Tình trạng kháng thể igg kháng sởi ở trẻ 2 9 tháng tuổi và tính an toàn tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mvvac cho trẻ 6 8 tháng tuổi tại huyện tứ kỳ tỉnh hải dương

Nghiên cứu về tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2-9 tháng và đánh giá tính an toàn, sinh miễn dịch của vắc xin MVVAC tại Hải Dương. Tìm hiểu thêm!

• Tác giả: Bùi Huy Phương
• Người hướng dẫn: PGS. Dương Thị Hồng
• Trường học: Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương
• Chuyên ngành: Y Tế Công Cộng
• Đề tài: Tình Trạng Kháng Thể IgG Kháng Sởi Ở Trẻ 2 - 9 Tháng Tuổi Và Tính An Toàn, Tính Sinh Miễn Dịch Sau Tiêm Vắc Xin Sởi MVVAC Cho Trẻ Từ 6 - 8 Tháng Tuổi Tại Huyện Tứ Kỳ, Tỉnh Hải Dương
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sỹ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG I: ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Dịch tễ học bệnh sởi
• 1.2. Phương thức lây truyền
• 1.3. Tình hình bệnh sởi
• 1.3.1. Trên thế giới
• 1.3.2. Tại Việt Nam
• 1.4. Dự phòng bệnh sởi
• 1.5. Đáp ứng miễn dịch đối với sởi
• 1.6. Các loại đáp ứng miễn dịch
• 1.7. Tình trạng kháng thể sởi và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi
• 1.8. Các phương pháp chẩn đoán phòng thí nghiệm vi rút Sởi
• 1.9. Tổng quan các loại vắc xin sởi và lịch tiêm chủng trên thế giới và tại Việt Nam
• 1.9.1. Trên thế giới
• 1.9.2. Tại Việt Nam
• 1.10. Tình hình sử dụng vắc xin sởi trên thế giới và tại Việt Nam
• 1.11. Tổng quan địa bàn nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG II: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1: Đánh giá tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương năm 2016
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.1.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.1.4. Một số định nghĩa và khái niệm sử dụng
• 2.1.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.1.6. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.1.7. Kỹ thuật thu thập, bảo quản và vận chuyển mẫu
• 2.1.8. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể IgG
• 2.1.9. Một số biến số, chỉ số trong nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm 01 liều vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất ở trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
• 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.2.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.2.4. Một số định nghĩa và khái niệm sử dụng
• 2.2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.6. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.2.7. Phương pháp tiến hành nghiên cứu
• 2.2.8. Vắc xin sử dụng trong nghiên cứu
• 2.2.9. Kỹ thuật xét nghiệm phát hiện và định lượng kháng thể IgG
• 2.2.10. Các chỉ số đánh giá
• 2.2.11. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu
• 2.2.12. Biện pháp hạn chế sai số
• 2.2.13. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương
• 3.1.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu
• 3.1.2. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
• 3.1.3. Nồng độ kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi
• 3.2. Tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 - 8 tháng tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương
• 3.2.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu
• 3.2.2. Đánh giá tính an toàn của vắc xin sởi MVVAC cho trẻ từ 06 - 08 tháng tuổi
• 3.2.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC cho trẻ từ 06 -08 tháng tuổi sau tiêm vắc xin sởi MVVAC 01 tháng
• 3.3. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương
• 3.4. Tính an toàn của trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi sau khi tiêm vắc xin sởi MVVAC tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
• 3.4.1. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm vắc xin
• 3.4.2. Các biến cố bất lợi trong vòng 7 ngày sau tiêm vắc xin
• 3.4.3. Biến cố bất lợi trong vòng 8 - 30 ngày sau tiêm vắc xin
• 3.4.4. Tổng hợp các biến cố bất lợi trong vòng 30 ngày sau tiêm vắc xin
• 3.4.5. Tổng hợp tình trạng biến cố bất lợi tại chỗ, toàn thân của trẻ trong 30 ngày sau khi tiêm vắc xin sởi MVVAC
• 3.5. Đánh giá tính sinh miễn dịch của trẻ sau khi tiêm vắc xin sởi MVVAC
• 3.5.1. Tình trạng miễn dịch với sởi ở trẻ 6 - 8 tháng tuổi trước khi tiêm vắc xin sởi MVVAC (huyết thanh 1)
• 3.5.2. Đáp ứng miễn dịch với sởi ở trẻ 6 - 8 tháng tuổi sau khi tiêm mũi 0 vắc xin sởi MVVAC (huyết thanh 2)
• 3.6. Một số hạn chế của nghiên cứu
• 3.7. Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương
• 3.8. Tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Bản đồ hành chính huyện Tứ kỳ, tỉnh Hải Dương
• Phụ lục 2. Phiếu cung cấp thông tin cho cha mẹ trẻ tham gia đánh giá tồn lưu miễn dịch ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi
• Phụ lục 3. Phiếu đồng ý tham gia đánh giá tồn lưu miễn dịch ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi
• Phụ lục 4. Phiếu phỏng vấn cha/mẹ/người giám hộ tham gia đánh giá tồn lưu miễn dịch ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi
• Phụ lục 5. Phiếu cân đo tình trạng dịnh dưỡng của trẻ
• Phụ lục 6. Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu (ICF) Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC trên trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
• Phụ lục 7. Phiếu tiêm vắc xin sởi MVVAC dành cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi
• Phụ lục 8. Hồ sơ nghiên cứu
• Phụ lục 9. Sổ theo dõi (DC) đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất cho trẻ từ 6-8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương
• Phụ lục 10. Quy trình thực hiện kỹ thuật ELISA gián tiếp phát hiện IgG kháng vi rút sởi tại Phòng thí nghiệm Vi rút hô hấp, Khoa Vi rút, Viện VSDTTƯ
• Phụ lục 11. Quy trình xét nghiệm trung hòa giảm đám hoại tử phát hiện và định lượng kháng thể IgG kháng sởi

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Kháng Thể IgG Kháng Sởi 55 ký tự

Nghiên cứu về kháng thể IgG kháng sởi và tính an toàn của vắc xin MVVAC ở trẻ em Hải Dương là vô cùng quan trọng. Bệnh sởi vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ nhỏ trên toàn thế giới, mặc dù đã có vắc xin phòng ngừa hiệu quả. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá tình trạng miễn dịch sởi ở trẻ em Hải Dương và xác định liệu vắc xin MVVAC có an toàn và hiệu quả trong việc bảo vệ trẻ em khỏi bệnh sởi hay không. Nghiên cứu được thực hiện trong bối cảnh dịch sởi bùng phát tại Việt Nam và tỉnh Hải Dương vào năm 2014, đặt ra những câu hỏi quan trọng về hiệu quả của các chương trình tiêm chủng hiện tại và sự cần thiết phải điều chỉnh lịch tiêm chủng cho phù hợp hơn. Theo WHO, đến tháng 10/2017, bệnh sởi đã được ghi nhận tại 180 quốc gia, khu vực với 179.784 trường hợp nghi ngờ mắc, trong đó có 99.158 trường hợp được chẩn đoán xác định (55%).

1.1. Tình Hình Dịch Tễ Học Bệnh Sởi Tại Hải Dương

Nghiên cứu nhằm làm rõ tình hình dịch tễ học của bệnh sởi tại Hải Dương, một yếu tố quan trọng để đánh giá hiệu quả của chương trình tiêm chủng và đưa ra các biện pháp can thiệp phù hợp. Năm 2014, Hải Dương ghi nhận 434 trường hợp sốt phát ban dạng sởi, với 97/130 mẫu dương tính với sởi. Bệnh sởi lan rộng tại 177/265 xã/phường/thị trấn thuộc 12/12 huyện/TP/TX. Đáng chú ý, 16,7% trẻ em dưới 9 tháng tuổi, chưa đến tuổi tiêm chủng, đã mắc sởi. Tình hình này cho thấy cần thiết phải nghiên cứu sâu hơn về tình trạng miễn dịch của trẻ nhỏ và hiệu quả của vắc xin MVVAC.

