Nghiên Cứu Hóa Học Về 1,2,4-Triazole và Các Dẫn Xuất Của Nó

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất 4 aryl 1 2 4 triazole 3 thiol, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp cải

• Tác giả: Trương Phương Ly
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Hóa Học Về 1,2,4-Triazole Và Các Dẫn Xuất Của Nó
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ 1,2,4-TRIAZOLE
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ 4-ALKYL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE
• 1.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 4-ALKYL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL/THIONE
• 1.4. PHẢN ỨNG TỔNG HỢP THIAZOLOTRIAZOLE VÀ BENZOTHIAZOLE
• 1.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-ALKYL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL/THIONE
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM
• 2.2. TỔNG HỢP 2-(4-HALOPHENOXY)ACETOHYDRAZIDE
• 2.2.1. TỔNG HỢP 2-(4-BROMOPHENOXY)ACETOHYDRAZIDE
• 2.2.2. TỔNG HỢP ETHYL (4-BROMOPHENOXY)ACETATE
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về 1 2 4 Triazole Và Các Dẫn Xuất Của Nó

1,2,4-Triazole là một hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học, được biết đến với cấu trúc dị vòng và nhiều ứng dụng trong nông nghiệp, dược phẩm và công nghiệp. Hợp chất này có khả năng chống nấm, kháng vi khuẩn và nhiều hoạt tính sinh học khác. Các dẫn xuất của 1,2,4-Triazole đã thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu nhờ vào tính chất hóa học đa dạng và khả năng ứng dụng thực tiễn. Nghiên cứu về tính chất hóa học của 1,2,4-Triazole và các dẫn xuất của nó đang mở ra nhiều hướng đi mới trong việc phát triển các sản phẩm hữu ích.

1.1. Đặc Điểm Hóa Học Của 1 2 4 Triazole

Hợp chất 1,2,4-Triazole có cấu trúc dị vòng với 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tử nitrogen. Nó tồn tại ở dạng rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy khoảng 120-121°C. Tính chất hóa học của nó cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau, mở rộng khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực.

1.2. Lịch Sử Nghiên Cứu 1 2 4 Triazole

Nghiên cứu về 1,2,4-Triazole bắt đầu từ những năm 1970, khi các nhà khoa học phát hiện ra tính chất kháng khuẩn và kháng nấm của nó. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để khám phá các dẫn xuất và ứng dụng của hợp chất này trong y học và nông nghiệp.

II. Vấn Đề Và Thách Thức Trong Nghiên Cứu 1 2 4 Triazole

Mặc dù 1,2,4-Triazole có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng vẫn tồn tại một số thách thức trong việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất của nó. Các vấn đề như độc tính, khả năng phân hủy và hiệu quả trong điều trị bệnh cần được xem xét kỹ lưỡng. Việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả và an toàn cũng là một thách thức lớn.

2.1. Độc Tính Của 1 2 4 Triazole

Một trong những vấn đề lớn nhất liên quan đến 1,2,4-Triazole là độc tính của nó. Nghiên cứu cho thấy hợp chất này có thể gây hại cho sức khỏe con người nếu tiếp xúc lâu dài. Do đó, việc đánh giá rủi ro và tìm kiếm các dẫn xuất an toàn hơn là rất cần thiết.

2.2. Khó Khăn Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất

Tổng hợp các dẫn xuất của 1,2,4-Triazole thường gặp khó khăn do yêu cầu về điều kiện phản ứng nghiêm ngặt và hiệu suất thấp. Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các phương pháp mới để cải thiện quy trình tổng hợp và tăng cường hiệu quả của các dẫn xuất này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp 1 2 4 Triazole Và Dẫn Xuất Của Nó

Có nhiều phương pháp tổng hợp 1,2,4-Triazole và các dẫn xuất của nó, bao gồm phản ứng dehydro hóa và phản ứng vòng. Những phương pháp này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất mới mà còn tối ưu hóa quy trình sản xuất. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả là rất quan trọng để mở rộng ứng dụng của 1,2,4-Triazole.

3.1. Phương Pháp Dehydro Hóa

Phương pháp dehydro hóa là một trong những cách phổ biến để tổng hợp 1,2,4-Triazole. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng đơn giản. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng có thể cải thiện đáng kể hiệu quả tổng hợp.

