Luận án tiến sĩ về đặc điểm kháng sinh và gen ở các chủng Salmonella đa kháng

Luận án tiến sĩ phân tích đặc điểm kháng sinh và gen liên quan ở các chủng salmonella đa kháng, góp phần nâng cao hiểu biết về vi sinh vật.

Chuyên ngành

Vi sinh vật học

Người đăng

Ẩn danh

Thể loại

luận án tiến sĩ

2020

172
2
0

Phí lưu trữ

45 Point

Mục lục chi tiết

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Đặc điểm sinh học của Salmonella

1.2. Hình thái

1.3. Tính chất nuôi cấy

1.4. Tính chất hóa sinh

1.5. Kháng nguyên

1.5.1. Kháng nguyên O

1.5.2. Kháng nguyên H

1.5.3. Kháng nguyên Vi

1.6. Đặc điểm hệ gen của Salmonella

1.7. Cấu trúc hệ gen

1.8. Cơ chế kháng kháng sinh ở Salmonella

1.8.1. Cơ chế kháng kháng sinh nhóm aminoglycoside

1.8.2. Cơ chế kháng kháng sinh nhóm β-lactam

1.8.3. Cơ chế kháng kháng sinh nhóm phenicol

1.8.4. Cơ chế kháng kháng sinh nhóm quinolone

1.8.5. Cơ chế kháng kháng sinh tetracycline

1.8.6. Cơ chế kháng sulfonamide và trimethoprim

1.9. Liên quan giữa đột biến gen và kiểu hình kháng kháng sinh ở vi khuẩn

1.10. Các gen liên quan đến kênh bơm thải thuốc

1.11. Phân loại các loại kênh bơm thải thuốc

1.12. Liên quan giữa kênh bơm thải thuốc và kháng kháng sinh ở Salmonella

1.13. Tình hình nhiễm và đề kháng kháng sinh của Salmonella trong thực phẩm

1.13.1. Trên thế giới

1.13.2. Tại Việt Nam

1.14. Một số kỹ thuật hay được sử dụng trong nghiên cứu biểu hiện gen

1.14.1. Reverse transcription PCR (RT-PCR)

1.14.2. Real-time PCR (qPCR)

1.14.3. Giải trình tự thế hệ mới

2. VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU

2.1.1. Môi trường, hóa chất, kháng sinh, các bộ kit

2.1.2. Môi trường, hóa chất phân lập Salmonella theo tiêu chuẩn ISO 6579:2002

2.1.3. Môi trường dùng để làm kháng sinh đồ

2.1.4. Kháng sinh

2.1.5. Thiết bị nghiên cứu

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Phương pháp lấy mẫu

2.2.2. Định danh Salmonella

2.2.2.1. Tăng sinh sơ bộ không chọn lọc
2.2.2.2. Tăng sinh chọn lọc
2.2.2.3. Quy trình khẳng định

2.2.3. Kháng sinh đồ

2.2.4. Giải trình tự thế hệ mới

2.2.5. Nhóm phương pháp tin sinh học

2.2.5.1. Kiểm tra chất lượng trình tự
2.2.5.2. Lọc trình tự chất lượng cao bằng phần mềm Trimmomatic [57]
2.2.5.3. Lắp ráp de novo
2.2.5.4. Chú thích hệ gen biểu hiện
2.2.5.5. Xác định các gen kháng kháng sinh
2.2.5.6. Xác định đột biến gen kháng kháng sinh
2.2.5.7. Xác nhận kết quả đột biến gen kháng kháng sinh bằng phương pháp giải trình tự gen Sanger

2.2.6. Xử lý thống kê

3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1. Phân lập và định danh type các chủng Salmonella nghiên cứu

