Luận án nghiên cứu ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị xơ gan - Đào Trường Giang (HVQY)

Nghiên cứu đánh giá kết quả và hiệu quả của phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương tự thân trong điều trị bệnh nhân xơ gan tại Học viện Quân y.

• Tác giả: Đào Trường Giang
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Việt Tú
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên cứu kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân điều trị bệnh nhân xơ gan
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị xơ gan

Xơ gan là giai đoạn cuối của các bệnh lý gan mạn tính. Bệnh dẫn đến suy giảm chức năng gan nghiêm trọng. Tỷ lệ tử vong do biến chứng xơ gan rất cao. Ghép gan là giải pháp triệt để duy nhất. Tuy nhiên, nguồn tạng hiến tặng vô cùng khan hiếm. Chi phí phẫu thuật ghép gan cũng rất đắt đỏ. Nhiều bệnh nhân mất đi cơ hội điều trị kịp thời. Vì vậy, y học hiện đại cần các hướng đi mới. Ghép tế bào gốc tủy xương tự thân mở ra triển vọng lớn. Học viện Quân y đã tiên phong nghiên cứu liệu pháp này. Phương pháp sử dụng chính tế bào gốc của bệnh nhân. Điều này loại bỏ hoàn toàn nguy cơ thải ghép miễn dịch. Các tế bào tủy xương có khả năng biệt hóa đặc biệt. Chúng kích thích tái tạo nhu mô gan tổn thương. Đồng thời, tế bào gốc ức chế các tế bào hình sao gây xơ. Liệu pháp tế bào gốc giúp phục hồi cấu trúc vi thể của gan. Chức năng tổng hợp protein và đông máu được cải thiện rõ rệt. Đây là bước tiến quan trọng trong y học tái tạo tại Việt Nam. Nghiên cứu mang lại hy vọng phục hồi cho nhiều người bệnh xơ gan mất bù.

1.1. Khái niệm cơ bản về tế bào gốc tủy xương tự thân

Tế bào gốc tủy xương tự thân là quần thể tế bào thu nhận từ tủy xương của bệnh nhân. Quần thể này bao gồm tế bào gốc tạo máu và tế bào gốc trung mô. Chúng sở hữu tiềm năng tăng sinh mạnh mẽ và biệt hóa đa dòng. Tế bào gốc có thể chuyển hóa thành các tế bào dạng tế bào gan. Nhờ vậy, chúng hỗ trợ sửa chữa các tổn thương mô gan hoại tử. Do lấy từ chính cơ thể người bệnh, tế bào gốc có độ an toàn sinh học cao. Quy trình không gây phản ứng miễn dịch đào thải mô ghép. Bệnh nhân không cần dùng thuốc ức chế miễn dịch sau thủ thuật. Phương pháp này bảo đảm tính nhân đạo và giảm thiểu biến chứng nguy hiểm.

1.2. Vai trò tiên phong của Học viện Quân y trong nghiên cứu

Học viện Quân y là trung tâm y học hàng đầu tại Việt Nam. Đơn vị đã chủ động triển khai đề tài cấp Nhà nước về tế bào gốc. Đội ngũ chuyên gia tiến hành thử nghiệm lâm sàng bài bản trên bệnh nhân xơ gan mất bù. Quy trình tách chiết tế bào đơn nhân được chuẩn hóa nghiêm ngặt. Hệ thống phòng sạch và thiết bị y tế đạt tiêu chuẩn quốc tế hiện đại. Nghiên cứu phối hợp chặt chẽ giữa Bệnh viện Quân y 103 và các viện nghiên cứu chuyên sâu. Các bác sĩ theo dõi sát sao từng chỉ số sinh hóa và lâm sàng. Kết quả nghiên cứu khẳng định tính khả thi và an toàn của kỹ thuật. Đây là nền tảng vững chắc để chuyển giao và ứng dụng rộng rãi.

II. Phân tích vấn đề ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị xơ gan

Xơ gan tiến triển phá hủy vi cấu trúc của các tiểu thùy gan. Mô xơ phát triển lan tỏa làm tắc nghẽn dòng máu tĩnh mạch cửa. Hiện tượng này dẫn tới tăng áp lực tĩnh mạch cửa nghiêm trọng. Chức năng tế bào gan suy sụp dần theo thời gian. Gan mất dần khả năng tổng hợp albumin và các yếu tố đông máu. Lượng albumin huyết thanh giảm sâu gây phù nề và cổ trướng dai dẳng. Người bệnh dễ xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Hội chứng suy thượng thận kèm theo làm tiên lượng bệnh thêm xấu. Các biến chứng như nhiễm trùng dịch báng và hội chứng gan thận thường xuyên đe dọa tính mạng. Bệnh nhân xơ gan mất bù đối mặt với nguy cơ tử vong rất cao trong thời gian ngắn. Điều trị nội khoa thông thường chỉ giải quyết triệu chứng tạm thời. Thuốc lợi tiểu hay kháng sinh không thể phục hồi tế bào gan đã chết. Phương pháp phẫu thuật ghép gan bị giới hạn bởi chi phí khổng lồ và thiếu hụt nguồn cho. Do đó, việc can thiệp bằng ghép tế bào gốc tủy xương tự thân là yêu cầu bức thiết nhằm cải thiện chất lượng sống.

2.1. Suy giảm chức năng gan và các biến chứng nghiêm trọng

Xơ gan mất bù gây ra hàng loạt rối loạn chuyển hóa phức tạp trong cơ thể. Nồng độ bilirubin toàn phần tăng cao dẫn tới hội chứng vàng da nặng. Gan giảm tổng hợp prothrombin khiến tỷ lệ đông máu sụt giảm nguy hiểm. Người bệnh rất dễ bị chảy máu khó cầm dưới da hoặc đường tiêu hóa. Lượng protein toàn phần và albumin máu giảm sâu làm ứ đọng dịch trong ổ bụng. Suy dinh dưỡng kết hợp với teo cơ tiến triển nhanh chóng. Hơn nữa, tình trạng suy giảm miễn dịch khiến vi khuẩn dễ xâm nhập vào tuần hoàn chung. Nhiễm khuẩn huyết và hội chứng gan thận làm tỷ lệ tử vong tăng vọt. Việc kiểm soát các biến chứng này đòi hỏi liệu pháp can thiệp trúng đích.

