HATT, HATTr), nồng độ urê, creatinin, mức lọc cầu thận ước tính, nồng độ canxi hiệu chỉnh, phospho, tích số canxi x phospho (CaxP), nồng độ PTH và 25(OH)D giữa các nhóm nghiên cứu.
• Xác định nồng độ sclerostin huyết thanh: Báo cáo nồng độ sclerostin huyết thanh ở nhóm chứng khỏe mạnh và sự thay đổi nồng độ qua các giai đoạn bệnh thận mạn (G3-4, G5ND, G5HD, G5PD); khảo sát sự khác biệt nồng độ theo nhóm tuổi, giới tính và tình trạng tăng huyết áp.
• Mối liên quan giữa sclerostin với các rối loạn chuyển hóa khoáng xương: So sánh nồng độ sclerostin huyết thanh theo từng nhóm phân loại rối loạn canxi hiệu chỉnh, phospho, tích CaxP, nồng độ PTH và tình trạng thiếu hụt vitamin D [25(OH)D]; phân tích sự gia tăng nồng độ theo số lượng các rối loạn khoáng xương đồng thời mắc phải.
• Phân tích tương quan tuyến tính: Xác định hệ số tương quan giữa sclerostin huyết thanh với các biến số lâm sàng (tuổi, BMI, thời gian phát hiện bệnh, thời gian lọc máu), các chỉ số sinh hóa và các thông số chuyển hóa khoáng.
• Mối liên quan với mật độ xương và loãng xương: Đánh giá phân bố mật độ xương (BMD), chỉ số T-score và Z-score tại 3 vị trí (CSTL, CXĐ, TBXĐ); phân tích sự khác biệt nồng độ sclerostin theo các mức phân loại loãng xương theo tiêu chuẩn WHO 1994 và Z-score theo ISCD 2023.
• Mô hình hồi quy: Xây dựng các mô hình hồi quy tuyến tính đơn biến và đa biến để xác định các yếu tố liên quan độc lập đến nồng độ sclerostin huyết thanh trên toàn bộ bệnh nhân bệnh thận mạn và phân tích riêng biệt cho từng phân nhóm (G3-4, G5ND, G5HD, G5PD); thực hiện phân tích hồi quy logistic đơn biến nhằm đánh giá vai trò của sclerostin huyết thanh đối với tình trạng loãng xương tại vị trí toàn bộ xương đùi.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt khoa học

1. Luận án cung cấp hệ thống số liệu đầu tiên tại Việt Nam về nồng độ sclerostin huyết thanh ở các giai đoạn bệnh thận mạn khác nhau, bao gồm nhóm điều trị bảo tồn (giai đoạn 3 đến 5 chưa lọc máu) và nhóm điều trị thay thế thận (lọc máu chu kỳ và lọc màng bụng), đối chiếu trực tiếp với nhóm chứng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường trong cùng một điều kiện nghiên cứu chuẩn hóa.
2. Làm sáng tỏ mối liên quan giữa nồng độ sclerostin huyết thanh với mức lọc cầu thận, các chỉ số chuyển hóa khoáng xương (canxi, phospho, tích số CaxP, PTH, vitamin D) và mật độ xương tại các vị trí giải phẫu chịu lực (cột sống thắt lưng, cổ xương đùi, toàn bộ xương đùi).
3. Đóng góp thêm bằng chứng thực tiễn về vai trò của con đường tín hiệu Wnt/β-catenin và chất ức chế sclerostin trong cơ chế bệnh sinh phức hợp của hội chứng CKD-MBD, hỗ trợ làm rõ mối tương tác giữa tình trạng suy giảm chức năng bài tiết của thận và sự rối loạn tái cấu trúc xương tại mô đích.