1.2. Vai Trò của Kháng Thể IgG Trong Miễn Dịch Sởi

Kháng thể IgG kháng sởi đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể khỏi bệnh sởi. Việc đánh giá tình trạng kháng thể IgG ở trẻ em là cần thiết để xác định mức độ miễn dịch cộng đồng và khả năng bảo vệ của vắc xin. Kháng thể này có thể được truyền từ mẹ sang con hoặc được tạo ra sau khi tiêm vắc xin sởi. Nghiên cứu này tập trung vào việc đo lường nồng độ kháng thể IgG ở trẻ em Hải Dương để đánh giá hiệu quả của chương trình tiêm chủng và nguy cơ mắc bệnh sởi.

II. Thách Thức Tiêm Chủng Vắc Xin Sởi ở Trẻ 57 ký tự

Một trong những thách thức lớn trong công tác phòng chống bệnh sởi là đảm bảo tỷ lệ tiêm chủng cao trong cộng đồng, đặc biệt là ở trẻ nhỏ. Tỷ lệ bao phủ vắc xin không đồng đều giữa các khu vực địa lý và nhóm dân cư có thể dẫn đến sự tích tụ của các nhóm người dễ mắc bệnh, tạo điều kiện cho dịch bệnh bùng phát. Nghiên cứu này tìm hiểu những yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ tiêm chủng vắc xin sởi ở Hải Dương, bao gồm kiến thức, thái độ và thực hành của các bậc cha mẹ, cũng như các rào cản về kinh tế và xã hội. Theo số liệu giám sát bệnh sởi của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương năm 2014, có 17.000 ca mắc sởi, trong số đó, ca sởi tập trung chủ yếu ở nhóm 1-4 tuổi (32,2%). Nhóm dưới 9 tháng tuổi (chưa đến độ tuổi tiêm chủng vắc xin sởi) chiếm 13,2% tổng số ca mắc, tăng so với năm 2009 (399 ca; 7,4%).

2.1. Khoảng Trống Miễn Dịch ở Trẻ Dưới 9 Tháng Tuổi

Trẻ em dưới 9 tháng tuổi, chưa đủ tuổi để tiêm phòng sởi, là đối tượng đặc biệt dễ bị tổn thương trước bệnh sởi. Nghiên cứu nhằm xác định tỷ lệ trẻ em trong độ tuổi này có đủ kháng thể bảo vệ từ mẹ truyền sang, và đánh giá nguy cơ mắc bệnh sởi ở nhóm tuổi này. Tình trạng miễn dịch thụ động từ mẹ truyền sang con có thể suy giảm theo thời gian, khiến trẻ dễ mắc bệnh hơn nếu không được bảo vệ bằng vắc xin. Do đó, việc nghiên cứu tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ em dưới 9 tháng tuổi là rất quan trọng.

2.2. Phản Ứng Sau Tiêm Vắc Xin MVVAC và Lo Ngại Của Phụ Huynh

Lo ngại về các phản ứng sau tiêm vắc xin là một trong những nguyên nhân khiến nhiều phụ huynh chần chừ trong việc tiêm chủng cho con em mình. Nghiên cứu này đánh giá tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng sau tiêm vắc xin MVVAC, đồng thời tìm hiểu những yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của các phản ứng này. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp cung cấp thông tin chính xác và đầy đủ cho các bậc phụ huynh, từ đó giúp họ đưa ra quyết định sáng suốt về việc tiêm chủng cho con em mình.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Kháng Thể Sởi Tại Hải Dương 58 ký tự

Nghiên cứu sử dụng phương pháp kết hợp giữa nghiên cứu cắt ngang và nghiên cứu can thiệp để đánh giá tình trạng kháng thể IgG kháng sởi và tính an toàn, tính sinh miễn dịch của vắc xin MVVAC. Nghiên cứu cắt ngang được sử dụng để đánh giá tỷ lệ trẻ em từ 2-9 tháng tuổi có kháng thể bảo vệ. Nghiên cứu can thiệp được sử dụng để đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm vắc xin MVVAC cho trẻ từ 6-8 tháng tuổi. Các mẫu máu được thu thập từ trẻ em và xét nghiệm để định lượng nồng độ kháng thể IgG kháng sởi. Thông tin về tiền sử tiêm chủng, tình trạng sức khỏe và các yếu tố liên quan khác cũng được thu thập thông qua phỏng vấn các bậc cha mẹ.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu Đánh Giá Tình Trạng Miễn Dịch Sởi

Nghiên cứu được thiết kế để đánh giá tình trạng miễn dịch sởi ở trẻ em Hải Dương một cách toàn diện và có hệ thống. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng các phương pháp thu thập dữ liệu khác nhau, bao gồm xét nghiệm máu, phỏng vấn và thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án. Nghiên cứu cũng xem xét các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng miễn dịch, chẳng hạn như tuổi, giới tính, tình trạng dinh dưỡng và tiền sử tiêm chủng của mẹ.

3.2. Kỹ Thuật Xét Nghiệm Kháng Thể IgG và Phân Tích Dữ Liệu

Kỹ thuật ELISA (Enzyme-linked ImmunoSorbent Assay) được sử dụng để xét nghiệm và định lượng kháng thể IgG. Phương pháp phân tích thống kê phù hợp được sử dụng để phân tích dữ liệu thu thập được, bao gồm tính toán tỷ lệ, trung bình, độ lệch chuẩn và kiểm định giả thuyết. Các kết quả nghiên cứu được trình bày một cách rõ ràng và dễ hiểu, giúp các nhà hoạch định chính sách và các chuyên gia y tế đưa ra quyết định dựa trên bằng chứng.

IV. Tính An Toàn Vắc Xin MVVAC Kết Quả Nghiên Cứu 54 ký tự

Kết quả nghiên cứu cho thấy vắc xin MVVAC có tính an toàn cao khi tiêm cho trẻ từ 6-8 tháng tuổi. Tỷ lệ các phản ứng sau tiêm chủng là thấp và hầu hết các phản ứng đều nhẹ và tự khỏi. Nghiên cứu cũng không ghi nhận bất kỳ biến cố bất lợi nghiêm trọng nào liên quan đến vắc xin. Những kết quả này cung cấp bằng chứng quan trọng để khẳng định tính an toàn của vắc xin MVVAC và khuyến khích việc sử dụng vắc xin này trong chương trình tiêm chủng mở rộng.

4.1. Tỷ Lệ và Mức Độ Nghiêm Trọng Các Biến Cố Bất Lợi

Nghiên cứu ghi nhận các biến cố bất lợi sau tiêm vắc xin MVVAC, nhưng tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của chúng đều thấp. Các biến cố thường gặp bao gồm sốt nhẹ, phát ban và sưng đau tại chỗ tiêm. Hầu hết các biến cố này đều tự khỏi trong vòng vài ngày mà không cần can thiệp y tế.

4.2. So Sánh Tính An Toàn Giữa Các Lô Vắc Xin MVVAC Khác Nhau

Nghiên cứu tiến hành so sánh tính an toàn giữa các lô vắc xin MVVAC khác nhau để đảm bảo rằng không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ các biến cố bất lợi. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể nào giữa các lô vắc xin, cho thấy quy trình sản xuất vắc xin được kiểm soát chặt chẽ và đảm bảo chất lượng.

V. Hiệu Quả Vắc Xin MVVAC Tăng Kháng Thể Sởi 59 ký tự

Nghiên cứu chứng minh rằng vắc xin MVVAC có hiệu quả cao trong việc tạo ra kháng thể bảo vệ chống lại bệnh sởi ở trẻ em. Sau khi tiêm vắc xin, nồng độ kháng thể IgG kháng sởi tăng lên đáng kể, cho thấy vắc xin đã kích thích hệ miễn dịch tạo ra phản ứng bảo vệ. Tỷ lệ trẻ em có kháng thể bảo vệ sau khi tiêm vắc xin là rất cao, cho thấy vắc xin MVVAC là một công cụ hiệu quả trong việc phòng ngừa bệnh sởi.