2.2. Hạn chế của các phương pháp điều trị xơ gan truyền thống

Các liệu pháp điều trị nội khoa xơ gan hiện nay chỉ mang tính tạm thời. Bác sĩ kê đơn thuốc nhằm giảm áp lực tĩnh mạch cửa và rút báng bụng. Tuy nhiên, các giải pháp này không thể phục hồi mô gan bị tổn thương. Bệnh nhân vẫn liên tục đối mặt với nguy cơ mất bù cấp tái phát. Phẫu thuật ghép gan toàn phần là giải pháp triệt để về mặt lý thuyết. Nhưng thực tế nguồn gan hiến tặng vô cùng khan hiếm tại Việt Nam. Chi phí cho một ca phẫu thuật ghép gan vượt quá khả năng tài chính. Ngoài ra, việc dùng thuốc chống thải ghép suốt đời gây nhiều tác dụng phụ. Sự bế tắc này thúc đẩy phát triển y học tái tạo.

III. Giải pháp ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị xơ gan

Quy trình ghép tế bào gốc tủy xương tự thân tại Học viện Quân y được thực hiện chuẩn xác. Bác sĩ tiến hành chọc hút tủy xương từ gai chậu sau trên của người bệnh. Lượng dịch tủy thu được khoảng 200 đến 300 mililit trong điều kiện vô trùng tuyệt đối. Sau đó, kỹ thuật viên tiến hành ly tâm phân đoạn bằng dung dịch gradient tỷ trọng. Quy trình này phân lập trọn vẹn khối tế bào đơn nhân có thẩm quyền sinh học. Khối tế bào được kiểm tra số lượng và đánh giá tỷ lệ sống trước khi ghép. Đường truyền tế bào gốc được lựa chọn cẩn thận dựa trên tình trạng cụ thể. Các bác sĩ thường truyền tế bào qua đường tĩnh mạch ngoại vi hoặc động mạch gan. Phương pháp truyền qua tĩnh mạch cửa cũng được áp dụng thành công trên nhiều bệnh nhân. Tế bào gốc sau khi vào lòng mạch sẽ tự động di chuyển đến vùng gan tổn thương. Hiện tượng này gọi là sự hướng đích sinh học. Tại gan, tế bào gốc tiết cytokine kích thích tái sinh mô gan mới. Chúng trực tiếp làm giảm phản ứng viêm và ức chế lắng đọng chất nền sợi. Cấu trúc mô xơ thoái biến dần theo thời gian.

3.1. Kỹ thuật thu hoạch và phân lập tế bào đơn nhân tủy xương

Kỹ thuật lấy dịch tủy xương diễn ra tại phòng thủ thuật đạt chuẩn vô khuẩn. Bác sĩ thực hiện gây tê tại chỗ ở vùng gai chậu sau trên. Dịch tủy xương được hút bằng kim chuyên dụng và chứa trong ống có chất chống đông heparin. Dịch tủy sau đó được chuyển ngay đến phòng thí nghiệm sinh học phân tử. Kỹ thuật viên dùng dung dịch Ficoll để ly tâm phân tách tế bào đơn nhân. Lớp tế bào này chứa lượng lớn tế bào gốc có tiềm năng tạo máu và mô đệm. Sau khi rửa sạch hóa chất, tế bào được đếm số lượng trên máy tự động. Tỷ lệ tế bào sống phải đạt trên chín mươi lăm phần trăm. Toàn bộ quy trình diễn ra khép kín nhằm bảo đảm an toàn.

3.2. Phương thức đưa tế bào gốc vào cơ thể và cơ chế tác động

Đưa tế bào gốc vào cơ thể có thể thông qua tĩnh mạch ngoại vi hoặc đường can thiệp mạch gan. Truyền tĩnh mạch ngoại vi đơn giản, ít xâm lấn và an toàn cao cho người bệnh. Truyền qua động mạch gan hoặc tĩnh mạch cửa đưa lượng lớn tế bào trực tiếp tới đích. Sau khi định vị tại gan, tế bào gốc tiết các yếu tố tăng trưởng tế bào. Chúng kích thích quá trình tân tạo mạch và bảo vệ tế bào gan. Tế bào gốc còn làm giảm tích tụ collagen thông qua tăng cường men metalloproteinase. Phản ứng xơ hóa bị chặn đứng và nhu mô gan dần được tái tạo khỏe mạnh hơn.

IV. Kết luận ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị xơ gan

Nghiên cứu lâm sàng tại Học viện Quân y khẳng định tính hiệu quả của phương pháp. Sau sáu tháng ghép tế bào gốc, các chỉ số chức năng gan phục hồi rõ nét. Nồng độ albumin trong huyết thanh của bệnh nhân tăng lên đáng kể. Tỷ lệ prothrombin và khả năng đông máu được cải thiện vững chắc. Chỉ số men gan và nồng độ bilirubin toàn phần hạ dần về mức an toàn. Điểm số Child-Pugh của người bệnh giảm giúp chuyển sang phân độ nhẹ hơn. Tình trạng cổ trướng và phù hai chi dưới thuyên giảm rõ rệt. Đa số bệnh nhân cảm thấy ăn ngon miệng, tăng cân và thể trạng cải thiện tốt. Siêu âm và chụp cắt lớp vi tính cho thấy độ đàn hồi nhu mô gan cải thiện. Các ổ xơ hóa có dấu hiệu thu nhỏ hơn trước can thiệp. Đặc biệt, không ghi nhận bất kỳ tai biến nguy hiểm nào trong và sau quá trình ghép. Liệu pháp tế bào gốc tự thân chứng minh tính an toàn sinh học vượt trội. Kết quả nghiên cứu mở ra hướng đi đầy triển vọng cho ngành gan mật Việt Nam. Đây là giải pháp kéo dài sự sống cho người bệnh.