Ý nghĩa thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

1. Cung cấp khoảng giá trị tham chiếu mô tả ban đầu về nồng độ sclerostin huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận mạn người Việt Nam, tạo cơ sở dữ liệu định lượng cho việc nghiên cứu ứng dụng sclerostin như một chỉ điểm sinh học hỗ trợ đánh giá bất thường xương.
2. Giúp các bác sĩ lâm sàng nhận diện sớm nguy cơ rối loạn chuyển hóa khoáng xương tiến triển nặng và giảm mật độ xương thông qua việc kết hợp đánh giá sclerostin với các xét nghiệm thường quy.
3. Cung cấp dữ liệu nền tảng về đặc tính sinh học của sclerostin tại Việt Nam trước khi các liệu pháp can thiệp nhắm đích kháng thể kháng sclerostin (như romosozumab hoặc các phân tử aptamer thế hệ mới) được xem xét đưa vào ứng dụng điều trị loãng xương ở bệnh nhân suy thận mạn.

Khuyến nghị từ nghiên cứu

• Cần tiếp tục theo dõi biến đổi của nồng độ sclerostin theo thời gian ở từng nhóm bệnh nhân lọc máu để đánh giá chính xác hơn giá trị tiên lượng đối với nguy cơ gãy xương và biến cố tim mạch.
• Khi triển khai các nghiên cứu can thiệp hoặc điều trị nhắm vào sclerostin trên bệnh nhân bệnh thận mạn, cần kiểm soát chặt chẽ tình trạng vôi hóa mạch máu và các yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên thiết kế và phạm vi nghiên cứu được công bố trong văn bản, luận án có một số đặc điểm và giới hạn:

• Thiết kế nghiên cứu cắt ngang có phân tích cho phép xác định mối liên quan và tương quan thống kê giữa nồng độ sclerostin với các chỉ số khoáng xương và mật độ xương, nhưng chưa thể khẳng định chắc chắn mối quan hệ nhân quả theo chiều thời gian.
• Cỡ mẫu của từng phân nhóm (như nhóm G3-4 gồm 32 bệnh nhân, G5PD gồm 38 bệnh nhân) dù đáp ứng công thức tính cỡ mẫu tối thiểu cho kiểm định thống kê Mann-Whitney ($n \ge 25$), nhưng còn ở quy mô vừa phải, cần được mở rộng trong các nghiên cứu đa trung tâm.
• Nghiên cứu chưa thực hiện sinh thiết xương - vốn là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán mô học loạn dưỡng xương do thận - do đây là kỹ thuật xâm lấn và khó triển khai thường quy trên lâm sàng, mà sử dụng phương pháp đo hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA) gián tiếp.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào các thiết kế theo dõi tiến cứu dọc để đánh giá biến đổi của sclerostin theo thời gian lọc máu, khảo sát mối liên quan của dấu ấn này với tỷ lệ biến cố gãy xương thực tế và mức độ canxi hóa mạch máu, cũng như mở rộng đánh giá hiệu quả thanh thải sclerostin trên các màng lọc máu thế hệ mới.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao đối với:

• Bác sĩ chuyên khoa Thận - Tiết niệu và Lọc máu: Nắm bắt cơ chế bệnh sinh phân tử của hội chứng CKD-MBD, hiểu rõ vai trò của chất ức chế con đường Wnt/β-catenin và mối liên hệ giữa các bất thường sinh hóa (canxi, phospho, PTH, vitamin D) với quá trình hủy và tạo xương ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối.
• Bác sĩ Cơ xương khớp và Lão khoa: Cung cấp góc nhìn toàn diện về "loãng xương liên quan bệnh thận mạn" theo định hướng mới của KDIGO 2025, hỗ trợ chẩn đoán phân biệt giữa loãng xương thông thường và rối loạn chuyển hóa xương do suy giảm chức năng thận, đồng thời nắm bắt các bằng chứng dược lý học lâm sàng của nhóm thuốc kháng thể đơn dòng kháng sclerostin.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Nội khoa: Cung cấp tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu cắt ngang có phân tích, cách thức tính cỡ mẫu phi tham số chuẩn xác, quy trình chọn mẫu phân nhóm không cân bằng và các bước chuẩn hóa biến số lâm sàng, cận lâm sàng chặt chẽ.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại chọn màng lọc low-flux trên bệnh nhân lọc máu chu kỳ?