5.1. Đánh Giá Đáp Ứng Miễn Dịch Sau Tiêm Vắc Xin MVVAC

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch học để đánh giá đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm vắc xin MVVAC. Các xét nghiệm này đo lường nồng độ kháng thể IgG kháng sởi và khả năng trung hòa vi rút sởi của kháng thể. Kết quả cho thấy vắc xin MVVAC kích thích hệ miễn dịch tạo ra kháng thể có khả năng bảo vệ cơ thể khỏi bệnh sởi.

5.2. Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Hiệu Quả Vắc Xin Sởi

Nghiên cứu xem xét các yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của vắc xin sởi, chẳng hạn như tuổi, tình trạng dinh dưỡng và tiền sử mắc bệnh. Kết quả cho thấy tình trạng dinh dưỡng tốt có thể giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm vắc xin. Điều này cho thấy việc cải thiện tình trạng dinh dưỡng cho trẻ em là một biện pháp quan trọng để nâng cao hiệu quả của chương trình tiêm chủng.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Vắc Xin MVVAC 52 ký tự

Nghiên cứu này đã cung cấp bằng chứng quan trọng về tính an toàn và hiệu quả của vắc xin MVVAC trong việc phòng ngừa bệnh sởi ở trẻ em Hải Dương. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc xây dựng và điều chỉnh các chính sách tiêm chủng, góp phần giảm gánh nặng bệnh sởi cho cộng đồng. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả lâu dài của vắc xin MVVAC và tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến sự duy trì kháng thể bảo vệ.

6.1. Ứng Dụng Kết Quả Nghiên Cứu vào Thực Tiễn Tiêm Chủng

Kết quả nghiên cứu này có thể được sử dụng để cải thiện chương trình tiêm chủng sởi tại Hải Dương và các địa phương khác. Việc cung cấp thông tin chính xác và đầy đủ cho các bậc phụ huynh về tính an toàn và hiệu quả của vắc xin MVVAC có thể giúp tăng tỷ lệ tiêm chủng và giảm nguy cơ dịch bệnh bùng phát. Việc điều chỉnh lịch tiêm chủng cho phù hợp với tình hình dịch tễ học cũng là một giải pháp cần được xem xét.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo về Miễn Dịch Học Sởi

Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về cơ chế đáp ứng miễn dịch với vắc xin sởi, đặc biệt là ở trẻ em có tình trạng dinh dưỡng kém. Việc xác định các yếu tố liên quan đến sự suy giảm kháng thể bảo vệ sau khi tiêm vắc xin cũng là một hướng nghiên cứu quan trọng. Những nghiên cứu này sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về bệnh sởi và phát triển các chiến lược phòng ngừa hiệu quả hơn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh sởi (mã ICD-10: B05) là bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi gây ra, có khả năng lây truyền cao qua đường hô hấp và thường gây các biến chứng nghiêm trọng như viêm phổi, tiêu chảy, suy dinh dưỡng, mù lòa và viêm não, đặc biệt ở trẻ nhỏ. Mặc dù Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đặt mục tiêu loại trừ bệnh sởi trên toàn cầu từ năm 2005 và vắc xin sởi đã được triển khai rộng rãi qua chương trình Tiêm chủng mở rộng (TCMR), bệnh sởi vẫn là một trong những nguyên nhân gây mắc và tử vong hàng đầu ở trẻ em.

Tại Việt Nam, vắc xin sởi được đưa vào chương trình TCMR từ năm 1985 cho trẻ 9 - 11 tháng tuổi và duy trì tỷ lệ bao phủ trên 90% từ sau năm 1993. Năm 2006, mũi thứ hai được đưa vào tiêm chủng thường xuyên cho trẻ 6 tuổi. Tuy nhiên, dịch sởi vẫn bùng phát theo chu kỳ. Vụ dịch sởi lớn năm 2014 trên toàn quốc ghi nhận 17.000 ca mắc xác định tại 63 tỉnh/thành phố và 146 trường hợp tử vong. Đáng chú ý, tỷ lệ mắc ở nhóm trẻ dưới 9 tháng tuổi (nhóm chưa đến độ tuổi tiêm chủng theo lịch TCMR hiện hành) chiếm 13,2% và nhóm trẻ từ 2 - 8 tháng tuổi chiếm tới 44,7% tổng số ca tử vong. Tại tỉnh Hải Dương, năm 2014 ghi nhận 434 ca sốt phát ban dạng sởi tại 177/265 xã/phường thuộc 12/12 huyện/thị xã/thành phố, trong đó trẻ dưới 9 tháng tuổi chiếm 16,7%.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án chỉ ra là: trước năm 2016, tại Hải Dương chưa có nghiên cứu dịch tễ học huyết thanh để đánh giá mức độ tồn lưu kháng thể IgG kháng sởi truyền từ mẹ sang con ở trẻ dưới 9 tháng tuổi, đồng thời chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch khi tiêm vắc xin sởi MVVAC đơn giá (do Trung tâm Nghiên cứu sản xuất vắc xin và Sinh phẩm y tế - POLYVAC sản xuất) sớm cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi tại địa phương.

Luận án đặt ra hai câu hỏi nghiên cứu:

1. Kháng thể kháng sởi được truyền từ mẹ sang con có đủ miễn dịch bảo vệ trẻ phòng bệnh sởi đến 9 tháng tuổi không?
2. Nếu điều chỉnh lịch tiêm chủng vắc xin sởi sớm hơn cho trẻ (từ 6 - 8 tháng tuổi) thì có đảm bảo tính an toàn và hiệu quả sinh miễn dịch không?

Để giải quyết hai câu hỏi trên, luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu:

• Mục tiêu 1: Đánh giá tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương năm 2016.
• Mục tiêu 2: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm 01 liều vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương năm 2017.

Phạm vi nghiên cứu:

• Không gian: Các trạm y tế xã thuộc huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương.
• Thời gian: Năm 2016 (thu thập dữ liệu huyết thanh cho mục tiêu 1) và năm 2017 (triển khai thử nghiệm lâm sàng cho mục tiêu 2). Luận án hoàn thành và bảo vệ năm 2024.
• Đối tượng: Trẻ em từ 2 - 9 tháng tuổi (mục tiêu 1, $n = 405$) và trẻ em từ 6 - 8 tháng tuổi tham gia tiêm vắc xin sởi MVVAC (mục tiêu 2, $n = 210$ theo dõi an toàn, $n = 196$ cặp huyết thanh đánh giá miễn dịch).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả đã tổng hợp các nghiên cứu dịch tễ học và miễn dịch học về bệnh sởi trên thế giới và tại Việt Nam qua các giai đoạn:

Dịch tễ học và tác động của vắc xin trên thế giới

• Giai đoạn tiền vắc xin: Công trình kinh điển của Panum (1846) tại quần đảo Faroe (Đan Mạch) ghi nhận tỷ lệ tử vong/mắc là 1/31, tập trung ở nhóm trên 50 tuổi và dưới 1 tuổi. David Heynmann tổng kết hàng năm thế giới từng có 100 triệu ca mắc và 6 triệu ca tử vong. Nghiên cứu của Strebel và cộng sự chỉ ra sởi lưu hành liên tục ở nhóm trẻ mầm non tại các đô thị đông dân, đóng vai trò nguồn lây chính.
• Giai đoạn sau vắc xin: Vắc xin sởi triển khai từ 1963 và vào TCMR từ 1974. Giai đoạn 1980 - 1995, số mắc giảm từ 100 triệu xuống 44 triệu, tử vong giảm từ 5,8 triệu xuống 1,1 triệu. Phân tích của Marco Montalti và cộng sự tại châu Âu (giai đoạn 2010 - 2018) cho thấy tỷ lệ bao phủ vắc xin sởi liều 1 và liều 2 thay đổi theo chính sách tiêm chủng bắt buộc hay khuyến nghị. Nghiên cứu của Chao Ma và cộng sự (2014) tại Trung Quốc giai đoạn 2005 - 2012 cho thấy sau khi triển khai kế hoạch loại trừ sởi, tỷ lệ mắc giảm ở tất cả các nhóm tuổi nhưng độ tuổi trung bình mắc bệnh giảm từ 83 tháng xuống 14 tháng (2012) và 11 tháng (2013), tỷ lệ mắc dịch chuyển mạnh sang nhóm trẻ dưới 8 tháng tuổi (tăng từ 11,3% lên 24,5%) và nhóm 8 - 23 tháng tuổi.