4.1. Hiệu quả cải thiện chức năng gan trên lâm sàng

Đánh giá lâm sàng sau sáu đến mười lăm tháng cho thấy kết quả hồi phục rất ấn tượng. Hàm lượng albumin huyết thanh tăng trung bình từ năm đến bảy gam trên lít. Sự cải thiện này giúp nâng cao áp lực keo huyết tương và giảm dịch báng. Nồng độ bilirubin toàn phần giảm phản ánh chức năng gan hồi phục. Chỉ số men gan ALT và AST duy trì ở ngưỡng ổn định. Điểm phân loại Child-Pugh giảm từ hai đến ba điểm ở phần lớn người bệnh. Người bệnh giảm hẳn tần suất nhập viện cấp cứu do biến chứng tái phát. Sức khỏe tổng thể và thể lực đều ghi nhận chuyển biến tích cực.

4.2. Tiềm năng ứng dụng và hướng phát triển tương lai

Thành công từ công trình nghiên cứu tại Học viện Quân y tạo tiền đề vững chắc cho việc chuẩn hóa phác đồ điều trị. Phương pháp này có thể triển khai rộng rãi tại các bệnh viện tuyến trung ương. Chi phí thực hiện thủ thuật thấp hơn rất nhiều so với ghép gan. Việc kết hợp ghép tế bào gốc với thuốc kháng virus mang lại hiệu quả hiệp đồng cao. Trong tương lai, các thử nghiệm đa trung tâm sẽ tiếp tục chuẩn hóa kỹ thuật. Việc truyền nhắc lại tế bào gốc qua tĩnh mạch cửa hứa hẹn tối ưu hóa kết quả. Đây thực sự là bước đột phá giàu tính nhân văn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Xơ gan là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn cầu. Theo các số liệu dịch tễ học được tác giả viện dẫn, xơ gan là nguyên nhân gây tử vong phổ biến thứ 14 ở người trưởng thành trên thế giới và đứng thứ tư tại Trung Âu, cướp đi khoảng 1,03 triệu sinh mạng mỗi năm trên toàn cầu (trong đó có 170.000 ca tại châu Âu và 33.539 ca tại Hoa Kỳ). Ở giai đoạn tiến triển sang xơ gan mất bù, tổn thương trước đây thường được xem là không thể hồi phục. Ghép gan là giải pháp điều trị tối ưu hiện nay (với khoảng 5.500 ca được chỉ định mỗi năm tại châu Âu), nhưng khả năng đáp ứng bị giới hạn nghiêm trọng do tình trạng khan hiếm nguồn mô tạng hiến tặng, chi phí tài chính cao và thời gian chờ đợi kéo dài. Thực trạng này đặt ra yêu cầu cấp thiết về việc phát triển các chiến lược điều trị mới song song với ghép gan, trong đó nổi bật là y học tái tạo dựa trên liệu pháp tế bào gốc.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định xuất phát từ thực tế: mặc dù các thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc tủy xương tự thân (gồm tế bào gốc tạo máu HSC và tế bào gốc trung mô MSC) đã được triển khai tại nhiều trung tâm y học trên thế giới và ghi nhận các cải thiện bước đầu về chức năng gan, liệu pháp tái tạo tế bào này vẫn chưa trở thành phương thức điều trị thường quy. Tại Việt Nam, nhiều công trình đã ứng dụng tế bào gốc trong các chuyên ngành khác nhau, song chưa có công trình nào đánh giá toàn diện về vai trò và kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương tự thân trong điều trị bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B (HBV).

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

1. Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả thu gom và đặc điểm thu gom khối tế bào gốc tuỷ xương ở bệnh nhân xơ gan do HBV.
2. Mục tiêu 2: Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân xơ gan do HBV bằng phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân.

Đối tượng nghiên cứu của luận án là các bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan mất bù do nhiễm virus viêm gan B. Về phạm vi không gian và tổ chức, đề tài được thực hiện tại Học viện Quân y, phối hợp cùng Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa (Bệnh viện Quân y 103) và các đơn vị chuyên sâu thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Khoa Can thiệp tim mạch, Khoa Sinh học phân tử, Khoa Huyết học). Về mặt dữ liệu, công trình là một phần số liệu nằm trong đề tài nghiên cứu khoa học cấp Nhà nước có tên: “Nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tự thân trong điều trị xơ gan mất bù” (mã số ĐTĐL). Luận án được hoàn thành và bảo vệ lấy học vị Tiến sĩ Y học, chuyên ngành Nội khoa (mã số 97 20 107) vào năm 2023.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các mốc phát triển và các công trình khoa học tiêu biểu trong và ngoài nước về bệnh sinh học phân tử của xơ gan và liệu pháp tế bào gốc:

• Lịch sử nghiên cứu tế bào gốc: Beker A. và cộng sự (1963) lần đầu tiên báo cáo tại Toronto về khả năng của tế bào gốc tủy xương trong việc thay thế các thành phần máu và cứu sống động vật thí nghiệm bị tổn thương do chiếu xạ. Civin (1984) đã mô tả kháng nguyên bề mặt CD34 – marker then chốt để xác định tế bào gốc tạo máu nguyên thủy. Weissman I. và cộng sự (1988, 1992) đã phân lập và xác định các dấu ấn bề mặt của tế bào gốc tạo máu ở chuột và người.
• Các thử nghiệm lâm sàng ghép tế bào tủy xương tự thân (ABMi): Nghiên cứu khởi đầu từ năm 2003 sử dụng khoảng 400 mL dịch tủy xương thu gom dưới gây mê toàn thân, tách chiết tế bào đơn nhân (MNC) và truyền nhỏ giọt tĩnh mạch ngoại vi, cho thấy nồng độ albumin, protein toàn phần và điểm Child-Pugh cải thiện rõ rệt sau 6 tháng và 15 tháng theo dõi. Kim J. và cộng sự chứng minh phương pháp truyền tế bào tủy xương tự thân ở bệnh nhân xơ gan tiến triển giúp cải thiện albumin và điểm Child-Pugh.
• Phân tích gộp của Wu C. và cộng sự: Đánh giá 15 nghiên cứu lâm sàng (sàng lọc từ 1.903 báo cáo tiềm năng), khẳng định ghép tế bào gốc tủy xương tự thân (BMSC) cải thiện có ý nghĩa thống kê các chỉ số AST, bilirubin toàn phần, albumin, thời gian prothrombin, aPTT, điểm Child-Pugh và MELD. Nghiên cứu phân nhóm của Wu C. chỉ ra rằng đường truyền qua động mạch gan đem lại hiệu quả điều trị cao hơn đường truyền tĩnh mạch; hiệu quả đạt đỉnh sau 2–4 tuần, duy trì kéo dài trong 24 tuần nhưng không vượt quá 48 tuần.
• Nghiên cứu của Zhang W. và cộng sự: Thực hiện trên 25 bệnh nhân xơ gan mất bù đã cắt lách, so sánh giữa nhóm truyền tế bào gốc tự thân (18 mL) qua tĩnh mạch cửa lặp lại nhiều lần (vào tuần 1, tháng thứ 1 và tháng thứ 3) với nhóm chứng; kết quả ghi nhận nhóm can thiệp có sự cải thiện đáng kể về albumin, ALT và giảm độ cứng/độ đàn hồi nhu mô gan so với nhóm chứng (p < 0,05).
• Các nghiên cứu an toàn và cơ chế: Lalu và cộng sự thực hiện phân tích gộp về tính an toàn của tế bào gốc trung mô (MSC), chỉ ra rằng liệu pháp này chỉ liên quan đến hiện tượng sốt nhẹ thoáng qua, không gây sốc phản vệ, không làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, suy cơ quan, tử vong hay hình thành khối u ác tính. Yu B. và cộng sự (2013) chứng minh tế bào gốc gan tái tạo (iHepSCs) có khả năng chuyển hóa thành tế bào giống tế bào gan ở chuột thiếu enzym fumarylacetoacetate hydrolase (Fah).