Sclerostin là một glycoprotein có khối lượng phân tử khoảng 22 - 22,5 kDa. Các nghiên cứu quốc tế (như của Bernhard O, Elsayed) đã chứng minh rằng các màng lọc high-flux, màng lọc medium cut-off (MCO) hoặc kỹ thuật siêu lọc HDF có thể loại bỏ một lượng đáng kể sclerostin qua dịch lọc, làm sụt giảm giả tạo nồng độ chất này sau lọc. Việc nghiên cứu chuẩn hóa sử dụng màng lọc tổng hợp Elisio™ low-flux (vốn có ngưỡng thanh thải phân tử lớn rất thấp, thanh thải β₂-microglobulin < 10 mL/phút) giúp nồng độ sclerostin huyết thanh đo được phản ánh chính xác tình trạng sản xuất và tích lũy nội sinh của cơ thể mà không bị sai lệch bởi quá trình khuếch tán qua màng lọc.

2. Sự khác biệt cơ bản giữa khái niệm loạn dưỡng xương do thận (ROD) và rối loạn khoáng xương trong bệnh thận mạn (CKD-MBD) là gì?

Thuật ngữ ROD (được Liu và Chu đề xuất từ những năm 1940) chỉ giới hạn ở các rối loạn hình thái và biến đổi cấu trúc mô học của xương phát hiện qua sinh thiết xương (như chu chuyển xương cao, chu chuyển thấp, thể hỗn hợp). Trong khi đó, CKD-MBD (được KDIGO chuẩn hóa năm 2005) là một hội chứng toàn thân rộng hơn rất nhiều, kết hợp đồng thời ba nhóm biểu hiện: bất thường sinh hóa chuyển hóa khoáng (canxi, phospho, PTH, vitamin D), bất thường về xương (chu chuyển, khoáng hóa, thể tích, độ bền của xương) và hiện tượng vôi hóa ngoài xương (vôi hóa mạch máu hoặc các mô mềm).

3. Cơ chế tác dụng của sclerostin lên quá trình tái cấu trúc xương diễn ra như thế nào?

Sclerostin do tế bào xương trưởng thành tiết ra và thực hiện cơ chế ức chế kép:

• Ức chế trực tiếp tạo xương: Sclerostin liên kết đặc hiệu với đồng thụ thể LRP5/LRP6 (có sự hỗ trợ của LRP4) trên bề mặt nguyên bào xương, ngăn cản phối tử Wnt kích hoạt con đường Wnt/β-catenin, làm giảm tích tụ β-catenin, dẫn tới suy giảm quá trình biệt hóa, tăng sinh và sinh xương mới.
• Kích hoạt gián tiếp hủy xương: Sự ức chế Wnt/β-catenin làm giảm sản xuất Osteoprotegerin (OPG) tại nguyên bào xương, dẫn đến tăng tỷ số RANKL/OPG tự do. Phối tử RANKL gắn kết vào thụ thể RANK trên bề mặt tế bào tiền hủy xương, thúc đẩy quá trình biệt hóa và tăng cường hoạt tính tiêu xương của hủy cốt bào.

4. Liệu pháp kháng thể kháng sclerostin (như romosozumab) có những ưu điểm và lo ngại gì trên bệnh nhân bệnh thận mạn?

Ưu điểm: Romosozumab gắn đặc hiệu và trung hòa sclerostin, mang lại tác động kép là kích thích tạo xương theo cơ chế mô hình hóa trực tiếp (modeling-based) không phụ thuộc chu trình hủy xương và đồng thời ức chế hủy xương. Đây là giải pháp thay thế tiềm năng vì các thuốc chống loãng xương truyền thống như bisphosphonate bị chống chỉ định hoặc hạn chế ở người bệnh suy giảm chức năng thận nặng. Lo ngại: Do sclerostin cũng đóng vai trò ức chế quá trình khoáng hóa bảo vệ tại thành mạch máu, việc ức chế chất này có thể làm tăng nguy cơ vôi hóa mạch máu và các biến cố tim mạch. Các nghiên cứu mới năm 2026 đang phát triển hướng tiếp cận chọn lọc vào vùng vòng lặp loop 3 (như aptamer) nhằm bảo tồn cấu trúc xương mà không gây xơ cứng động mạch.

5. Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng trong nghiên cứu được quy định như thế nào?

Nhóm chứng gồm 60 người trưởng thành (≥ 18 tuổi) đến kiểm tra sức khỏe tại Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế, đáp ứng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt: có mức lọc cầu thận ước tính bình thường (eGFR ≥ 90 ml/phút/1,73 m² da), nồng độ urê và creatinin máu trong giới hạn bình thường; không có tiền sử bệnh thận mạn tính, bệnh lý xương chuyển hóa hay bệnh lý nội tiết ảnh hưởng đến chuyển hóa xương; không dùng thuốc làm biến đổi chuyển hóa xương trong 3 tháng gần nhất; không hút thuốc, không nghiện rượu và không có bệnh viêm mạn hoặc tự miễn.

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Võ Thị Hoài Hương là công trình chuyên khảo đầu tiên tại Việt Nam khảo sát đồng bộ nồng độ sclerostin huyết thanh trên các nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn từ giai đoạn điều trị bảo tồn (G3-4, G5ND) đến điều trị thay thế thận (lọc máu chu kỳ và lọc màng bụng), đối chiếu với nhóm chứng có chức năng thận bình thường. Nghiên cứu khẳng định nồng độ sclerostin biến đổi rõ rệt song hành với sự suy giảm mức lọc cầu thận và có mối liên quan mật thiết với các rối loạn chuyển hóa khoáng xương (canxi, phospho, PTH, vitamin D) cũng như mức độ sụt giảm mật độ xương tại các vị trí cột sống thắt lưng và xương đùi. Những kết quả định lượng thu được cung cấp cơ sở dữ liệu học thuật quan trọng, góp phần làm sáng tỏ cơ chế phân tử của hội chứng CKD-MBD và định hướng cho các nghiên cứu ứng dụng dấu ấn sinh học xương cũng như các liệu pháp nhắm trúng đích trong thực hành lâm sàng thận học tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

đặt vấn đề xem xét lại tiêu chí giảm MLCT < 60 ml/phút/1,73 m² da, và đề xuất áp dụng ngưỡng MLCT theo nhóm tuổi. Cụ thể, một số tác giả đề nghị sử dụng ngưỡng < 45 ml/phút/1,73 m² đối với người trên 65 tuổi và < 75 ml/phút/1,73 m² đối với người dưới 40 tuổi, do các ngưỡng này phản ánh sự thay đổi nguy cơ tử vong ở từng nhóm tuổi [12]. Cách tiếp cận này có thể hạn chế tình trạng chẩn đoán quá mức BTM ở người cao tuổi khi không có các dấu hiệu tổn thương thận khác, đồng thời phù hợp với đặc điểm bệnh thường tiến triển chậm hơn ở nhóm này. Ngược lại, ở người trẻ tuổi, việc nâng ngưỡng chẩn đoán cho phép phát hiện BTM sớm hơn.