3.1.1. Kết quả phân lập Salmonella

3.1.2. Kết quả định danh type các chủng Salmonella phân lập được

3.2. Đặc điểm kháng kháng sinh của các chủng Salmonella phân lập được

3.2.1. Mức độ đề kháng kháng sinh của các chủng Salmonella phân lập được

3.2.2. Số lượng từng Salmonella đề kháng kháng sinh theo nguồn phân lập

3.2.3. Salmonella đề kháng từng loại kháng sinh theo nguồn phân lập

3.2.4. Kiểu hình kháng kháng sinh

3.2.5. Kết quả phân tích các nhóm gen ở một số chủng Salmonella đa kháng kháng sinh

3.2.5.1. Số lượng trình tự đọc (read)
3.2.5.2. Lắp ráp de novo
3.2.5.3. Chú thích chức năng các gen
3.2.5.4. Phân tích các nhóm gen ở các chủng Salmonella nghiên cứu
3.2.5.4.1. Nhóm gen kháng kháng sinh
3.2.5.4.2. Đột biến gen kháng kháng sinh nhóm Quinolone
3.2.5.4.3. Nhóm gen liên quan đến hệ thống kênh bơm thải thuốc (efflux pump)
3.2.5.4.4. Nhóm gen độc lực
3.2.5.4.5. Nhóm gen liên quan đến tổng hợp flagellar
3.2.5.4.6. Nhóm gen liên quan đến quá trình tổng hợp Lipopolysaccharide (LPS) và thành tế bào
3.2.5.4.7. Nhóm gen đáp ứng với các chất gây độc
3.2.5.4.8. Nhóm gen di truyền vận động, phage và prophage
3.2.5.4.9. Nhóm gen liên quan đến kênh vận chuyển ABC
3.2.5.5. Xác nhận kết quả đột biến gen kháng kháng sinh bằng phương pháp giải trình tự gen Sanger

4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

5. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

6. NHỮNG CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Đặc điểm sinh học của Salmonella

Salmonella là một trong những tác nhân gây bệnh chủ yếu ở người và động vật. Loài vi khuẩn này gây ra nhiều bệnh như thương hàn và viêm dạ dày ruột, đe dọa đến sức khỏe nhân loại. Hình thái của Salmonella là trực khuẩn Gram âm, kích thước trung bình 2-3 x 0,5-1,0 µm, có nhiều lông quanh thân. Hầu hết Salmonella đều di động và không có vỏ, không sinh bào tử. Tính chất nuôi cấy của Salmonella cho thấy chúng dễ nuôi, vừa ưa khí vừa kỵ khí, phát triển tốt trên các môi trường nuôi cấy thông thường với nhiệt độ thích hợp là 37oC. Salmonella có thể sống được ở khoảng pH từ 3,8 đến 9,5, với pH tối ưu là 6,5-7,5. Trên môi trường thích hợp, khuẩn lạc sau 24 giờ có kích thước trung bình 2 - 4 mm. Salmonella có khả năng sống trong môi trường khô và có thể tồn tại nhiều năm trong rác thải. Chúng nhạy cảm với nhiệt độ, có thể bị tiêu diệt từ 70oC trở lên.

II. Cơ chế kháng kháng sinh ở Salmonella

Cơ chế kháng kháng sinh ở Salmonella rất đa dạng và phức tạp. Các nhóm kháng sinh như aminoglycoside, β-lactam, phenicol, quinolone và tetracycline đều có cơ chế kháng riêng. Đặc biệt, Salmonella có khả năng phát triển các kênh bơm thải thuốc, cho phép chúng loại bỏ kháng sinh ra khỏi tế bào. Các gen liên quan đến kênh bơm thải thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển tính kháng. Nghiên cứu cho thấy rằng sự đột biến gen có thể dẫn đến sự thay đổi trong cấu trúc của các protein bơm thải, từ đó làm giảm hiệu quả của kháng sinh. Việc hiểu rõ cơ chế này không chỉ giúp trong việc phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả mà còn cung cấp thông tin quan trọng cho việc kiểm soát sự lây lan của Salmonella kháng kháng sinh.