Vị trí của luận án: Luận án định vị là nghiên cứu lâm sàng can thiệp đầu tiên tại Việt Nam giải quyết trọn vẹn quy trình thu gom dịch tủy xương mào chậu, tách chiết khối tế bào gốc tự thân, đánh giá marker CD34+, nuôi cấy cụm CFU-F và áp dụng kỹ thuật truyền khối tế bào qua can thiệp động mạch gan kết hợp đo huyết động tĩnh mạch gan (HVPG) trên đối tượng bệnh nhân xơ gan do HBV.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và cơ chế phân tử

Luận án xây dựng trên các nền tảng lý thuyết miễn dịch - phân tử và tế bào học sau:

• Cơ chế tổn thương gan và tạo xơ do virus HBV: Sự tương tác phức tạp giữa virus HBV tồn tại dưới dạng cccDNA trong nhân tế bào gan với hệ miễn dịch cơ thể. Các thụ thể Toll-like (TLR-3, TLR-7 nhận diện virus tạo IFN loại I; TLR-4 hoạt hóa bởi LPS kích hoạt TGF-β; TLR-9 tham gia vào xơ hóa). Vai trò của tế bào lympho T gây độc tế bào (CD8+ CTL), tế bào diệt tự nhiên (NK), đại thực bào Kupffer và tế bào hình sao gan (HSCs). Các con đường tín hiệu viêm và xơ hóa gồm NF-κB, TGF-β1/Smad (Smad2, Smad3 kích hoạt; Smad7 ức chế), Ras-MAPK, PI3K-AKT/PKB và kinase Jnk1. Các đột biến gen HBV thúc đẩy xơ hóa gan bao gồm đột biến vùng preS (preS1 genotype C, A2964C, T3116C), vùng EnhII/BCP/precore (C1673T, A1726C, A1727T, C1730G, C1766T, T1768A, A1762T/G1764A, A1846T), các đột biến gen S và gen X (G1386M, C1485T, C1653T), cùng tương tác với enzym chỉnh sửa gen APOBEC3G và tính đa hình HLA-DP lớp II.
• Cơ chế tác dụng của tế bào gốc tủy xương trong xơ gan: Tủy xương cung cấp hai quần thể tế bào quan trọng:
  1. Tế bào gốc tạo máu (HSC): Biểu hiện CD34, CD45, CD133, CD117; có tính mềm dẻo, có thể biệt hóa thành các tế bào mô chuyên biệt và có khả năng định vị làm tổ (homing) tại gan tổn thương.
  2. Tế bào gốc trung mô (MSC): Biểu hiện CD73, CD90, CD105; âm tính với CD34, CD45, CD14, HLA-DR; tiết các cytokine chống viêm (IL-10, TNF-α, indoleamine 2,3-dioxygenase, PGE2), điều hòa tế bào Treg, chuyển đổi phân cực đại thực bào sang kiểu hình kháng viêm, ngăn chặn sự hoạt hóa và gây apoptosis tế bào hình sao gan qua con đường Fas/FasL, đồng thời kích thích metalloproteinase (MMP9, MMP13) thoái giáng chất nền ngoại bào (ECM).

Dấu ấn bề mặt của tế bào gốc tạo máu được tác giả tổng hợp theo nghiên cứu của Weissman I. và cộng sự:

Loài	Các marker bề mặt tế bào gốc tạo máu
Chuột	CD34 (+/-), SCA-1+, Thy1+ (+/-), CD38+, C-kit+
Người	CD34+, CD59+, CD90, CD38+ (+/-), C-kit+ (+/-)