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn theo KDIGO 2012 [11] (Bất kỳ chỉ dấu nào tồn tại > 3 tháng) Tiêu chuẩn Các đặc điểm của tiêu chuẩn • Albumin niệu (AER ≥ 30 mg/24 giờ; ACR ≥ 30 mg/g [≥ 3 Chỉ dấu mg/mmol]) thương tổn • Bất thường cặn lắng nước tiểu (trụ niệu) hoặc hư hỏng • Rối loạn điện giải hoặc rối loạn khác do rối loạn ống thận ở thận (≥ 1 trong các biểu • Bất thường về mô học thận hiện sau) • Bất thường về cấu trúc thận phát hiện qua chẩn đoán hình ảnh • Tiền sử ghép thận Giảm mức MLCT < 60ml/ phút/ 1,73m2 da lọc cầu thận (MLCT) Tiêu chuẩn chẩn đoán BTM nêu trên tiếp tục được giữ nguyên trong hướng dẫn cập nhật KDIGO 2024, các thay đổi trong phiên bản 2024 chủ yếu liên quan đến phương pháp ước tính mức lọc cầu thận, phân tầng nguy cơ tiến triển bệnh và các phương pháp điều trị mới [13]. Rối loạn khoáng xương và mật độ xương do bệnh thận mạn 1. Lịch sử và định nghĩa rối loạn khoáng xương trong bệnh thận mạn Mối liên quan giữa bệnh thận và các bất thường về xương được lần đầu mô tả vào năm 1883 bởi Lucas khi đề xuất thuật ngữ “còi xương thận” (renal rickets) ở những bệnh nhân có albumin niệu và biến dạng xương [14]. Năm 1930, Bauer và cộng sự đã mô tả mối liên quan giữa tổn thương xương là viêm xương xơ nang (osteitis fibrosa cystica) và bệnh tuyến cận giáp trên cơ sở quan sát các bệnh nhân có các rối loạn xương do nội tiết [15].

Vào những năm 1940, Liu và Chu lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ loạn dưỡng xương do thận (Renal Osteodystrophy - ROD) để thay thế cho cách gọi trước đó là "còi xương thận" [16]. Theo định nghĩa của các tác giả, ROD là tên gọi chung cho nhóm các rối loạn xương có biểu hiện tương tự còi xương (rickets), nhuyễn xương (osteomalacia) hoặc viêm xương xơ nang (osteitis fibrosa cystica), nhưng có nguồn gốc từ BTM. Trước khi liệu pháp lọc máu trở nên phổ biến, viêm xương xơ hóa và loạn dưỡng xương hỗn hợp là hai thể bệnh xương chiếm ưu thế ở bệnh nhân BTMGĐC trong thập niên 1960-1970, trong khi nhuyễn xương chỉ gặp ở một tỷ lệ nhỏ [17]. Tuy nhiên, bệnh nhuyễn xương đã trở thành một vấn đề lớn sau khi bắt đầu lọc máu do nhiễm độc nhôm ở một số trung tâm lọc máu [18].

Sau đó, tỷ lệ xuất hiện các biến chứng này đã giảm nhanh chóng nhờ sự cải tiến trong hệ thống lọc nước. Cơ chế chuyển hóa cốt lõi của bệnh là tình trạng giảm hấp thu canxi, xảy ra do thận suy giảm chức năng dẫn đến tăng tích lũy phospho trong cơ thể. Đáng chú ý, mặc dù vitamin D có vai trò thúc đẩy hấp thu canxi và mang lại hiệu quả trong điều trị còi xương hay nhuyễn xương thông thường, nhưng trong bối cảnh ROD, việc bổ sung vitamin D không tạo ra đáp ứng chuyển hóa hay lâm sàng có ý nghĩa, cho thấy cơ chế bệnh sinh của ROD phức tạp hơn và không thể giải quyết đơn thuần bằng liệu pháp vitamin D [16]. Sự xuất hiện của “giả thuyết đánh đổi” (trade-off hypothesis) của Bricker và Slatopolsky đã cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về cơ chế bệnh sinh của ROD [19].

