MỞ ĐẦU Nấm là nguyên nhân thƣờng gặp gây nhiễm khuẩn bệnh viện với tỉ lệ có xu hƣớng tăng và ngày càng đóng vai trò quan trọng tại nhiều quốc gia trên thế giới. Trong các tác nhân nhiễm nấm xâm lấn, Candida spp là tác nhân nổi bật nhất chiếm hơn 80% các trƣờng hợp [43], [61]. Tại Hoa kỳ, Candida spp là nguyên nhân đứng hàng thứ 4 trong các trƣờng hợp nhiễm khuẩn máu bệnh viện [119]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy đây là một bệnh lí có tỉ lệ tử vong cao từ 30-60%, tỉ lệ này có thể tăng hơn nữa tại các đơn vị hồi sức [64], [107].
Do đó nhiễm Candida spp máu hiện nay đang góp phần làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và để lại gánh nặng vô cùng to lớn cho ngành y tế. Nhiều số liệu thống kê trên thế giới ghi nhận tỉ lệ nhiễm Candida spp máu ở trẻ em là cao hơn so với ngƣời lớn, tỉ lệ nhiễm cao nhất ở nhóm tuổi sơ sinh và trẻ dƣới 12 tháng tuổi [108], [123]. Những yếu tố nguy cơ chính nhiễm Candida spp xâm lấn ở trẻ em bao gồm sanh non, nhẹ cân, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, nuôi ăn tĩnh mạch, thở máy, phẫu thuật vùng bụng và sử dụng kháng sinh phổ rộng kéo dài [30], [122]. Điều này gây ảnh hƣởng xấu đến kết cục, tiên lƣợng sống còn ở các bệnh nhi, đặc biệt là đối với những trẻ nằm viện điều trị dài ngày tại các đơn vị hồi sức.
Từ những năm cuối thập niên 90 của thế kỉ trƣớc, C. albicans đƣợc xem là một là tác nhân hàng đầu với tỉ lệ hơn 50% các trƣờng hợp nhiễm Candida spp xâm lấn [48], [79]. Tuy nhiên những năm gần đây đánh dấu những thay đổi về mặt dịch tễ học với sự gia tăng của nhóm C. non-albicans, sự dịch chuyển này có nhiều tác động quan trọng đến việc điều trị và tiên lƣợng [74], [90].
Nhiều báo cáo trên thế giới ghi nhận tỉ lệ đề kháng nhóm azole ở mức cao đối với C. Do đó việc hiểu biết về dịch tễ, vi sinh đóng vai trò rất quan trọng đối với các bác sĩ lâm sàng. 2 Tại Việt Nam, những nghiên cứu về nhiễm nấm máu ở trẻ em là không nhiều. Tại khoa Hồi sức bệnh viện Nhi Đồng 2 từ năm 2000-2003 ghi nhận 39 trƣờng hợp nhiễm Candida spp máu với tỉ lệ tử vong cao 46,2% [4].
Kết quả này trong nghiên cứu của Dƣơng Thiện Trang Thi [13] tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ năm 2009-2013 là 73,1%, tác giả cũng ghi nhân tỉ lệ kháng thuốc ở mức rất cao với hơn 70% đối với nhóm azole. Tuy nhiên đây là nghiên cứu có cỡ mẫu thấp, hơn 50% bệnh phẩm phân lập từ NTA/ETA vốn không phải là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán nhiễm Candida spp xâm lấn. Các tác giả trên thực hiện nghiên cứu tại các đơn vị hồi sức nên phần nào chƣa thể hiện rõ phổ nhiễm nấm trên toàn bệnh viện, trong khi đó những báo cáo gần đây tại các trung tâm lớn nhƣ Bạch Mai (2016) [1], Chợ Rẫy (2017) [9] ghi nhận tỉ lệ C. non-albicans chiếm ƣu thế với hơn phân nửa các trƣờng hợp.