3.2. Phản Ứng Vòng Nội Phân

Phản ứng vòng nội phân là một phương pháp khác để tổng hợp 1,2,4-Triazole. Phương pháp này thường sử dụng thiosemicarbazide và cho phép tạo ra các dẫn xuất với cấu trúc đa dạng. Việc nghiên cứu các điều kiện phản ứng tối ưu có thể giúp tăng cường hiệu suất và giảm thiểu sản phẩm phụ.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của 1 2 4 Triazole Trong Nông Nghiệp

Các dẫn xuất của 1,2,4-Triazole đã được ứng dụng rộng rãi trong nông nghiệp, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc trừ sâu và chất kích thích sinh trưởng. Những hợp chất này không chỉ giúp bảo vệ cây trồng mà còn cải thiện năng suất và chất lượng sản phẩm. Nghiên cứu cho thấy rằng một số dẫn xuất có khả năng kháng nấm và vi khuẩn rất hiệu quả.

4.1. Tác Dụng Kháng Nấm Của 1 2 4 Triazole

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 1,2,4-Triazole có khả năng kháng nấm mạnh mẽ. Chúng được sử dụng để điều trị các bệnh nấm trên cây trồng, giúp bảo vệ mùa màng và tăng cường năng suất.

4.2. Ứng Dụng Trong Kích Thích Sinh Trưởng

Các hợp chất 1,2,4-Triazole cũng được sử dụng như chất kích thích sinh trưởng, giúp cây trồng phát triển tốt hơn trong điều kiện bất lợi. Việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới có thể mở ra nhiều cơ hội trong nông nghiệp.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu 1 2 4 Triazole

Nghiên cứu về 1,2,4-Triazole và các dẫn xuất của nó đang mở ra nhiều triển vọng mới trong hóa học và ứng dụng thực tiễn. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng với sự phát triển của công nghệ và phương pháp nghiên cứu, hy vọng rằng các hợp chất này sẽ được ứng dụng rộng rãi hơn trong tương lai.

5.1. Triển Vọng Nghiên Cứu Trong Tương Lai

Các nghiên cứu tiếp theo về 1,2,4-Triazole có thể tập trung vào việc phát triển các dẫn xuất mới với tính năng vượt trội. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và đánh giá độc tính sẽ là những yếu tố quan trọng trong nghiên cứu này.

5.2. Tác Động Đến Ngành Công Nghiệp

Sự phát triển của 1,2,4-Triazole và các dẫn xuất của nó có thể tạo ra những thay đổi lớn trong ngành công nghiệp hóa chất, nông nghiệp và dược phẩm. Các ứng dụng mới có thể giúp cải thiện hiệu quả sản xuất và bảo vệ môi trường.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong hóa học hữu cơ và hóa dược hiện đại, hợp chất dị vòng chứa nhân 1,2,4-triazole cùng các dẫn xuất thế của nó nhận được sự quan tâm nghiên cứu sâu rộng từ các nhà khoa học trên thế giới. Nhân 1,2,4-triazole sở hữu cấu trúc dị vòng thơm 5 cạnh linh động, biểu hiện nhiều hoạt tính sinh hóa đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kích thích sinh trưởng thực vật, đồng thời đóng vai trò xúc tác tổng hợp, làm thuốc nhuộm hoặc phụ gia công nghiệp.

Đặc biệt, nhóm các dẫn xuất 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazole-3-thiol/thione thể hiện tiềm năng ứng dụng thực tế phong phú. Các nghiên cứu chuyên sâu đã chứng minh những hợp chất này có khả năng kháng viêm, giảm đau, chống co giật, hạ đường huyết, chống trầm cảm, ức chế vi khuẩn lao và bước đầu ghi nhận triển vọng ngăn ngừa, điều trị ung thư. Bên cạnh đó, với nhóm chức thiol (-SH) giàu tính nucleophile gắn trực tiếp vào nhân dị vòng, nhóm chất này là tiền chất trung gian thiết yếu để tổng hợp các hệ dị vòng ngưng tụ phức tạp hơn như thiazolotriazole và triazolothiazine. Nhằm mở rộng nguồn dẫn xuất mới phục vụ việc khảo sát cấu trúc hóa lý và hoạt tính sinh học, tác giả Trương Phương Ly đã thực hiện khóa luận tốt nghiệp với đề tài: "Tổng hợp một số hợp chất 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol".