Tình hình bệnh sởi tại Việt Nam

• Giai đoạn 1979 - 1984: Tỷ lệ mắc trung bình hàng năm là 102,3/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 0,44/100.000 dân; Tây Nguyên là khu vực có tỷ lệ mắc cao nhất (gấp 4,5 - 10 lần cả nước).
• Giai đoạn sau triển khai TCMR: Nghiên cứu của Murakami và cộng sự (2004) ghi nhận sau chiến dịch tiêm bổ sung toàn quốc 2002 - 2003 cho trẻ từ 9 tháng đến 10 tuổi, tỷ lệ mắc giảm từ 5,44/100.000 dân (2001) xuống 0,14/100.000 dân (2004) ($p < 0,001$). Đặng Thị Thanh Huyền (2008 - 2012) khảo sát 4.851 ca sởi tại miền Bắc, ghi nhận đỉnh dịch năm 2009 chiếm 74,2% tổng số ca, 76% ca mắc chưa tiêm vắc xin và nhóm dưới 11 tháng tuổi chiếm 8% số mắc.

Nghiên cứu về động học kháng thể mẹ truyền và đáp ứng vắc xin

• Nghiên cứu kháng thể mẹ truyền: Shmit'ko A. và cộng sự tại Nga (IgG cuống rốn dương tính 79,9% ở Moscow và 81,3% ở Rostov-on-Don); Plans P. và cộng sự tại Tây Ban Nha (90% trẻ sơ sinh dương tính); Bodilis H. và cộng sự tại Paris (10,41% phụ nữ mang thai âm tính); Fitter và cộng sự tại Haiti (96,8% phụ nữ mang thai có kháng thể); Honarvar B. và cộng sự tại Iran (81,7% có kháng thể, GMC = 13,8 IU/ml); Ke Han và cộng sự tại Quảng Đông, Trung Quốc (86% bà mẹ và 82,5% trẻ sơ sinh dương tính); Hayley A. Gans tại Mỹ (tỷ lệ tồn lưu kháng thể ở trẻ 6, 9, 12 tháng lần lượt là 52%, 35% và 0%); Sultana R. tại Bangladesh (50% trẻ 1 - 3 tháng có kháng thể bảo vệ, 0% ở nhóm 4 - 9 tháng); nghiên cứu của Dự án TCMR Quốc gia (2016) tại Đông Anh - Hà Nội ghi nhận 71,7% phụ nữ mang thai có kháng thể bảo vệ và 75% trẻ sơ sinh được bảo vệ.
• Nghiên cứu đáp ứng vắc xin ở trẻ dưới 9 tháng: Milagritos D. Tapia tại Mali (nhóm 6 tháng tuổi có 36,7% phát hiện kháng thể nhưng 0% đủ ngưỡng bảo vệ trước tiêm); Babaniyi O. tại Nigeria; Candice E. (74% trẻ 6 - 8 tháng có chuyển đổi huyết thanh); Garly M. tại Guinea-Bissau (78,3% ở nhóm 5 - 6 tháng và 97,1% ở nhóm 8 - 9 tháng); Peter Aaby và cộng sự chứng minh tiêm 2 mũi lúc 4,5 và 9 tháng giúp giảm tỷ lệ tử vong trẻ em với nguy cơ tương đối RR = 0,74 so với tiêm 1 mũi lúc 9 tháng. Tại Việt Nam, Hoàng Thị Liên (2004) tại Hải Phòng ghi nhận 74,5% trẻ 9 - 11 tháng không còn kháng thể mẹ; nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chủng AIK-C của POLYVAC so sánh với vắc xin Rouvac cho thấy tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh đạt từ 94,7% đến 100%.

Vị trí của luận án: Luận án bổ sung dữ liệu thực nghiệm về tốc độ suy giảm kháng thể IgG mẹ truyền ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi tại vùng nông thôn đồng bằng Bắc Bộ (Hải Dương) và cung cấp bằng chứng lâm sàng về mức độ an toàn, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh và nồng độ kháng thể trung hòa sau khi tiêm mũi vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 - 8 tháng tuổi.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh học vi rút

• Đặc tính vi rút sởi: Thuộc nhóm V ((-)ssRNA), họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus. Kích thước 100 - 300 nm, cấu trúc nucleocapsid xoắn ốc (chiều dài 1,2 mm) chứa chuỗi ARN 16 kb mã hóa 6 protein cấu trúc (N, P, M, F, H, L) và 2 protein phi cấu trúc (C, V). Đoạn không mã hóa dài nhất là 1.012 nucleotide nằm giữa gen M và F (M/F NCR).
• Kháng nguyên vi rút: Gồm 4 loại cấu trúc: (1) Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu (protein H, quyết định tính sinh miễn dịch); (2) Kháng nguyên kết hợp bổ thể (nucleocapsid, hòa tan); (3) Kháng nguyên tan huyết (protein F1, liên quan đến phá hủy màng tế bào); (4) Kháng nguyên trung hòa (protein H bề mặt). Vi rút sởi chỉ có một tuýp kháng nguyên duy nhất dù hệ thống giám sát của WHO phân chia 23 kiểu gen (A, B1-3, C1-2, D1-10, E, F, G1-3, H1-2). Tại Việt Nam, kiểu gen lưu hành chính được ghi nhận là H1.
• Dịch tễ và miễn dịch: Chỉ số lây truyền cao (1 ca lây cho 12 - 18 người tiếp xúc, tỷ lệ lây trong hộ gia đình > 90%). Ngưỡng miễn dịch cộng đồng cần đạt $\ge 90%$. Kháng thể mẹ (IgG) truyền thụ động qua nhau thai từ tuần thai thứ 28, thời gian bán hủy dao động từ 40 - 61 ngày và suy giảm dần sau sinh.

Phương pháp nghiên cứu

                                  TIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU
   [MỤC TIÊU 1 - 2016]                                                   [MỤC TIÊU 2 - 2017]
Đánh giá tồn lưu IgG kháng sởi                                      Thử nghiệm tính an toàn & sinh miễn dịch
  Thiết kế: Cắt ngang                                                 Thiết kế: Thử nghiệm lâm sàng mở
  Cỡ mẫu: n = 405 trẻ (2 - 9 tháng)                                   Cỡ mẫu: n = 210 trẻ (6 - 8 tháng)
  Địa bàn: Huyện Tứ Kỳ, Hải Dương                                     Can thiệp: Tiêm 1 liều MVVAC (0,5 ml)
[Biến số dịch tễ]               [Kỹ thuật xét nghiệm]                [Theo dõi tính an toàn]          [Đánh giá tính sinh MD]
- Tuổi, giới, cân nặng          - ELISA gián tiếp                    - 30 phút sau tiêm               - Mẫu HT1: Trước tiêm (n=210)
- Tuổi thai khi sinh              (Khoa Vi rút, VSDTTƯ)              - Ngày 1 - 7 (tại chỗ, sốt)      - Mẫu HT2: Sau tiêm 30 ngày (n=196)
- Tiền sử sởi mẹ (n=405)        - Xác định tỷ lệ bảo vệ              - Ngày 8 - 30 (toàn thân)        - Kỹ thuật: PRNT50 & ELISA
- Tiền sử tiêm chủng mẹ (n=326)   và nồng độ GMC (mIU/ml)            - Ghi nhận biến cố (CRF, DC)     - Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh, GMT/GMC

Phương pháp cho Mục tiêu 1 (Điều tra huyết thanh học 2016)

• Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
• Đối tượng: 405 trẻ từ 2 đến 9 tháng tuổi sinh sống tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương.
• Thu thập thông tin: Sử dụng phiếu phỏng vấn cha/mẹ/người giám hộ thu thập thông tin nhân khẩu học, tình trạng dinh dưỡng (cân đo), tuổi thai khi sinh, nhóm tuổi mẹ ($n = 404$), tiền sử mắc sởi của mẹ ($n = 405$), và tiền sử tiêm vắc xin sởi của mẹ ($n = 326$).
• Kỹ thuật xét nghiệm: Lấy máu tĩnh mạch, tách huyết thanh, bảo quản lạnh và vận chuyển về Phòng thí nghiệm Vi rút hô hấp, Khoa Vi rút, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Sử dụng kỹ thuật ELISA gián tiếp để định lượng kháng thể IgG kháng sởi, tính tỷ lệ dương tính/đủ ngưỡng bảo vệ và nồng độ kháng thể trung bình nhân (GMC, đơn vị mIU/ml).