III. Tình hình nhiễm và đề kháng kháng sinh của Salmonella trong thực phẩm

Tình hình nhiễm và đề kháng kháng sinh của Salmonella trong thực phẩm đang trở thành một vấn đề nghiêm trọng trên toàn cầu. Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Salmonella là một trong bốn nguyên nhân chính gây ra bệnh tiêu chảy. Tại Việt Nam, nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ Salmonella kháng kháng sinh đang gia tăng, gây khó khăn trong việc kiểm soát nhiễm khuẩn. Việc phân lập và xác định đặc điểm kháng kháng sinh của Salmonella từ thực phẩm là cần thiết để cung cấp thông tin cho việc dự phòng và kiểm soát bệnh tật. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về dịch tễ học phân tử của Salmonella mà còn có thể phát hiện các đột biến mới ở gen kháng kháng sinh, từ đó đưa ra các biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

IV. Phân tích gen ở các chủng Salmonella đa kháng

Phân tích gen ở các chủng Salmonella đa kháng là một phần quan trọng trong nghiên cứu này. Các gen liên quan đến kháng kháng sinh, độc lực và kênh bơm thải thuốc được xác định và phân tích. Việc sử dụng công nghệ giải trình tự thế hệ mới cho phép xác định các nhóm gen và đột biến gen kháng kháng sinh. Kết quả cho thấy rằng có sự liên quan chặt chẽ giữa các đột biến gen và kiểu hình kháng kháng sinh ở Salmonella. Nghiên cứu này không chỉ cung cấp thông tin về cơ chế kháng mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp điều trị và kiểm soát nhiễm khuẩn hiệu quả.

25/01/2025

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. TỔNG QUAN Salmonella được phân lập lần đầu tiên từ ruột lợn rừng năm 1884 bởi Salmon. Vào thời điểm đó, loài vi khuẩn này được đặt tên là Bacillus choleraesuis. Tên này sau đó được thay đổi thành Salmonella Choleraesuis bởi Lignières vào năm 1900 khi ông tìm cách đặt tên cho nhóm vi khuẩn gây bệnh tiêu chảy ở lợn.

Tên này cũng được sử dụng bởi Buchanan năm 1918 khi ông nghiên cứu loài vi khuẩn thuộc giống Salmonella, có tính chất sinh hóa như glucose dương tính, lactose âm tính, sinh acid và CO2. Cũng trong những năm 1900, một vài loài Salmonella quan trọng được phát hiện và nghiên cứu gồm S. Ở thời kỳ đó, hai loài S. Typhimurium được nghiên cứu và chỉ ra vai trò gây bệnh của chúng ở người và động vật đã được công nhận rộng rãi.

Cho đến năm 1960 tên Salmonella, dùng để chỉ loài vi khuẩn đặc biệt thuộc họ Enterobacteriaceae mới được chấp nhận và sử dụng rộng rãi trên thế giới [1]. Đặc điểm sinh học của Salmonella Salmonella là một trong những tác nhân gây bệnh chủ yếu ở người và động vật. Loài vi khuẩn này gây ra nhiều bệnh như thương hàn và viêm dạ dày ruột, đe dọa đến sức khỏe nhân loại [2]. Hình thái Salmonella là trực khuẩn Gram âm, kích thước trung bình 2-3 x 0,5-1,0 µm, có nhiều lông quanh thân (trừ S.

Hầu hết Salmonella đều di động được. Salmonella không có vỏ, không sinh bào tử [2]. Tính chất nuôi cấy Salmonella dễ nuôi, vừa ưa khí vừa kỵ khí. Phát triển được trên các môi trường nuôi cấy thông thường, nhiệt độ thích hợp là 37oC.

Salmonella có thể sống được ở khoảng pH từ 3,8 đến 9,5 và pH thích hợp là 6,5-7,5 [1]. Trên môi trường thích hợp khuẩn lạc sau 24 giờ có kích thước trung bình 2 - 4 mm. Salmonella có thể mọc trên một số môi trường có chất ức chế chọn lọc như DCA (deoxycholate citrate agar) và XLD (xylose lysine deoxycholate). Trên 3 luan an môi trường XLD, khuẩn lạc của Salmonella thường có màu đỏ (ngoại trừ loại không có xylose hoặc không khử carbonyl của lysine), ở giữa có màu đen (ngoại trừ loại không sinh H2S) [2].