Theo văn bản khóa luận, các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể được xác định bao gồm:

1. Chuyển hóa 4-bromophenol và 4-chlorophenol thành hai chất trung gian hydrazide tương ứng là 2-(4-bromophenoxy)acetohydrazide và 2-(4-chlorophenoxy)acetohydrazide.
2. Thực hiện phản ứng cộng giữa các hydrazide thu được với isothiocyanatobenzene và 1-isothiocyanato-4-methylbenzene để tạo ra 4 dẫn xuất thiosemicarbazide tương ứng.
3. Thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử các hợp chất thiosemicarbazide trong môi trường dung dịch kiềm loãng ($NaOH$ 2M) để điều chế 4 hợp chất dị vòng đích gồm:
   • 5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol ($A_{5a}$)
   • 5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol ($A_{5b}$)
   • 5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol ($B_{5a}$)
   • 5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol ($B_{5b}$)
4. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất hóa lý của các hợp chất tổng hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H-NMR$).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: 10 hợp chất hữu cơ thuộc chuỗi chuyển hóa từ phenol thế halogen (gồm 2 ester trung gian, 2 hydrazide, 4 thiosemicarbazide và 4 dẫn xuất 1,2,4-triazole-3-thiol đích).
• Phạm vi không gian: Thực nghiệm tổng hợp hóa học, đo nhiệt độ nóng chảy và đo phổ hồng ngoại được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1H-NMR$ được thực hiện tại Phòng NMR, Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
• Phạm vi thời gian: Khóa luận hoàn thành và bảo vệ vào tháng 5 năm 2010.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận được xây dựng dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học hữu cơ về cơ chế phản ứng thế, phản ứng cộng, phản ứng đóng vòng dị vòng và các nguyên lý phổ nghiệm cấu trúc:

• Cơ chế thế nucleophile lưỡng phân tử ($S_N2$): Quá trình alkyl hóa nhóm -OH phenolic bằng ethyl chloroacetate có mặt xúc tác $K_2CO_3$ khan để tạo liên kết ether trong phân tử ethyl (4-halophenoxy)acetate.
• Cơ chế cộng nucleophile ($A_N$): Phản ứng của hydrazine hydrate với nhóm carbonyl ($C=O$) của ester để tạo hydrazide; phản ứng cộng ái nhân của nhóm amino ($-NH_2$) trong hydrazide vào hệ liên kết đôi liên hợp tích điện $S=C=N$ của aryl isothiocyanate để tạo mạch thiosemicarbazide.
• Cơ chế dehydro hóa đóng vòng nội phân tử: Quá trình đóng vòng chuyển hóa thiosemicarbazide thành khung 1,2,4-triazole dưới tác dụng của xúc tác bazơ loãng ($NaOH$). Dưới tác động của ion $OH^-$, nhóm proton của $R''-NH-$ bị tách để tạo tâm nucleophile $R''-N^-$, sau đó tấn công nội phân tử vào carbon carbonyl liền kề, loại nước và đóng kín vòng dị vòng 5 cạnh.
• Hiện tượng hỗ biến (tautomerism): Hệ cân bằng hỗ biến dạng $1H, 2H, 4H$ của dị vòng 1,2,4-triazole và cân bằng hỗ biến giữa hai dạng thiol ($-SH$) và thione ($C=S$) của dẫn xuất 1,2,4-triazole-3-thiol.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được áp dụng đồng bộ trong công trình:

• Phương pháp tổng hợp hóa học: Đun hồi lưu nhiệt (reflux), đun cách thủy, chiết lỏng - lỏng bằng dung môi hữu cơ (diethyl ether), cô quay chân không loại dung môi và tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại phân đoạn trong ethanol tuyệt đối hoặc methanol.
• Phương pháp phân tích hóa lý xác định cấu trúc:
  • Đo điểm nóng chảy tinh thể trên thiết bị tự động Mettler Toledo FP62.
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S nhằm nhận diện các dao động hóa trị đặc trưng của liên kết $C=O, N-H, C=S, S-H$ và nhân thơm.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H-NMR$) ghi trên máy Bruker AC tần số 500 MHz, sử dụng dung môi Dimethyl sulfoxide ($DMSO-d_6$), phân tích độ chuyển dịch hóa học ($\delta$), độ bội vân phổ và hằng số tương tác spin - spin ($J$).
• Nguồn dữ liệu: Dữ liệu thực nghiệm thu thập trực tiếp từ các mẻ tổng hợp hóa chất tại phòng thí nghiệm và hệ thống các tài liệu tham khảo chuyên ngành quốc tế (như các công bố của Raafat M. Shaker, Khosrow Zamani, A. Demirdag, Seiju Kubota, Davari MD, Charles J. Wikel).