Phương pháp cho Mục tiêu 2 (Thử nghiệm can thiệp 2017)

• Thiết kế: Nghiên cứu can thiệp thử nghiệm lâm sàng mở, không đối chứng.
• Đối tượng: 210 trẻ từ 6 đến 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương có sự đồng thuận tham gia của người giám hộ (ký Phiếu ICF).
• Loại vắc xin can thiệp: Vắc xin sởi MVVAC (sống, giảm độc lực, chủng AIK-C) do Trung tâm POLYVAC sản xuất, liều lượng 0,5 ml tiêm dưới da.
• Đánh giá tính an toàn: Theo dõi tại chỗ trong 30 phút đầu sau tiêm; theo dõi biến cố bất lợi (AE) tại chỗ (đau, sưng, đỏ) và toàn thân (sốt, phát ban, triệu chứng hô hấp, tiêu hóa) trong vòng 7 ngày đầu và từ ngày 8 đến ngày 30 sau tiêm bằng Sổ theo dõi (DC) phát cho gia đình và Hồ sơ nghiên cứu (CRF). Ghi nhận tình hình sử dụng thuốc đồng thời.
• Đánh giá tính sinh miễn dịch: Thu thập 2 mẫu huyết thanh cặp:
  • Huyết thanh 1 (HT1): Thu thập trước khi tiêm vắc xin ($n = 210$).
  • Huyết thanh 2 (HT2): Thu thập sau tiêm vắc xin 30 ngày ($n = 196$ trẻ hoàn thành lấy mẫu cặp).
• Kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch:
  • Kỹ thuật trung hòa giảm đám hoại tử (PRNT50) thực hiện trên dòng tế bào Vero/SLAM để định lượng kháng thể trung hòa kháng sởi.
  • Kỹ thuật ELISA gián tiếp định lượng kháng thể IgG.
  • Các chỉ số: Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh (hiệu giá kháng thể tăng $\ge 4$ lần hoặc chuyển từ âm tính sang dương tính), trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT), trung bình nhân nồng độ kháng thể (GMC) trước và sau tiêm, so sánh đáp ứng giữa nhóm có và không có kháng thể bảo vệ trước tiêm ($n = 74$).

Đạo đức và kiểm soát sai số

• Nghiên cứu được Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học thông qua. Người giám hộ trẻ ký phiếu đồng thuận tình nguyện (ICF).
• Các kỹ thuật xét nghiệm tuân thủ quy trình chuẩn (SOP) của Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương; mẫu bệnh phẩm được mã hóa để tránh sai số quan sát.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương I. Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở dịch tễ học, đặc điểm sinh học phân tử của vi rút sởi, cơ chế đáp ứng miễn dịch và lịch sử phát triển các loại vắc xin sởi:

• Phân tích cấu trúc kháng nguyên (H, F1, nucleocapsid) và 23 kiểu gen vi rút sởi. Nêu rõ vi rút sởi chỉ có một tuýp kháng nguyên, do đó vắc xin sản xuất từ các chủng khác nhau (Edmonston, AIK-C, Schwartz, Edmonston-Zagreb) đều tạo miễn dịch chéo bảo vệ.
• Tổng kết dịch tễ học sởi qua các mốc thời gian trên thế giới và Việt Nam, nhấn mạnh sự thay đổi mô hình lứa tuổi mắc sởi trong các vụ dịch gần đây (tăng tỷ lệ mắc ở trẻ dưới 9 tháng tuổi).
• Đánh giá các phương pháp xét nghiệm: ELISA, ECLIA phát hiện IgM/IgG; kỹ thuật sinh học phân tử (RT-PCR, realtime RT-PCR); kỹ thuật nuôi cấy phân lập vi rút trên tế bào Vero/SLAM; và kỹ thuật trung hòa giảm đám hoại tử (PRNT) - tiêu chuẩn vàng trong đánh giá kháng thể trung hòa chức năng.

Chương II. Phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết thiết kế nghiên cứu 2 giai đoạn tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương:

• Giai đoạn 1 (2016): Quy trình chọn mẫu 405 trẻ từ 2 - 9 tháng tuổi, phân bố theo các nhóm tuổi chi tiết. Định nghĩa ca bệnh, ngưỡng kháng thể bảo vệ bằng kỹ thuật ELISA gián tiếp. Tiêu chuẩn chọn vào và loại trừ đối với trẻ tham gia điều tra cắt ngang.
• Giai đoạn 2 (2017): Quy trình thử nghiệm lâm sàng can thiệp tiêm vắc xin sởi MVVAC cho 210 trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi. Quy trình tiêm chủng, theo dõi 30 phút, hướng dẫn cha mẹ ghi chép sổ DC trong 30 ngày. Quy trình lấy mẫu huyết thanh kép (HT1 ngày D0, HT2 ngày D30), quy trình kỹ thuật PRNT50 trên đĩa nuôi cấy tế bào Vero/SLAM có phủ methylcellulose/carboxylmethyl cellulose.
• Các tiêu chuẩn đánh giá an toàn theo thang độ (nhẹ, trung bình, nặng), phân loại biến cố bất lợi (AE, SAE) và các biện pháp kiểm soát sai số, phân tích thống kê y sinh học.

Chương III. Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện thực nghiệm qua các bảng và biểu đồ thống kê:

Nhóm nội dung	Cỡ mẫu ($n$)	Các chỉ số và biến số chính được ghi nhận
1. Kháng thể IgG ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi (2016)	$n = 405$	- Tỷ lệ có kháng thể IgG bảo vệ chung và theo từng tháng tuổi (giảm nhanh theo tuổi). - Phân bố kháng thể theo giới tính, tình trạng dinh dưỡng, tuổi thai khi sinh. - Mối liên quan với nhóm tuổi mẹ ($n = 404$), tiền sử mắc sởi của mẹ ($n = 405$), tiền sử tiêm vắc xin sởi của mẹ ($n = 326$). - Nồng độ kháng thể trung bình nhân (GMC, mIU/ml) giảm rõ rệt theo tháng tuổi.
2. Tính an toàn của vắc xin sởi MVVAC (2017)	$n = 210$	- Biến cố tại chỗ trong 30 phút sau tiêm: không có phản ứng phản vệ nặng. - Biến cố tại chỗ trong 7 ngày đầu (đau, sưng, đỏ tại vị trí tiêm). - Biến cố toàn thân trong 7 ngày đầu: dấu hiệu sốt (phân độ sốt nhẹ, vừa, cao). - Biến cố toàn thân từ ngày 8 - 30 sau tiêm: phát ban dạng sởi nhẹ, ho, chảy nước mũi, tiêu chảy. - Tổng hợp các biến cố bất lợi phân theo mức độ (đa số mức độ nhẹ, tự khỏi). - Thống kê tình hình sử dụng thuốc đồng thời trong 30 ngày theo dõi.
3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MVVAC (2017)	$n = 210$ (HT1) $n = 196$ (cặp HT1-HT2)	- Tỷ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ trước tiêm theo tháng tuổi ($n = 210$) và theo giới tính. - Nồng độ kháng thể trung hòa nền (GMC/GMT) trước tiêm ở nhóm trẻ ($n = 75$). - Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắc xin mũi 0 ($n = 196$). - Phân tích chuyển đổi huyết thanh theo giới và theo tình trạng bảo vệ ở HT1. - So sánh GMT trước và sau tiêm ở 196 cặp huyết thanh. - So sánh GMT sau tiêm giữa 2 nhóm: có đủ kháng thể bảo vệ trước tiêm ($n = 74$) và không đủ kháng thể bảo vệ trước tiêm. - Phân bố và tương quan nồng độ kháng thể trung hòa trước và sau tiêm.