Chẩn đoán nhiễm Candida spp máu là không hề dễ dàng vì các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, tỉ lệ cấy máu dƣơng tính không cao, kết quả thƣờng trễ trong khi một số xét nghiệm chẩn đoán sớm lại chƣa phổ biến. Qua thực hành lâm sàng, đứng trƣớc ca bệnh, chúng tôi nhận thấy các bác sĩ thƣờng gặp khó khăn trong việc chẩn đoán và chọn lựa thuốc kháng nấm. Việc trì hoãn điều trị có thể dẫn đến những kết cục xấu, nhiều trƣờng hợp tử vong trƣớc khi có kết quả cấy máu. Hiện nay, các hƣớng dẫn trên thế giới về tiếp cận, chẩn đoán sớm và điều trị nhiễm Candida spp máu cũng có nhiều cập nhật và thay đổi [39], [89].
Với mong muốn góp phần nghiên cứu về nhiễm nấm máu nhằm cung cấp các đặc điểm về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, chủng Candida spp, tính kháng thuốc và kết quả điều trị, đồng thời mô tả các yếu tố liên quan đến tử vong trong bệnh lí này, qua đó có thể giúp bác sĩ lâm sàng trong việc chẩn đoán sớm và điều trị đạt nhiều kết quả tốt hơn. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nhiễm Candida spp máu trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1”. CÂU HỎI NGHIÊN CỨU:. 3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm Candida spp máu và các đặc điểm về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của bệnh lí này tại bệnh viện Nhi Đồng 1 như thế nào ?.
4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, trong thời gian 2 năm từ 01/2018-12/2019, trên bệnh nhi nhiễm Candida spp máu, chúng tôi: 1. Xác định tỉ lệ hay trung bình các đặc điểm dịch tễ, yếu tố nguy cơ trên bệnh nhi nhiễm Candida spp máu. Xác định tỉ lệ hay trung bình các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi nhiễm Candida spp máu. Xác định tỉ lệ các chủng Candida spp và tính kháng thuốc.
Xác định tỉ lệ các biến chứng và kết quả điều trị trên bệnh nhi nhiễm Candida spp máu. 5 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Candida spp và lịch sử 1. Candida spp và năm phát hiện Cách đây khoảng hơn 2.300 năm, Hippocrates với tác phẩm “In Epider- mics” có nhắc đến một loại vi sinh vật có thể gây loét miệng [102].
Đến năm 1665, Pepsys Diary và cộng sự báo cáo một ca lâm sàng với các triệu chứng sốt, đau và loét miệng, căn nguyên do 1 loại nấm ký sinh [98]. Năm 1803, Langenbeck mô tả một trƣờng hợp nhiễm nấm miệng và thực quản trên bệnh nhân thƣơng hàn, quan sát dƣới kính hiển vi với hình ảnh cấu trúc dạng sợi tơ, có phân nhánh và bào tử [70]. Năm 1844, Bennet quan sát đƣợc hình ảnh tƣơng tự trong đàm và phổi của bệnh nhân tràn khí màng phổi [32]. Năm 1847, Charles Philippe Robin đã sử dụng từ albicans để đặt tên cho vi nấm gây bệnh tƣa miệng.
Hill, Martin và Jones đã phân loại sai Candida spp vào loài Monilia, loài này chứa các nấm mọc chủ yếu ở thực vật. Các nhà lâm sàng đã từng nhầm gọi bệnh tƣa miệng là "Monilias", nhƣng nhiều nghiên cứu đã khẳng định sự khác biệt hình thái giữa nấm gây bệnh tƣa miệng và nấm thuộc loài Monilia, đặc biệt là khả năng gây bệnh ở ngƣời [80]. Năm 1923, Berkhout phân loại chúng vào chi Candida, thuật ngữ này xuất phát từ chữ Latin với “Candidus” có nghĩa là màu trắng [23]. Đến năm 1954, hội nghị sinh vật học lần thứ VIII mới chính thức công nhận tên gọi “Can- dida” và những phân loại của chi này [23].
Cho đến hiện nay, có hơn 200 chủng Candida spp đƣợc phát hiện trên thế giới, trong các loài phổ biến gây bệnh ở ngƣời là C.1 Candida spp và năm phát hiện [117]. Candida spp Năm phát hiện Tên nhà khoa học C. parasilosis 1932 Langeron và Talice C. lusitaniae 1959 Van Uden và do Carmo-Sousa C.
glabrata 1979 Meyer và Yarrow 1. Lịch sử ra đời các loại thuốc kháng nấm Những thập kỷ gần đây đã chứng kiến sự tiến bộ đáng kể trong việc phát triển thuốc kháng nấm. Bốn nhóm thuốc chính hiện đang đƣợc sử dụng để điều trị nhiễm nấm xâm lấn bao gồm polyene, azole, echinocandin và chất đồng phân pyrimidine (flucytosine). Vào năm 1958, amphotericin B là thuốc kháng nấm đầu tiên đƣợc phát minh, nó đã mở ra kỷ nguyên điều trị mới cho những bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn, với đặc điểm hoạt tính kháng nấm phổ rộng, giá thành rẻ.