Theo giả thuyết này, khi số lượng cầu thận giảm dần trong tiến trình BTM, cơ thể kích hoạt các cơ chế bù trừ, nổi bật là tăng tiết PTH như một đáp ứng thích nghi trước tình trạng ứ đọng phospho [20]. Bằng chứng thực nghiệm đến từ nghiên cứu trên chó 7 trưởng thành khỏe mạnh, được giảm dần số lượng cầu thận có kiểm soát để tạo quá trình chuyển từ chức năng thận bình thường sang suy thận tiến triển. Ở mỗi mức suy giảm chức năng thận, các tác giả đo MLCT, mức bài tiết phospho qua thận và nồng độ PTH huyết thanh. Ở nhóm duy trì khẩu phần phospho 1200 mg/ngày, khi MLCT giảm, thận tăng bài tiết phospho và nồng độ PTH tăng hơn 20 lần so với ban đầu.

Ngược lại, ở nhóm hạn chế phospho dưới 100 mg/ngày, với mức giảm MLCT tương đương, bài tiết phospho qua thận thay đổi không đáng kể và PTH không tăng. Kết quả này cho thấy cơ chế điều hòa bài tiết phospho của thận giữ vai trò trung tâm trong sinh bệnh học cường cận giáp thứ phát và góp phần thúc đẩy tiến triển của STM [20]. Năm 2003, Quỹ Thận học quốc gia Hoa Kỳ (National Kidney Foundation - NKF), dù không đưa vào hướng dẫn chính thức, đã đề xuất định nghĩa loạn dưỡng xương do thận là nhóm rối loạn xương xuất hiện hoặc nặng thêm do BTM, dẫn đến xương giòn, gãy xương, rối loạn chuyển hóa khoáng chất và các biểu hiện ngoài xương [2]. Tuy nhiên, định nghĩa này chưa bao quát đầy đủ các bất thường chuyển hóa khoáng chất, tổn thương xương và ngoài xương nên chưa được chấp nhận rộng rãi.

Vì vậy, tại hội nghị đồng thuận lần thứ hai năm 2005, KDIGO đã đưa ra thuật ngữ rối loạn khoáng và xương trong bệnh thận mạn (CKD-MBD) với phạm vi rộng hơn [2]. CKD-MBD được định nghĩa là rối loạn hệ thống về chuyển hóa khoáng chất và xương do BTM, biểu hiện bằng một hoặc nhiều dấu hiệu sau: (i) bất thường về canxi, phospho, hormone tuyến cận giáp hoặc vitamin D; (ii) bất thường về chu chuyển xương, khoáng hóa, thể tích, tăng trưởng hoặc độ chắc của xương; (iii) vôi hóa mạch máu hoặc mô mềm khác [2]. Định nghĩa này được quốc tế chấp nhận và tạo thuận lợi cho việc so sánh giữa các nghiên cứu về CKD-MBD. Tóm lại, sự khác nhau giữa định nghĩa về rối loạn khoáng và xương ở bệnh thận mạn (CKD-MBD) và loạn dưỡng xương do thận (ROD) là: - Rối loạn khoáng và xương ở bệnh thận mạn (CKD-MBD): Là rối loạn về chuyển hoá xương và khoáng chất được biểu hiện bằng: + Bất thường về canxi, phospho, PTH và vitamin D.

+ Bất thường về khoáng xương và thể tích xương. 8 + Vôi hoá mạch máu và mô mềm khác và lắng đọng canxi thành mạch máu. - Loạn dưỡng xương do thận (ROD): Chỉ giới hạn là các bất thường về xương trong BTM, cụ thể: + Rối loạn hình thái xương. + Thành phần xương bất thường trên mô hình sinh thiết xương.

Cơ chế rối loạn khoáng và xương trong bệnh thận mạn Vai trò trung tâm của phospho và trục FGF-23 - Klotho Sự suy giảm chức năng thận làm giảm khả năng bài tiết phospho qua thận, tạo ra xu hướng tăng phospho máu tiềm tàng. Đây là điểm khởi phát kinh điển của vòng bệnh lý CKD-MBD theo quan điểm được Slatopolsky và cộng sự mô tả lần đầu vào năm 1971 [20]. Tuy nhiên, trong vài năm qua, hiểu biết của chúng ta về cơ chế điều hòa sinh lý của cân bằng khoáng chất đã có những bước tiến đáng kể. Một trong những đột phá quan trọng nhất là việc xác định yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (Fibroblast Growth Factor 23 - FGF-23) và vai trò của nó như một yếu tố điều hòa then chốt đối với chuyển hóa phospho và 1,25-dihydroxyvitamin D.