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc trước và sau ghép tế bào gốc tủy xương tự thân ở bệnh nhân xơ gan do HBV.
• Quy trình thu gom tủy xương: Thu gom dịch tủy xương từ mào chậu (xương chậu) của bệnh nhân dưới gây tê/gây mê vô trùng (Hình 2.1).
• Quy trình tách chiết tế bào: Áp dụng phương pháp ly tâm phân tách theo gradient tỷ trọng (Hình 2.2) nhằm loại bỏ bạch cầu hạt (Gran), hồng cầu, huyết sắc tố và tiểu cầu; thu giữ khối tế bào đơn nhân (MNC) và tế bào gốc CD34+. Đánh giá chất lượng tế bào thành phẩm bằng đếm dòng tế bào, đo tỷ lệ CD34+ và nuôi cấy cụm nguyên bào sợi CFU-F (Colony-Forming Unit-Fibroblast) (Hình 3.1).
• Quy trình can thiệp ghép tế bào gốc: Sử dụng hệ thống máy can thiệp mạch Philips Sonos 7500 (hãng Providien) (Hình 2.3). Bác sĩ can thiệp chọc động mạch đùi bằng bộ kim chuyên dụng (Hình 2.4), luồn ống thông qua hệ thống động mạch chủ bụng tiếp cận chọn lọc động mạch gan, sau đó bơm truyền khối tế bào gốc tự thân thành phẩm trực tiếp vào nhu mô gan (Hình 3.2, 3.3).
• Phương pháp đo huyết động gan (HVPG): Mở đường vào tĩnh mạch gan qua tĩnh mạch cảnh trong phải tại đỉnh tam giác Sedilot (Hình 2.5, 2.6). Ống thông đo áp lực có bóng được đưa vào tĩnh mạch gan để ghi nhận áp lực tĩnh mạch gan tự do (FHVP) và áp lực tĩnh mạch gan bít (WHVP) (Hình 2.7, 3.5). Gradient áp lực tĩnh mạch gan được tính theo công thức: $\text{HVPG} = \text{WHVP} - \text{FHVP}$.
• Phương pháp đánh giá mô bệnh học: Thực hiện sinh thiết nhu mô gan (sử dụng kìm sinh thiết qua đường tĩnh mạch, Hình 2.8) tại thời điểm trước điều trị và sau can thiệp 6 tháng (Hình 3.4), chấm điểm mức độ viêm và xơ hóa gan theo thang điểm Knodell sửa đổi và bảng phân loại METAVIR.
• Các công cụ và thang điểm lâm sàng: Thang điểm Child - Pugh (A, B, C), mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (MELD, MELD-Na) và phân loại giai đoạn bệnh theo đồng thuận Baveno IV/VII.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày hệ thống lý thuyết về xơ gan và liệu pháp tế bào gốc qua 38 trang tư liệu. Tác giả phân tích chi tiết dịch tễ học toàn cầu và gánh nặng sức khỏe: xơ gan gây ra 31 triệu trường hợp tàn tật mỗi năm, chiếm 1,2% tổng số trường hợp tàn tật do mọi nguyên nhân (theo Global Burden of Disease Study 2010). Tại Mỹ, xơ gan gây 49.500 ca tử vong vào năm 2010, kèm theo 19.500 ca tử vong do ung thư tế bào gan (HCC).

Về cơ chế bệnh sinh xơ gan do HBV, chương này mô tả chi tiết con đường tiến triển từ viêm gan mạn tính, rối loạn chức năng tế bào T, tác động của các cytokine tiền xơ (đặc biệt là TGF-β1 và PDGF - chất kích thích phân bào mạnh nhất của HSCs) dẫn tới lắng đọng collagen và phá vỡ cấu trúc tiểu thùy gan. Chương 1 điểm lại các biến chứng lâm sàng chính đánh dấu bước chuyển sang giai đoạn xơ gan mất bù:

• Cổ trướng: Biến chứng thường gặp nhất, xuất hiện khi HVPG $\ge 10-12\text{ mmHg}$; tỷ lệ chuyển sang mất bù là 5–7%/năm; thời gian sống trung bình sau khi xuất hiện cổ trướng khoảng 2 năm.
• Nhiễm trùng dịch cổ trướng (SBP): Chiếm 25% các ca nhiễm trùng ở bệnh nhân xơ gan; tỷ lệ tử vong sau 1 tháng và 12 tháng lần lượt là 30,3% và 63%.
• Chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản (TMTQ): Giãn tĩnh mạch xuất hiện khi $\text{HVPG} > 10\text{ mmHg}$ và vỡ gây xuất huyết khi $\text{HVPG} > 12\text{ mmHg}$. Tỷ lệ tử vong trong 6 tuần đầu chảy máu là 20–30%.
• Bệnh não gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC): Tỷ lệ tích lũy HCC trong 5 năm ở bệnh nhân xơ gan do HBV đạt khoảng 15%.
• Đợt cấp suy gan trên nền mạn (ACLF): Tử vong trong 28 ngày dao động từ 4,7% (độ 0) lên tới 76,7% (độ 3).

Phần sau của Chương 1 dành cho tổng quan về tế bào gốc: định nghĩa, phân loại theo tiềm năng biệt hóa (toàn năng, vạn năng, đa năng, đơn năng) và nguồn gốc phân lập; cấu trúc giải phẫu học của tủy xương (tủy đỏ chiếm 50% ở người trưởng thành, tủy vàng); đặc tính của HSCs, MSCs, EPCs; cơ chế chống xơ hóa gan của tế bào gốc qua phân giải collagen bằng metalloproteinase; và tổng kết các nghiên cứu sử dụng ABMi trên thế giới.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết các bước thiết kế và quy trình can thiệp trên nhóm bệnh nhân xơ gan do HBV được chẩn đoán xác định, điều trị bằng thuốc kháng virus (Tenofovir hoặc Entecavir). Tác giả làm rõ các tiêu chí lựa chọn đối tượng nghiên cứu, tiêu chuẩn loại trừ, tiêu chuẩn cỡ mẫu và địa điểm thực hiện.

Các quy trình kỹ thuật can thiệp được chuẩn hóa thành chuỗi các bước:

1. Gây mê/tê và chọc hút tủy xương vùng mào chậu sau trên bằng kim chuyên dụng.
2. Tách chiết tế bào đơn nhân bằng phương pháp ly tâm gradient nồng độ tại phòng sạch vô trùng.
3. Kiểm tra chất lượng khối tế bào gốc: Đếm tổng số lượng tế bào có nhân (TBN), đo tỷ lệ sống, xác định tỷ lệ tế bào CD34+ bằng kỹ thuật dòng chảy tế bào (flow cytometry), và cấy CFU-F đánh giá tế bào gốc trung mô.
4. Kỹ thuật can thiệp tim mạch: Mở đường vào động mạch đùi, luồn catheter chọn lọc động mạch thân tạng - động mạch gan riêng dưới màn tăng sáng của máy Philips Sonos 7500, tiến hành truyền khối tế bào gốc.
5. Kỹ thuật đo áp lực tĩnh mạch gan: Chọc tĩnh mạch cảnh trong phải tại tam giác Sedilot, đưa catheter bóng vào tĩnh mạch gan đo FHVP và WHVP để xác định HVPG.
6. Kỹ thuật bấm sinh thiết gan qua đường tĩnh mạch cảnh hoặc sinh thiết gan trực tiếp để làm tiêu bản mô bệnh học trước và sau 6 tháng.
7. Xử lý số liệu thống kê và tuân thủ các quy định về đạo đức nghiên cứu y sinh học theo thẩm định của Hội đồng Đạo đức.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả can thiệp thông qua hệ thống 27 bảng số liệu và 10 biểu đồ trực quan:

• Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Phân bố nhóm tuổi (Bảng 3.1), tỷ lệ nam/nữ (Biểu đồ 3.1), triệu chứng cơ năng (Biểu đồ 3.2), triệu chứng thực thể như vàng da, cổ trướng, phù (Bảng 3.2), tiền sử bệnh (Bảng 3.3), công thức máu (Bảng 3.4), sinh hóa gan mật (Bảng 3.5), xếp hạng Child - Pugh (Bảng 3.6), marker AFP và CEA (Bảng 3.7), hình ảnh nội soi giãn tĩnh mạch thực quản và chỉ số HVPG ban đầu (Bảng 3.8), đặc điểm dòng tế bào máu ngoại vi và tủy đồ (Bảng 3.9, Bảng 3.10).
• Kết quả thu gom và chất lượng khối tế bào gốc: Thể tích dịch tủy xương thu gom, tổng số tế bào tủy (Bảng 3.11), số lượng và tỷ lệ tế bào CD34+ thu gom được (Bảng 3.12). Hiệu quả phân tách tế bào: Tỷ lệ loại bỏ các thành phần không mong muốn gồm bạch cầu hạt (Gran), hồng cầu, huyết sắc tố và tiểu cầu (Bảng 3.13); tỷ lệ giữ lại tế bào đơn nhân (MNC) và tế bào CD34+ (Bảng 3.14). Chỉ số tế bào học của khối sản phẩm tế bào gốc đưa vào ghép (Bảng 3.15, Bảng 3.16), mối liên quan giữa số lượng tế bào CD34+ với tủy đồ (Bảng 3.17) và kết quả tạo cụm CFU-F (Bảng 3.18).
• Kết quả điều trị và theo dõi sau ghép tế bào gốc:
  • Cải thiện enzyme men gan: Sự suy giảm có ý nghĩa của nồng độ AST, ALT, GGT theo các mốc thời gian theo dõi (Bảng 3.19).
  • Cải thiện chức năng tổng hợp của gan: Nồng độ albumin huyết thanh tăng dần theo thời gian (Biểu đồ 3.4), bilirubin toàn phần giảm rõ rệt (Biểu đồ 3.5), tỷ lệ phức hệ prothrombin cải thiện (Biểu đồ 3.6), protein toàn phần tăng (Biểu đồ 3.7).
  • Cải thiện biến chứng lâm sàng và huyết động: Mức độ cổ trướng giảm rõ rệt ở các thời điểm theo dõi (Biểu đồ 3.8); giảm tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm Child - Pugh C sang Child - Pugh B và A (Biểu đồ 3.9); cải thiện điểm số MELD và áp lực tĩnh mạch gan HVPG theo thời gian (Bảng 3.23, Bảng 3.24).
  • Cải thiện mô bệnh học: Biến đổi cấu trúc nhu mô và giảm điểm hoạt độ mô học theo thang điểm Knodell sửa đổi trên các mảnh sinh thiết sau 6 tháng điều trị (Bảng 3.25, Hình 3.4).
  • Phân tích thời gian sống thêm: Xây dựng đường cong sống thêm theo mô hình Kaplan-Meier (Bảng 3.26), tỷ lệ tử vong tích lũy theo thời gian theo dõi (Biểu đồ 3.10) và tỷ lệ tử vong phân loại theo các nhóm xơ gan ban đầu (Bảng 3.27).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành 20 trang để phân tích sâu sắc các kết quả nghiên cứu trong mối tương quan với y văn:

• Phân tích đặc điểm đối tượng: Tác giả bàn luận về độ tuổi, giới tính, thời gian mắc HBV mạn tính và mức độ tiến triển của xơ gan ở nhóm nghiên cứu tại Việt Nam.
• Bàn luận về kỹ thuật thu gom và tách chiết tế bào gốc: Đánh giá ưu điểm của phương pháp ly tâm gradient nồng độ trong việc bảo tồn tính sống và số lượng tế bào CD34+, MNC cũng như hiệu quả loại bỏ hồng cầu và bạch cầu hạt nhằm giảm nguy cơ tắc mạch khi truyền vào động mạch gan.
• Bàn luận về kết quả can thiệp qua đường động mạch gan: So sánh với các đường truyền khác (tĩnh mạch ngoại vi, tĩnh mạch cửa). Tác giả phân tích dữ liệu tương đồng với kết luận trong phân tích gộp của Wu C. và cộng sự về ưu thế của đường động mạch gan trong việc đưa tế bào gốc đến cư trú trực tiếp tại giường mao mạch xoang gan.
• Bàn luận về cơ chế phục hồi chức năng và huyết động: Sự cải thiện nồng độ albumin, giảm bilirubin, ổn định tỷ lệ đông máu prothrombin và giảm điểm Child-Pugh, MELD được lý giải thông qua cả hai cơ chế: biệt hóa bổ sung tế bào chức năng gan và tác dụng cận tiết (paracrine) ức chế viêm, phân giải xơ hóa ngoại bào. Sự suy giảm chênh áp tĩnh mạch gan HVPG chứng minh can thiệp tế bào giúp làm giảm sức cản mạch máu trong gan.
• Nhận diện các hạn chế của nghiên cứu: Luận án chỉ ra các khó khăn về kỹ thuật đo HVPG và sinh thiết gan định kỳ ở bệnh nhân xơ gan mất bù do rối loạn đông máu, cũng như giới hạn về thời gian theo dõi sau ghép.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã công bố những đóng góp mới cụ thể về mặt khoa học lý luận và thực tiễn lâm sàng:

• Đóng góp về lý luận và khoa học: Luận án cung cấp các bằng chứng khoa học có hệ thống đầu tiên tại Việt Nam chứng minh tính khả thi, hiệu quả sinh học và tính an toàn của phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương tự thân qua đường động mạch gan ở bệnh nhân xơ gan mất bù do virus viêm gan B. Kết quả nghiên cứu làm sáng tỏ mối liên hệ giữa số lượng tế bào đơn nhân, tế bào CD34+ thu gom được với mức độ cải thiện chức năng tổng hợp của gan, sự suy giảm áp lực tĩnh mạch cửa (HVPG) và sự biến đổi tích cực của mô bệnh học sau 6 tháng điều trị.
• Đóng góp về thực tiễn lâm sàng và chuyển giao kỹ thuật:
  1. Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật thu gom dịch tủy xương mào chậu an toàn trên bệnh nhân xơ gan có rối loạn đông máu.
  2. Xác lập quy trình tách chiết, tinh lọc tế bào gốc đơn nhân (MNC, CD34+) bằng phương pháp ly tâm gradient tỷ trọng, đảm bảo tỷ lệ loại bỏ bạch cầu hạt, hồng cầu và giữ lại tối đa tế bào gốc có chức năng.
  3. Xây dựng và triển khai thành công quy trình can thiệp đưa khối tế bào gốc trực tiếp vào động mạch gan chọn lọc dưới hướng dẫn của máy chụp mạch số hóa xóa nền, đồng thời ứng dụng kỹ thuật đo chênh áp tĩnh mạch gan (HVPG) qua đường tĩnh mạch cảnh trong để đánh giá chính xác biến đổi huyết động học cửa.
• Kiến nghị và giải pháp: Đề xuất áp dụng liệu pháp ghép tế bào gốc tủy xương tự thân như một phương pháp điều trị hỗ trợ có giá trị cho bệnh nhân xơ gan mất bù do HBV trong giai đoạn chờ ghép gan hoặc ở những bệnh nhân không có chỉ định ghép gan. Kiến nghị duy trì điều trị thuốc kháng virus thường quy kết hợp theo dõi sát các chỉ số Child - Pugh, MELD và HVPG định kỳ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên nội dung được trình bày tại Chương 4, luận án ghi nhận một số hạn chế nội tại:

• Đối tượng nghiên cứu thuần nhất là bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B, do đó chưa phản ánh đầy đủ hiệu quả can thiệp trên các căn nguyên xơ gan khác (như xơ gan do rượu, xơ gan do viêm gan C hoặc các bệnh gan chuyển hóa).
• Kỹ thuật đo HVPG và sinh thiết gan sau can thiệp 6 tháng là các thủ thuật xâm lấn phức tạp, đòi hỏi trang thiết bị chuyên sâu và tiềm ẩn nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân có rối loạn đông máu nặng, dẫn đến khó khăn trong việc thu thập mẫu mô học lặp lại ở toàn bộ bệnh nhân.
• Thời gian theo dõi hiệu quả điều trị và đánh giá sống thêm theo mô hình Kaplan-Meier cần được kéo dài hơn để xác định chính xác thời điểm thoái lui hiệu lực của tế bào gốc (vốn được y văn quốc tế ghi nhận trong khoảng từ 24 đến 48 tuần).

Hướng nghiên cứu tiếp theo được gợi mở từ luận án bao gồm:

• Mở rộng thử nghiệm trên các nhóm bệnh nhân xơ gan do căn nguyên khác ngoài HBV.
• Nghiên cứu phác đồ ghép tế bào gốc lặp lại (nhiều lần) để duy trì hiệu quả tái tạo gan dài hạn.
• Đánh giá sâu hơn các dấu ấn sinh học phân tử trong huyết thanh nhằm thay thế sinh thiết gan xâm lấn trong việc theo dõi tiến trình thoái lui xơ hóa gan sau can thiệp.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao cho nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội tiêu hóa - Gan mật: Cung cấp tài liệu tham khảo thực chứng về các tiêu chí phân loại bệnh nhân xơ gan mất bù (Child - Pugh, MELD, MELD-Na, Baveno IV/VII), hướng dẫn xử trí biến chứng và chỉ định liệu pháp tế bào gốc phối hợp cùng thuốc kháng virus.
• Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch can thiệp và Chẩn đoán hình ảnh: Cung cấp quy trình kỹ thuật chi tiết về việc mở đường vào động mạch đùi, luồn catheter chọn lọc động mạch gan riêng bằng máy Philips Sonos 7500, kỹ thuật chọc tĩnh mạch cảnh trong phải tại tam giác Sedilot và phương pháp đo áp lực tĩnh mạch gan (HVPG).
• Chuyên gia Huyết học - Truyền máu và Công nghệ sinh học: Là tài liệu hướng dẫn quy chuẩn về quy trình chọc hút tủy xương mào chậu, quy trình ly tâm tách tế bào đơn nhân theo gradient tỷ trọng, kỹ thuật đếm dòng tế bào xác định marker CD34+ và kỹ thuật nuôi cấy CFU-F.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Nội khoa: Cung cấp khung thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng chuyên sâu, phương pháp xử lý số liệu mô hình sống thêm Kaplan-Meier và hệ thống danh mục tài liệu tham khảo chuyên ngành tiêu hóa - gan mật.

Câu hỏi thường gặp

1. Mục tiêu nghiên cứu cụ thể của luận án là gì?
   Luận án thực hiện hai mục tiêu: (1) Đánh giá kết quả thu gom và đặc điểm thu gom khối tế bào gốc tuỷ xương ở bệnh nhân xơ gan do HBV; (2) Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân xơ gan do HBV bằng phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân.

2. Tế bào gốc tủy xương tác động làm giảm xơ hóa gan qua những cơ chế phân tử nào?
   Theo tổng quan luận án, tế bào gốc trung mô (MSC) trong tủy xương tiết các cytokine (IL-10, TNF-α) ức chế sự hoạt hóa của tế bào hình sao gan (HSCs) và kích hoạt quá trình apoptosis của HSCs qua con đường Fas/FasL; đồng thời MSCs và tế bào gốc tủy xương kích thích biểu hiện các enzym metalloproteinase (MMP9, MMP13) giúp thoái giáng chất nền ngoại bào (ECM), phối hợp cùng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGF2 để sửa chữa mô tổn thương.

3. Khối tế bào gốc được đưa vào cơ thể người bệnh bằng kỹ thuật và trang thiết bị nào?
   Khối tế bào gốc tủy xương tự thân sau khi tách chiết được bơm truyền trực tiếp vào gan qua đường can thiệp động mạch gan. Quy trình thực hiện bằng cách chọc động mạch đùi và luồn ống thông chọn lọc vào động mạch gan dưới sự hướng dẫn của hệ thống máy can thiệp mạch Philips Sonos 7500.