Tính chất hóa sinh Salmonella có lactose âm tính, glucose dương tính và thường sinh hơi, đa số có sucrose âm tính, salicin âm tính, inositol âm tính, citrate dương tính ở môi trường Simmons. Salmonella có catalase dương tính, oxidase âm tính, lysine decarboxylase dương tính. Hầu hết sinh H2S, không sinh urease, lipase, và deoxyribonuclease. Không phải tất cả các Salmonella đều có đầy đủ tính chất trên.

Typhi có glucose âm tính, không sinh hơi và citrate Simmons âm tính. Choleraesuis không sinh H2S. Khoảng 5% các Salmonella có khả năng sinh bacteriocin kháng lại E. coli, Shigella và một số Salmonella khác [2].

Sức đề kháng Salmonella có sức đề kháng cao ở ngoại cảnh. Chúng có khả năng sống trong môi trường khô. Trong rác thải, chúng có khả năng sống nhiều năm. Một vài loài có khả năng sống nhiều tuần trong môi trường có 20% muối.

Salmonella nhạy cảm với nhiệt độ, chúng có thể bị tiêu diệt từ 70oC trở lên [3]. Kháng nguyên Salmonella có 3 loại kháng nguyên được trình bày trong hình 1. Kháng nguyên của Salmonella [4]. Chú thích: ba loại kháng nguyên của Salmonella là kháng nguyên thân O, kháng nguyên lông H, và kháng nguyên Vi.

Kháng nguyên Vi có thể bao phủ kín kháng nguyên O, kháng nguyên này chỉ có ở S. Kháng nguyên O Kauffmann và White là những nhà khoa học đã nghiên cứu một cách hệ thống cấu trúc kháng nguyên O của Salmonella. Có khoảng gần 70 yếu tố kháng nguyên O khác nhau. Mỗi type huyết thanh mang một số yếu tố kháng nguyên khác nhau.

Kháng nguyên O có bản chất là Lipopolysaccharide (LPS) của màng ngoài tế bào Salmonella. Kháng nguyên này có khả năng chịu nhiệt và là nội độc tố của vi khuẩn, đóng vai trò gây bệnh. Dựa vào kháng nguyên O, Salmonella được chia thành các nhóm huyết thanh từ A đến Z [2]. Mỗi kháng nguyên O gồm từ 5 đến 6 đơn vị đường, sự biến đổi ở các đơn vị đường, liên kết cộng hóa trị giữa chúng và liên kết giữa các tiểu đơn vị kháng nguyên O tạo ra các kháng nguyên O khác nhau [1].

Kháng nguyên O ở Salmonella có thể được chia thành hai nhóm chính. Nhóm một gồm có các phân tử đường N-acetylglucosamine hoặc N- acetylgalactosamine và nhóm hai gồm có phân tử đường galactose trong cấu trúc. Trong những năm gần đây, người ta đã xác định được 21 cấu trúc hóa học và trình tự của 28 nhóm gen mã hóa cho kháng nguyên O thuộc nhóm một. Hiện tại, đã xác định được cấu trúc hóa học và trình tự các gen mã hóa cho 46 kháng nguyên O của Salmonella.

Cấu trúc hóa học và các gen mã hóa cho kháng nguyên O thuộc nhóm một có tính đa dạng cao [5]. Kháng nguyên H Hầu hết Salmonella đều có kháng nguyên H trừ S. Kháng nguyên H của Salmonella có thể có tính đặc hiệu đơn hoặc kép. Những Salmonella có kháng nguyên H mang tính đặc hiệu đơn khi gặp kháng huyết thanh tương ứng sẽ mất khả năng di động.