FGF-23 thực hiện chức năng sinh học bằng cách gắn kết với thụ thể đặc hiệu của nó với sự hiện diện của Klotho như một đồng yếu tố [21]. FGF-23 tác động chủ yếu lên thận để tăng cường bài tiết phospho qua nước tiểu và ức chế tổng hợp 1,25-dihydroxyvitamin D, qua đó điều tiết gián tiếp sự tiết hormone cận giáp (PTH). Ngoài ra, FGF-23 còn tác động trực tiếp lên tuyến cận giáp để làm giảm tổng hợp và tiết PTH. Ở bệnh nhân BTM, nồng độ FGF-23 tăng dần để bù trừ cho tình trạng ứ đọng phospho, nhưng nồng độ FGF-23 cao này lại không đủ khả năng ức chế sự tiết PTH, đặc biệt trong bối cảnh urê máu cao.

Bên cạnh tác động lên thận, FGF-23 còn ức chế mạnh enzyme 1α-hydroxylase (CYP27B1) và kích hoạt 24-hydroxylase (CYP24A1), làm giảm tổng hợp 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). Hậu quả là giảm hấp thu canxi tại ruột, gây hạ canxi máu, tín hiệu kích thích tiết PTH [21]. Ở giai đoạn tiến triển của BTM, biểu hiện Klotho trên tuyến cận giáp bị suy giảm đáng kể, làm mất khả năng ức chế PTH của FGF-23. Hiện tượng kháng FGF- 23 này tạo ra vòng xoáy bệnh lý tự khuếch đại, trong đó FGF-23 tiếp tục tăng nhưng không còn kiềm chế được cường cận giáp, góp phần thúc đẩy tiến triển của rối loạn khoáng xương [21].

9 Thiếu hụt calcitriol và vai trò khởi phát sớm rối loạn khoáng xương Một điểm đáng chú ý về mặt lâm sàng là tình trạng thiếu hụt calcitriol xuất hiện trước cả 2 rối loạn tăng phospho máu và hạ canxi máu ở giai đoạn sớm BTM. Levin và cộng sự vào năm 2007 ghi nhận tình trạng thiếu hụt 1,25(OH)₂D₃ hiện diện ở cả những bệnh nhân có MLCT > 80 ml/phút/1,73 m², trong khi canxi và phospho huyết thanh vẫn duy trì trong giới hạn bình thường cho đến khi MLCT giảm xuống dưới 40 ml/phút/1,73 m², gợi ý thiếu hụt calcitriol là rối loạn khoáng chất xuất hiện sớm nhất trong tiến trình của BTM [22]. Cơ chế giải thích hiện tượng này bao gồm: (1) Giảm khối lượng tế bào ống thận chức năng làm suy giảm hoạt tính CYP27B1; (2) Tăng FGF-23 sớm, ngay cả khi phospho huyết thanh còn bình thường, có thể ức chế hydroxyl hóa vitamin D; và (3) tích lũy các độc tố urê ức chế enzym tổng hợp calcitriol [22]. Calcitriol đóng vai trò ức chế trực tiếp phiên mã gen PTH thông qua thụ thể vitamin D (VDR) tại nhân tế bào cận giáp.

Do đó, sự sụt giảm calcitriol dẫn đến mất ức chế phiên mã PTH mRNA, làm tăng tổng hợp và tiết PTH ngay cả khi canxi và phospho huyết thanh còn trong giới hạn bình thường. Cường cận giáp thứ phát Cường cận giáp thứ phát là hệ quả tất yếu của sự hội tụ ba tín hiệu kích thích tuyến cận giáp: Tăng phospho máu, giảm calcitriol và hạ canxi máu.