4. Các chỉ số chính nào được dùng để đánh giá hiệu quả điều trị trong luận án?
   Hiệu quả can thiệp được đánh giá qua: các chỉ số sinh hóa chức năng gan (AST, ALT, GGT, albumin, bilirubin toàn phần, tỷ lệ prothrombin); các thang điểm tiên lượng (Child - Pugh, MELD, MELD-Na); mức độ cổ trướng; chênh áp tĩnh mạch gan (HVPG đo qua tĩnh mạch cảnh); biến đổi mô bệnh học theo thang điểm Knodell sửa đổi qua sinh thiết gan; và thời gian sống thêm theo mô hình Kaplan-Meier.

5. Đột biến gen HBV nào được ghi nhận làm tăng nguy cơ tiến triển thành xơ gan?
   Luận án ghi nhận các đột biến gồm: vùng preS (preS1 genotype C, nucleotide hoang dã A2964C và T3116C); vùng EnhII/BCP/precore (C1673T, A1726C, A1727T, C1730G, C1766T, T1768A, A1762T/G1764A, A1846T); và các đột biến gen X (G1386M, C1485T, C1653T).

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Đào Trường Giang là công trình nghiên cứu can thiệp lâm sàng có hệ thống về việc thu gom, tách chiết và ghép tế bào gốc tủy xương tự thân qua đường động mạch gan điều trị bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn của kỹ thuật can thiệp, hiệu quả cải thiện chức năng tổng hợp của gan, làm giảm chênh áp tĩnh mạch gan HVPG và thúc đẩy quá trình thoái hồi tổn thương mô bệnh học. Công trình đã chuẩn hóa quy trình phối hợp liên chuyên khoa giữa nội tiêu hóa, can thiệp mạch và huyết học tế bào, đóng góp một phương thức điều trị hỗ trợ thực tiễn cho bệnh nhân xơ gan mất bù trong bối cảnh khan hiếm nguồn mô tạng ghép.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đại cương xơ gan Formatted: Line spacing: Double 1. Dịch tễ xơ gan Tỷ lệ chính xác của bệnh xơ gan trên toàn thế giới vẫn chưa được biết. Tỷ lệ mắc xơ gan hiện được ước tính là 0,3% trong một chương trình sàng lọc của Pháp và tỷ lệ mắc hàng năm là 15,3-132,6 trên 100000 người trong các nghiên cứu ở Anh và Thụy Điển.

Nhiễm HCV mạn tính ảnh hưởng đến khoảng 170 triệu người trên toàn thế giới và là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mạn tính. Số lượng tương tự đã được báo cáo từ châu Âu, và con số thậm chí còn cao hơn ở hầu hết các quốc gia châu Á và châu Phi nơi viêm gan virus B hoặc C mạn tính thường xuyên xảy ra. Vì xơ gan còn bù thường không được phát hiện trong thời gian dài, một ước tính hợp lý là có tới 1% dân số có thể bị xơ gan mô học [13]. Field Code Changed Formatted: Vietnamese Xơ gan cũng là nguyên nhân gây tử vong cao trong cơ cấu bệnh tật trên thế giới và có xu hướng tăng lên trong vài thập kỷ gần đây.

Theo thống kê của Tổ chức Y tế toàn cầu (Medicine for Global Health) trong giai đoạn 1980- 2010 khảo sát ở 187 quốc gia, số trường hợp tử vong do xơ gan tăng từ khoảng 676 nghìn người năm 1980 lên đến hơn 1 triệu người năm 2010 (khoảng 2% tỷ lệ tử vong toàn cầu). Trong đó, tỷ lệ tử vong ở các nước phát triển như Trung Quốc, Mỹ, Tây Âu có xu hướng giảm. Tại Pháp và Italia, tỷ lệ tử vong do xơ gan giảm 50-60%. Ngược lại ở Anh, tỷ lệ tử vong tăng lên khoảng 1/3.

Tại Ai Cập, 18,1% nguyên nhân tử vong ở nam giới 45-54 tuổi có liên quan đến xơ gan. Tỷ lệ tử vong do xơ gan tương đối cao ở các nước Trung Á, đặc biệt là Mông Cổ, Uzbekistan và Kyrgyzstan, các nước châu Phi cận Sahara, đáng chú ý là Gabon [14]. 5 Hiện nay, xơ gan đã nổi lên như là nguyên nhân chính của gánh nặng sức khỏe toàn cầu. Theo nghiên cứu của Tổ chức Gánh nặng bệnh tật toàn cầu (Global Burden of Disease Study) 2010, xơ gan là nguyên nhân của 31 triệu trường hợp khuyết tật mỗi năm, chiếm khoảng 1,2% các trường hợp khuyết tật do tất cả các nguyên nhân gây ra.

Xơ gan không chỉ là gánh nặng y tế lớn mà còn làm ảnh hưởng đến nguồn lực lao động trên thế giới [14]. Field Code Changed Formatted: Vietnamese Bệnh nhân bị xơ gan thường dễ gặp nhiều biến chứng và tuổi thọ có thể giảm đáng kể. Xơ gan chiếm khoảng 49.500 ca tử vong và là nguyên nhân tử vong hàng thứ tám tại Hoa Kỳ vào năm 2010. Ngoài ra, có khoảng 19.500 ca tử vong do ung thư gan, thường xảy ra trên nền xơ gan [15].

Formatted: Vietnamese Field Code Changed 1. Cơ chế bệnh sinh xơ gan do HBV Đáp ứng miễn dịch và tổn thương gan Formatted: Vietnamese Vai trò của tế bào miễn dịch và các cytokine: Hệ thống miễn dịch là một mạng lưới động phức tạp được cấu thành bởi các tế bào miễn dịch và cytokine khác nhau. Tế bào lympho T và B, đại thực bào (đại thực bào cư trú trong gan còn được gọi là tế bào Kuffer), tế bào NK, bạch cầu trung tính, HSCs, tế bào đuôi gai (DC) và tế bào mast đều quan trọng trong việc duy trì tình trạng viêm mạn tính. Các tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ (CTL) và tiểu quần thể tế bào lympho T trợ giúp CD4+ [Th1, Th2, Th17, và tế bào T điều hòa (Treg)] cũng đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tình trạng viêm mạn tính.