Một số Salmonella có kháng nguyên H mang tính đặc hiệu kép, khi nuôi cấy trong môi trường có kháng huyết thanh tương ứng với một kháng nguyên thì Salmonella vẫn di động và biểu hiện tính đặc hiệu của kháng nguyên H kia. Paratyphi B có kháng nguyên H mang tính đặc hiệu kép là đặc hiệu b và đặc hiệu 1, 2. Nếu nuôi trong môi trường có huyết thanh kháng cả hai đặc hiệu kháng nguyên trên thì S. Paratyphi B bị ngưng kết và mất khả năng di động.

Tuy nhiên, chúng 5 luan an không bị ngưng kết và vẫn di động được khi nuôi trong môi trường có huyết thanh chỉ kháng một loại đặc hiệu kháng nguyên. Kháng nguyên H dễ bị phá hủy bởi nhiệt độ, cồn và acid. Kháng nguyên H được ứng dụng để chẩn đoán huyết thanh [2]. Kháng nguyên Vi Kháng nguyên Vi là kháng nguyên bề mặt.

Kháng nguyên Vi là polysaccaride của N-acetylglucosamine uronic acid dưới dạng một lớp rất mỏng không quan sát được bằng kính hiển vi quang học. Kháng nguyên Vi có thể bao phủ kín kháng nguyên O. Kháng nguyên Vi chịu trách nhiệm sinh độc tố, có vai trò quan trọng trong chẩn đoán bệnh thương hàn. Kháng nguyên này chỉ có ở S.

Phân loại Lúc đầu, các loài Salmonella được đặt tên theo hội chứng lâm sàng mà chúng gây ra như S. Salmonella còn được đặt tên theo vật chủ như S. Typhimurium gây bệnh ở chuột (murine nghĩa là chuột). Về sau người ta thấy rằng một loài Salmonella có thể gây ra một số hội chứng và có thể phân lập được ở nhiều loài động vật khác nhau.

Vì thế, các loài mới phát hiện được đặt tên theo địa phương nơi nó lần đầu tiên được phát hiện. Bằng kỹ thuật sinh học phân tử, những nghiên cứu sâu về cấu trúc DNA cho phép xếp tất cả Salmonella vào một loài duy nhất. Tuy nhiên đề xuất này không được chấp nhận vì cách phân loại truyền thống đã được sử dụng quá quen và có ý nghĩa thực tiễn riêng [2]. Ngày nay, Salmonella được phân thành hai loài là S.

enterica được chia thành 6 dưới loài là: I (enterica), II (salamae), IIIa (arizonae), IIIb (diarizonae), IV (houtenae) và VI (indica). Hiện nay, người ta đã phát hiện được 2.610 serovar khác nhau (hình 1. Salmonella được phân thành các serovar bằng cách sử dụng hệ thống phân loại cổ điển của Kauffman. Các serovar được xác định nhờ sự kết hợp của 46 kháng nguyên O 6 luan an và 85 kháng nguyên H (bao gồm kháng nguyên H1 và H2).

Sự kết hợp này tạo ra khoảng 1. enterica subspecies enterica và khoảng 1.000 serovar trong các phân loài khác của S. Phân loại Salmonella [6]. Chú thích: Salmonella được phân thành hai loài là S.

Salmonella còn được chia thành dưới loài, trong đó, S. enterica gồm 6 dưới loài là I, II, IIIa, IIIb, IV và VI. bongori thuộc dưới loài V với 23 serovar. Salmonella dưới loài I có số lượng lớn nhất (1.547 serovar) trong đó 99% gây nhiễm trùng ở người và động vật.

Đặc điểm hệ gen của Salmonella 1. Cấu trúc hệ gen Kích thước hệ gen của Salmonella rất khác nhau, dao động từ 3,39 Mb đến 5,59 Mb. Số gen trung bình của Salmonella là 4.742 (dao động từ 3. Không có mối liên quan giữa kích thước hệ gen và số lượng gen.

Ngoài ra, Salmonella còn sở hữu từ 1 đến 2 plasmid. Các plasmid của Salmonella có kích thước rất khác nhau, dao động từ 2 kb đến 200 kb. Tuy nhiên, hầu hết Salmonella enterica không có plasmid. Ví dụ, các serovar như S.