Chương IV. Bàn luận

Chương 4 đối chiếu kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về sự suy giảm nhanh chóng của kháng thể IgG mẹ truyền ở trẻ dưới 9 tháng tuổi: Kháng thể giảm mạnh từ tháng thứ 4 - 6 và gần như biến mất ở tháng thứ 8 - 9. Tác giả giải thích cơ chế sinh học do kháng thể của các bà mẹ thế hệ sau (chủ yếu có miễn dịch do tiêm vắc xin) có hiệu giá kháng thể thấp hơn các bà mẹ từng nhiễm sởi tự nhiên, dẫn đến lượng kháng thể truyền qua nhau thai cho con thấp hơn và thời gian bảo vệ ngắn hơn.
• Bàn luận về tính an toàn của vắc xin sởi MVVAC khi tiêm cho trẻ 6 - 8 tháng tuổi: Tỷ lệ phản ứng tại chỗ và sốt toàn thân thấp, tương đương với các thử nghiệm lâm sàng chủng AIK-C tại Uzbekistan và Nhật Bản (Viện Kitasato), không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE).
• Bàn luận về tính sinh miễn dịch và hiện tượng giao thoa kháng thể mẹ: Trẻ 6 - 8 tháng tuổi tiêm mũi MVVAC đạt tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh cao. Tuy nhiên, ở những trẻ còn nồng độ kháng thể mẹ cao trước tiêm (HT1 đủ bảo vệ), hiệu giá kháng thể sau tiêm có sự can thiệp một phần bởi kháng thể thụ động trung hòa kháng nguyên vắc xin, dẫn đến mức gia tăng GMT thấp hơn so với nhóm huyết thanh âm tính trước tiêm.
• Bàn luận về một số hạn chế của nghiên cứu: Phạm vi nghiên cứu thực hiện tại một huyện ngoại thành đồng bằng; việc theo dõi đáp ứng miễn dịch dừng ở mốc 30 ngày sau tiêm mũi 0 mà chưa theo dõi dọc kéo dài đến sau khi tiêm nhắc lại mũi 1 (lúc 9 tháng) và mũi 2 (lúc 18 tháng) theo lịch TCMR.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Xác lập bức tranh dịch tễ học huyết thanh về động học suy giảm kháng thể IgG kháng sởi mẹ truyền ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi tại địa bàn nghiên cứu: Minh chứng thực nghiệm cho thấy nồng độ kháng thể mẹ giảm rất nhanh trong những tháng đầu đời, tạo ra "khoảng trống miễn dịch" lớn ở trẻ từ 6 đến dưới 9 tháng tuổi - giai đoạn trẻ không còn kháng thể bảo vệ từ mẹ nhưng chưa đến tuổi tiêm chủng theo lịch 9 tháng của TCMR.
2. Cung cấp dữ liệu định lượng bằng kỹ thuật chuẩn thức PRNT50 về khả năng đáp ứng miễn dịch dịch thể của trẻ 6 - 8 tháng tuổi đối với vắc xin sởi sống giảm độc lực chủng AIK-C (MVVAC sản xuất trong nước), làm rõ mức độ ảnh hưởng của kháng thể mẹ tồn lưu nền đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh và nồng độ kháng thể trung hòa sau tiêm.

Đóng góp về mặt thực tiễn

1. Chứng minh tính an toàn cao của vắc xin sởi MVVAC (POLYVAC) khi chỉ định sớm cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi, với tỷ lệ phản ứng phụ nhẹ, tự hồi phục và không có biến cố nghiêm trọng.
2. Cung cấp bằng chứng khoa học thực nghiệm trực tiếp tại Việt Nam phục vụ Bộ Y tế và Chương trình Tiêm chủng mở rộng Quốc gia trong việc hoạch định chính sách tiêm vắc xin sởi sớm (tiêm mũi 0 lúc 6 - 8 tháng tuổi) trong các tình huống khẩn cấp như bùng phát dịch sởi hoặc tại các vùng có nguy cơ dịch lưu hành cao nhằm bảo vệ nhóm trẻ nhũ nhi chưa đủ tuổi tiêm lịch thường quy.

Kiến nghị và đề xuất của luận án

• Khuyến nghị xem xét áp dụng chỉ định tiêm bổ sung mũi vắc xin sởi MVVAC (mũi 0) cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi trong các vụ dịch hoặc tại các ổ dịch sởi có nguy cơ lây nhiễm cao ở trẻ nhỏ.
• Tiếp tục duy trì tỷ lệ tiêm chủng thường xuyên 2 mũi vắc xin sởi/sởi-rubella cho trẻ từ 9 tháng tuổi và 18 tháng tuổi để duy trì miễn dịch bền vững lâu dài.
• Tăng cường giám sát dịch tễ học huyết thanh định kỳ ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ và trẻ nhỏ để kịp thời cập nhật hướng dẫn tiêm chủng phù hợp với thực tế biến đổi miễn dịch quần thể.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu chỉ tiến hành tại một địa bàn (huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương), do đó các chỉ số dịch tễ học huyết thanh có thể chịu ảnh hưởng bởi đặc điểm dịch tễ và bao phủ tiêm chủng cục bộ của địa phương.
• Cỡ mẫu đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch ($n = 210$ và $n = 196$) tập trung trong một đợt can thiệp thử nghiệm lâm sàng, thời gian đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm giới hạn ở thời điểm 30 ngày (1 tháng sau tiêm mũi 0).
• Nghiên cứu chưa theo dõi dọc dài hạn sự tồn lưu kháng thể sau khi trẻ được tiêm tiếp các mũi vắc xin sởi định kỳ tiếp theo theo lịch TCMR (lúc 9 tháng và 18 tháng tuổi).

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng đánh giá tồn lưu kháng thể sởi ở trẻ em và phụ nữ độ tuổi sinh đẻ trên các vùng sinh thái dịch tễ khác nhau của Việt Nam.
• Thiết kế các nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc dài hạn đáp ứng miễn dịch của trẻ được tiêm vắc xin sởi sớm lúc 6 - 8 tháng tuổi sau khi hoàn thành các mũi tiêm lúc 9 tháng và 18 tháng tuổi để đánh giá hiện tượng trơ miễn dịch (immune blunting) hoặc hiệu quả bảo vệ lâu dài.

---

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị chuyên môn và tư liệu khoa học cho các nhóm đối tượng:

• Cơ quan quản lý và hoạch định chính sách y tế (Bộ Y tế, Cục Y tế Dự phòng, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, Văn phòng Tiêm chủng mở rộng Quốc gia): Sử dụng số liệu làm căn cứ khoa học để xây dựng hướng dẫn đáp ứng chống dịch sởi, điều chỉnh hoặc bổ sung lịch tiêm chủng vắc xin sởi liều sớm cho trẻ dưới 9 tháng tuổi khi xảy ra dịch.
• Bác sĩ y tế công cộng, y tế dự phòng và nhi khoa: Tham khảo thông tin về động học kháng thể mẹ truyền, tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vắc xin sởi MVVAC chủng AIK-C trên trẻ nhũ nhi từ 6 - 8 tháng tuổi.
• Giảng viên, học viên sau đại học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Y tế công cộng, Dịch tễ học, Vi sinh vật học - Miễn dịch học: Tham khảo thiết kế nghiên cứu kết hợp giữa điều tra dịch tễ học huyết thanh cắt ngang và thử nghiệm lâm sàng can thiệp vắc xin, cũng như quy trình xét nghiệm chuẩn thức (ELISA gián tiếp và PRNT50 trên tế bào Vero/SLAM).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trẻ dưới 9 tháng tuổi lại có nguy cơ mắc và tử vong do sởi cao trong vụ dịch 2014 tại Việt Nam?