Mặc dù có nhiều tác dụng phụ nhƣ độc thận, phản ứng tiêm truyền, amphotericin B vẫn là sự lựa chọn đầu tay trong thời gian dài cho những bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn [50]. Flucytosine, chất đồng phân của pyrimindine đƣợc giới thiệu vào năm 1972 với hoạt tính kháng nấm phổ rộng. Tuy nhiên, theo thời gian việc sử dụng Flucytosine còn chƣa phổ biến do nhiều hạn chế chủ yếu là do sự gia tăng tỉ lệ đề kháng và các độc tính liên quan tới việc ức chế tủy xƣơng [115]. 7 Những năm cuối thập niên 90 đánh dấu sự ra đời của nhiều loại thuốc kháng nấm.
Các thuốc azole thế hệ đầu tiên là fluconazole (1990) và itracona- zole (1992), chúng có hoạt tính tốt đối với Candida spp và một số loài nấm men khác, tuy nhiên hoạt tính các azole thế hệ đầu dần kém hơn so với am- photericin B trong việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn, đặc biệt Aspergillosis và Mucormycosis [18]. Cùng thời điểm này, amphotericin B dạng phức hợp lipid (1990) ra đời, vẫn giữ đƣợc hoạt tính phổ rộng, ƣu điểm chúng là ít gây độc thận hơn so với các dạng cổ điển [73]. Echinocandin, nhóm thuốc kháng nấm mới, đƣợc giới thiệu vào năm 2000 với caspofungin, tiếp sau đó là micafungin và anidulafungin, với hoạt tính mạnh trên nhiễm nấm xâm lấn đặc biệt là Candida spp, bao gồm cả các tác nhân kháng với nhóm azole. Thuốc dễ dung nạp, ít tác dụng phụ, mở ra kỉ nguyên mới trong việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn [85].
Các azole thế hệ mới nhƣ voriconazole (2002) , posaconazole (2006) và isavuconazloe (2015), với hoạt tính phổ rộng hơn với các thế hệ trƣớc, góp phần làm đa dạng liệu pháp kháng nấm hiện nay [18]. Dịch tễ học 1. Dịch tễ học và các nghiên cứu trên thế giới Nhiễm nấm xâm lấn hiện nay đang đóng vai trò ngày càng quan trọng với tỉ lệ nhiễm ở mức cao tại các quốc gia trên toàn thế giới, đặc biệt là các nƣớc đang phát triển. Candida spp và Aspergillus spp là 2 loài phổ biến gây nhiễm nấm xâm lấn, trong đó Candida spp là tác nhân nổi bật hơn cả [68], [116].
Một số liệu thống kê trên toàn cầu vào năm 2009, Candida spp là căn nguyên quan trọng gây ra 88% các trƣờng hợp nhiễm nấm xâm lấn, trong khi đó tỉ lệ này ở Aspergillus spp, các tác nhân khác là 5% và 7% [116]. Tại Hoa Kỳ từ năm 2013-2017, tỉ lệ mới nhiễm Candida spp máu là xấp xỉ 9/100. 8 dân, với số trƣờng hợp mới mắc ƣớc tính khoảng 25. Cùng với sự phát triển và những tiến bộ đáng kể của y học trong việc chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ nhiễm Candida spp máu có xu hƣớng ngày càng gia tăng.
Một nghiên cứu dịch tễ học tại Pháp cho thấy tỉ lệ mới nhiễm Candida spp máu vào năm 2010 là 3,6/100.000 ca, tăng gần gấp đôi so với số liệu năm 2001 (1,9/100. Đa phần các trƣờng hợp nhiễm Candida spp xâm lấn tập trung tại môi trƣờng bệnh viện, đặc biệt là các đơn vị hồi sức.