Infantis và hầu hết các serovar độc khác thường không có plasmid. Ngược lại, các Salmonella thường xuyên gây bệnh ở người và động vật, ví dụ, S. Abortus-ovis thường sở hữu plasmid. enterica cần khoảng 3.

bongori cần khoảng 3.368 gen để đảm bảo cho quá trình sinh trưởng bình thường [7]. So sánh trình tự protein ở Salmonella enterica người ta thấy rằng chúng có độ tương đồng từ 65% đến 99%. Hệ gen của Salmonella có tính bảo thủ cao và sự biến đổi trong hệ gen thường chỉ tập trung vào một số vùng đặc biệt.800 họ gen có mặt ở tất cả các Salmonella và tổng số họ gen của tất cả các serovar là khoảng 10. Salmonella có số lượng lớn các gen có tính bảo thủ cao, bên cạnh đó, số lượng các gen thu được trong quá trình sống cũng rất phong phú, bao gồm các Salmonella Pathogenicity Islands (SPI), các yếu tố di truyền chuyển vị, thực khuẩn thể, và plasmid (hình 1.

Các gen thu được này thường biến đổi, phong phú và khác nhau giữa các serovar [8]. 8 luan an Hình 1. Số lượng các gen chung và gen riêng ở một số loài Salmonella [8]. Chú thích: hình bông hoa thể hiện gen chung và các gen riêng ở các serovar khác nhau.

Salmonella có khoảng 2. Cấu trúc hệ gen của S. Chú thích: vòng tròn ngoài cùng thể hiện vị trí các vùng gen khác nhau. Vòng tròn thứ hai từ ngoài vào thể hiện kích thước của hệ gen.

Vòng tròn thứ 9 luan an ba và thứ tư thể hiện vị trí của các vùng gen mã hóa theo chiều kim đồng hồ và ngược chiều kim đồng hồ. Vòng tròn thứ năm thể hiện vị trí của các gen giả. Vòng tròn số 6 là gen chung với S. Vòng tròn số 8 là các gen chung với S.

Vòng tròn số 7 là gen riêng so với S. Vòng tròn số 9 là gen riêng so với S. Vòng tròn số 10 là vị trí các rRNA (màu đỏ). Hệ gen của Salmonella rất giống với hệ gen của E.

coli nhưng có thêm một số lượng lớn các gen độc tố.

Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ

Luận án tiến sĩ mang tiêu đề "Luận án tiến sĩ về đặc điểm kháng sinh và gen ở các chủng Salmonella đa kháng" của tác giả Nguyễn Thanh Việt, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nghiêm Ngọc Minh và PGS. Võ Thị Bích Thủy tại Học viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, tập trung vào việc nghiên cứu các đặc điểm kháng sinh và gen liên quan đến các chủng Salmonella đa kháng. Nghiên cứu này không chỉ cung cấp cái nhìn sâu sắc về tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn Salmonella mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các biện pháp điều trị hiệu quả hơn. Độc giả sẽ tìm thấy thông tin quý giá về sự phát triển của kháng sinh và các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến khả năng kháng thuốc của vi khuẩn, từ đó nâng cao nhận thức về vấn đề sức khỏe cộng đồng.

Để mở rộng thêm kiến thức về các vấn đề liên quan đến kháng sinh và vi sinh vật học, bạn có thể tham khảo các tài liệu sau: Kháng Sinh Dự Phòng Trong Mổ Lấy Thai Tại Bệnh Viện Hùng Vương, nơi nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh trong phẫu thuật, và Luận án tiến sĩ về đặc điểm sinh học của vi khuẩn Streptococcus suis và autovaccine phòng bệnh cho lợn tại Thái Nguyên, cung cấp cái nhìn về vi sinh vật học trong lĩnh vực thú y. Những tài liệu này sẽ giúp bạn có cái nhìn toàn diện hơn về các chủ đề liên quan đến kháng sinh và vi sinh vật.