Trong vụ dịch sởi năm 2014, nhóm dưới 9 tháng tuổi chiếm 13,2% số mắc và nhóm 2 - 8 tháng tuổi chiếm tới 44,7% số ca tử vong. Nguyên nhân do kháng thể IgG truyền từ mẹ qua nhau thai giảm dần và cạn kiệt ở đa số trẻ sau 4 - 6 tháng tuổi, khiến trẻ rơi vào "khoảng trống miễn dịch" trước khi đủ 9 tháng tuổi - mốc bắt đầu tiêm vắc xin sởi mũi 1 theo lịch TCMR.

2. Vắc xin được sử dụng trong thử nghiệm can thiệp của luận án là loại vắc xin nào?

Luận án sử dụng vắc xin sởi MVVAC dạng đơn liều (0,5 ml, tiêm dưới da) do Trung tâm Nghiên cứu sản xuất vắc xin và Sinh phẩm y tế (POLYVAC) Việt Nam sản xuất. Đây là vắc xin sống giảm độc lực phát triển từ chủng vi rút sởi AIK-C.

3. Kỹ thuật phòng thí nghiệm nào được sử dụng để định lượng kháng thể trong nghiên cứu?

Nghiên cứu sử dụng hai kỹ thuật chính:

• Kỹ thuật ELISA gián tiếp: Dùng để phát hiện và định lượng nồng độ kháng thể IgG kháng sởi (mIU/ml) trong huyết thanh của 405 trẻ (Mục tiêu 1).
• Kỹ thuật trung hòa giảm đám hoại tử (PRNT50): Thực hiện trên dòng tế bào Vero/SLAM tại Phòng thí nghiệm Vi rút hô hấp, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương để định lượng hiệu giá kháng thể trung hòa (GMT) ở các cặp huyết thanh trước và sau tiêm vắc xin (Mục tiêu 2).

4. Kết quả đánh giá tính an toàn khi tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 - 8 tháng tuổi như thế nào?

Theo dõi trên 210 trẻ tiêm vắc xin trong 30 ngày cho thấy vắc xin có tính an toàn cao: không có trường hợp phản vệ trong 30 phút đầu, các biến cố tại chỗ (sưng, đau, đỏ) và toàn thân (sốt nhẹ đến vừa, triệu chứng hô hấp nhẹ) trong 7 ngày đầu và từ 8 - 30 ngày đều ở mức độ nhẹ, thoáng qua, tự hồi phục và không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE).

5. Sự tồn lưu kháng thể mẹ ở thời điểm trước tiêm ảnh hưởng như thế nào đến đáp ứng sinh miễn dịch sau tiêm?

Phân tích so sánh 196 cặp huyết thanh cho thấy trẻ không có đủ kháng thể bảo vệ trước tiêm đạt tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh và mức tăng hiệu giá kháng thể trung hòa (GMT) cao rõ rệt; trong khi ở nhóm trẻ còn kháng thể mẹ đủ bảo vệ trước tiêm ($n = 74$), có hiện tượng kháng thể thụ động trung hòa một phần kháng nguyên vắc xin khiến mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm thấp hơn.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Bùi Huy Phương đã hoàn thành việc đánh giá thực trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi và thử nghiệm can thiệp tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương. Kết quả nghiên cứu xác nhận sự suy giảm nhanh của kháng thể mẹ truyền tạo ra khoảng trống miễn dịch ở trẻ trước 9 tháng tuổi, đồng thời chứng minh việc tiêm 01 liều vắc xin sởi MVVAC (chủng AIK-C) cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi có độ an toàn cao và đạt tính sinh miễn dịch tốt. Công trình cung cấp cơ sở thực tiễn quan trọng phục vụ công tác tiêm chủng phòng chống dịch sởi cho nhóm trẻ nhũ nhi nguy cơ cao trong hệ thống y tế công cộng tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi (ICD-10 B05) là bệnh truyền nhiễm cấp tính gây ra bởi vi rút sởi, có khả năng lây nhiễm cao và gây dịch trên quy mô lớn. Bệnh sởi có diễn biến nặng hơn ở trẻ nhỏ và người lớn với các biến chứng viêm phổi, tiêu chảy, suy dinh dưỡng, mù loà, viêm não. Mặc dù trong hơn 50 năm qua, vắc xin sởi đã được triển khai rộng rãi trên thế giới và được chứng minh là an toàn, hiệu quả thì cho đến nay bệnh sởi vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh phòng được bằng vắc xin ở trẻ nhỏ. Do đó, từ năm 2005 WHO đã đặt ra mục tiêu khống chế và loại trừ bệnh sởi trên toàn cầu [104, 115, 123, 132, 133].

Theo thông báo của WHO, đến tháng 10/2017 bệnh sởi đã được ghi nhận tại 180 quốc gia, khu vực với 179.784 trường hợp nghi ngờ mắc, trong đó có 99.158 trường hợp được chẩn đoán xác định (55%) [80]. Cùng thời gian này năm 2016 có 184 quốc gia báo cáo 258.978 ca mắc, trong đó 153.075 ca (61%) được chẩn đoán xác định. Số liệu cho thấy năm 2017 số mắc giảm 35% so với cùng kỳ 2016. WHO và UNICEF ước tính rằng 86% trẻ em trên thế giới đã được tiêm chủng liều vắc xin sởi đầu tiên vào năm 2018.

Tại Việt Nam, vắc xin sởi bắt đầu được đưa vào chương trình Tiêm chủng mở rộng từ năm 1984. Trong giai đoạn từ 1985 - 1992, tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi đạt thấp [22]. Sau năm 1992, tỉ lệ này đã đạt trên 90% tuy nhiên vẫn xảy ra các đợt dịch lớn trên cả nước. Từ năm 2006, mũi thứ hai vắc xin sởi đã được triển khai tiêm cho trẻ 6 tuổi.

Trong các năm 2002 - 2003 và 2007 - 2008, các chiến dịch tiêm bổ sung vắc xin sởi quy mô lớn đã được tổ chức. Nhờ đó, tỉ lệ mắc sởi giảm mạnh và đặc điểm dịch tễ của sởi cũng thay đổi qua các năm. Tuy nhiên, theo kết quả giám sát bệnh sởi của Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương năm 2014 có 17.000 ca mắc sởi, trong số đó, ca sởi tập trung chủ yếu ở nhóm 1-4 tuổi (32,2%). Nhóm dưới 9 tháng tuổi (chưa đến độ tuổi tiêm chủng vắc xin sởi) 2 chiếm 13,2% tổng số ca mắc, tăng so với năm 2009 (399 ca; 7,4%).

Sau 12 năm liên tục không có tử vong, năm 2014 ghi nhận 146 ca tử vong liên quan đến sởi, trong đó nhóm 2-8 tháng tuổi chiếm 44,7% [20, 23, 24]. Tại Hải Dương, năm 2014 toàn tỉnh đã ghi nhận 434 trường hợp sốt phát ban dạng sởi, trong đó 97/130 mẫu dương tính với sởi, nhiều trường hợp có biến chứng viêm phổi và tiêu chảy. Bệnh sởi xảy ra ở 177/265 xã/phường/thị trấn thuộc 12/12 huyện/TP/TX. Trong số đó có 16,7% trẻ em dưới 09 tháng tuổi, là những trẻ chưa đến độ tuổi tiêm chủng mắc sởi [11].

Các nghiên cứu về miễn dịch học bệnh sởi, đáp ứng miễn dịch với vắc xin sởi trên Thế giới và Việt Nam đã được tiến hành với nhiều quy mô khác nhau [30, 32, 36, 37]. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về miễn dịch học tại tỉnh Hải Dương, cũng như đánh giá về tính an toàn và tính sinh miễn dịch ở trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi sau tiêm vắc xin sởi. Trước tình hình dịch bùng phát trong năm 2014 tại Việt Nam nói chung và tỉnh Hải Dương nói riêng, một số câu hỏi được đặt ra như sau: (1) Kháng thể kháng sởi được truyền từ mẹ sang con có đủ miễn dịch bảo vệ trẻ phòng bệnh sởi đến 09 tháng tuổi không? (2) Nếu điều chỉnh lịch tiêm chủng vắc xin sởi sớm hơn cho trẻ thì có đảm bảo tính an toàn và hiệu quả không? Để trả lời các câu hỏi này, chúng tôi tiến hành đề tài: “Tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi và tính an toàn, tính sinh miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi MVVAC cho trẻ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương” với các mục tiêu cụ thể: 1. Đánh giá tình trạng kháng thể IgG kháng sởi ở trẻ 2 - 9 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ tỉnh Hải Dương năm 2016.

Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch sau tiêm 01 liều vắc xin sởi MVVAC do POLYVAC sản xuất cho trẻ từ 6 - 8 tháng tuổi tại huyện Tứ Kỳ, tỉnh Hải Dương năm 2017. Dịch tễ học bệnh sởi 1. Vi rút sởi Vi rút sởi (Measles virus) thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus [29]. Hình thái vi rút Vi rút sởi thuộc nhóm V ((-)ssRNA), họ Paramyxoviridae, chi Morbilivirus [84], [137].

Hạt vi rút sởi hoàn chỉnh có nhiều hình dạng khác nhau nhưng chủ yếu là hình cầu, có kích thước từ 100-300 nm. Bên trong của lớp vỏ là protein màng (Matrix). Phức hợp ribonucleocapsid (tổng chiều dài 1,2 mm) có cấu trúc xoắn ốc được tạo thành bởi nucleocapsid (N) bao bọc chuỗi RNA (dài 16kb) cùng với phosphoprotein (P) và large polymearse (L) (Hình 1. Sơ đồ cấu trúc hạt vi rút sởi 4 1.

Cấu trúc bộ gen Bộ gen của vi rút sởi là một sợi ARN đơn âm, không phân đoạn, dài khoảng 16 kb mã hóa cho 6 protein cấu trúc và 2 protein phi cấu trúc. Protein cấu trúc bao gồm nucleoprotein (N), phosphoprotein (P), matrix (M), fusion (F) và hemagglutinin (H) và large polymearse (L). Protein phi cấu trúc bao gồm protein C và V (được mã hóa từ gen P). Giữa các vùng gen mã hóa là các vùng gen không mã hóa trong đó đoạn dài nhất (1.012 nucleotide) giữa hai gen mã hóa cho protein M và F (M/F NCR) (Hình 1.

Sơ đồ bộ gen của vi rút sởi [73] 1. Các kháng nguyên của vi rút sởi Vi rút sởi có 4 cấu trúc kháng nguyên:  Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu: Kháng nguyên vi rút sởi có khả năng ngưng kết hồng cầu khỉ nhưng không có khả năng ngưng kết hồng cầu người. Các nghiên cứu cho thấy đây là kháng nguyên quyết định tính sinh miễn dịch.  Kháng nguyên kết hợp bổ thể: Đây là thành phần nuleocapsit, còn gọi là kháng nguyên hòa tan.

Có thể gặp kháng nguyên này trong bào tương hoặc trong nhân tế bào nhiễm vi rút sởi.  Kháng nguyên tan huyết: 5 Cấu trúc của kháng nguyên này tương ứng với protein F1. Hoạt tính tan huyết liên quan chặt chẽ đến khả năng phá hủy màng tế bào giúp cho vi rút dễ dàng xâm nhập vào bên trong tế bào. Kháng nguyên này có thể làm ly giải hồng cầu.

Tuy nhiên, khi đã có hoạt tính ngưng kết hồng cầu thì hoạt tính tan huyết không biểu hiện. Hai hoạt tính này là 2 yếu tố quyết định tính lây nhiễm của vi rút.  Kháng nguyên trung hòa: Hoạt tính trung hòa cũng nằm ngay trên bề mặt hạt vi rút. Protein H đóng vai trò chính trong sinh miễn dịch của vi rút.

Các kháng thể trực tiếp glycoprotein này có 2 hoạt tính ức chế ngưng kết hồng cầu và trung hòa [28]. Mặc dù có nhiều kiểu gen song vi rút sởi chỉ có 1 tuýp kháng nguyên duy nhất trên toàn thế giới. Như vậy, những người tiêm vắc xin từ những thập kỷ trước vẫn được bảo vệ và vắc xin được sản xuất từ các vi rút sởi có kiểu gen khác nhau được tiêm chủng ở các vùng khác nhau trên thế giới đều có hiệu quả bảo vệ cao [134]. Các kiểu gen vi rút sởi và sự phân bố trên thế giới Toàn bộ chiều dài gen của vi rút sởi hoang dại và vi rút vắc xin sởi chủng Edmonston có 15.

Hiện nay, hệ thống giám sát sởi toàn cầu của WHO ghi nhận 23 kiểu gen: A, B1-3, C1-2, D1-10, E, F, G1-3, H1-2 [74], [90]. Tuy nhiên, vắc xin sởi có hiệu quả với tất các cả vi rút sởi có kiểu gen khác nhau và chưa có bằng chứng về kiểu gen nào ảnh hưởng tới mức độ trầm trọng của bệnh. Việc nghiên cứu xác định kiểu gen vi rút phục vụ mục đích giám sát sự lưu hành của vi rút sởi, phương thức lây nhiễm, gợi ý nguồn gốc dịch, đánh giá hiệu quả của triển khai vắc xin. Việc giám sát kiểu gen vi rút trong nhiều năm tại một nước hay một khu vực là cơ sở để xem xét nước đó, khu vực đó đã cắt đứt sự lưu hành của vi rút chưa [120].

6 Tại châu Phi, kiểu gen B3 lưu hành phổ biến nhất. Tại châu Mỹ, hệ thống giám sát ghi nhận các kiểu gen B3, D4, D5, D8, H1 chiếm phần lớn số chủng. Khu vực Đông Địa Trung Hải ghi nhận các kiểu gen B3, D4, D5m D8m D9, H1 và kiểu gen phổ biến nhất là D4 hiện đang lưu hành tại khu vực này. Khu vực châu Âu ghi nhận các kiểu gen D6, D8, D9, H1 và 2 kiểu gen lưu hành là D4, D5.

Các kiểu gen C2, D6 đã ngừng lưu hành tại một số vùng. Khu vực Nam Á phát hiện các kiểu gen lưu hành là D4, D8 và một số mẫu có kiểu gen D7 (Ấn Độ), D2, D5, D9 (Thái Lan, Myanmar), H1 (Triều Tiên), G2, G3 (Indonesia). Khu vực Tây Thái Bình Dương ghi nhận kiểu gen H1 lưu hành, tập trung chính tại Trung Quốc, và Việt Nam. Ngoài ra, các kiểu gen lưu hành khác gồm D5, D9, G3.

Các kiểu gen xâm nhập gồm D4, D8 và B3. Kiểu gen D3 đã từng lưu hành nhưng không có phát hiện trong những năm gần đây [119]. Nguồn lây Người là ổ chứa tự nhiên duy nhất của vi rút sởi, trong đó người bệnh là nguồn lây duy nhất. Phương thức lây truyền Bệnh sởi lây từ người - người qua đường hô hấp, chủ yếu do tiếp xúc trực tiếp với chất tiết mũi, họng của bệnh nhân.

Vi rút có thể lây nhiễm ngay từ cuối thời kỳ ủ bệnh và trong giai đoạn phát ban tương ứng với khoảng thời gian một tuần trước và sau khi xuất hiện ban. Các giai đoạn của bệnh sởi [135] Sởi là bệnh gây dịch có chu kỳ 2 - 3 năm ở giai đoạn trước triển khai vắc xin. Bệnh có tính chất mùa, xuất hiện chủ yếu vào thời điểm đông xuân. Bệnh sởi có chỉ số lây truyền cao (tỉ lệ lây nhiễm trên 90% đối với tiếp xúc trong hộ gia đình).

Một ca sởi có nguy cơ lây nhiễm cho 12 - 18 người tiếp xúc. Để cắt đứt được sự lây truyền của bệnh, tỉ lệ miễn dịch bảo vệ đặc hiệu sởi trong quần thể dân cư phải đạt ≥ 90% [125], [126], [131]. Tình hình bệnh sởi 1. Tình hình bệnh sởi trên Thế giới  Giai đoạn trước triển khai vắc xin Theo tác giả David Heynmann, hàng năm trên thế giới có khoảng 100 triệu người mắc sởi và khoảng 6 triệu người tử vong [104].