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I hệ thống hóa toàn diện các tài liệu khoa học về hợp chất dị vòng 1,2,4-triazole và dẫn xuất 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazole-3-thiol:

• Cấu tạo và tính chất vật lý của 1,2,4-triazole: Hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh chứa 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tử nitrogen. Ở điều kiện thường ($25^\circ C$, 1 atm), đây là chất rắn màu trắng, nóng chảy ở 120-121°C, sôi ở 260°C, tan rất tốt trong nước, có độc tính khi tiếp xúc với da và gây bỏng mắt.
• Hiện tượng hỗ biến: Phân tử 1,2,4-triazole tồn tại ở 3 dạng hỗ biến $1H, 2H$ và $4H$. Các công trình nghiên cứu NMR và phổ UV của Seiju Kubota và Masayuki Uda (Đại học Tokushima, Nhật Bản) chỉ ra rằng dạng $1H$ và $2H$ chiếm ưu thế vượt trội so với $4H$ nhờ khả năng hình thành liên kết hydro liên phân tử kiểu dimer rất bền vững. Nhóm thế hút electron ở vị trí C3 làm dạng $1H$ chiếm ưu thế, trong khi nhóm thế đẩy electron làm dạng $2H$ chiếm ưu thế.
• Cân bằng thiol - thione: Các dẫn xuất 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazole-3-thiol tồn tại cân bằng hỗ biến giữa dạng thiol ($-N-C-SH$) và dạng thione ($-NH-C=S$). Các tính toán hóa học lượng tử của Davari và cộng sự đối với 20 dẫn xuất chỉ ra dạng thione chiếm ưu thế tuyệt đối ở thể khí, trong khi ở trạng thái rắn và dung dịch, tỷ lệ hai dạng phụ thuộc vào bản chất nhóm thế thơm (ví dụ nhóm mono-methoxyphenyl cho sản phẩm dạng thiol, trong khi tri-methoxyphenyl cho sản phẩm dạng thione).
• Phương pháp tổng hợp và phản ứng chuyển hóa: Tổng quan các phương pháp đóng vòng thiosemicarbazide trong kiềm, phản ứng S-alkyl hóa với alkyl halide, phản ứng tạo dẫn xuất ngưng tụ thiazolo[2,3-c]-1,2,4-triazole, triazolo[3,4-b][1,3]thiazine và triazolo[3,4-b]benzothiazole.
• Hoạt tính sinh học: Trình bày dẫn chứng về khả năng kháng các chủng vi sinh vật ($E. coli, B. subtilis, S. enteritidis, S. aureus, A. niger, C. albicans$), tác dụng hạ đường huyết, chống trầm cảm và kháng vi khuẩn lao.

Chương II: Thực nghiệm

Chương II mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm 4 giai đoạn để tổng hợp 10 hợp chất:

1. Giai đoạn 1 - Tổng hợp Ethyl (4-halophenoxy)acetate: Cho 0,2 mol 4-bromophenol (34,6 g) hoặc 4-chlorophenol (25,7 g) phản ứng với 0,2 mol ethyl chloroacetate (24,5 g) trong 150 ml acetone, sử dụng 0,2 mol $K_2CO_3$ làm chất xúc tác kiềm hóa. Hỗn hợp được khuấy đun hồi lưu trong 6 giờ. Sản phẩm ethyl (4-bromophenoxy)acetate thu được ở dạng chất rắn trắng sau khi đổ vào nước đá; ethyl (4-chlorophenoxy)acetate được chiết bằng diethyl ether và rửa sạch lượng phenol dư bằng dung dịch $NaOH$.
2. Giai đoạn 2 - Tổng hợp 2-(4-Halophenoxy)acetohydrazide: Hòa tan ester trung gian trong 50 ml ethanol tuyệt đối, cho 30 ml hydrazine hydrate 50% ($d = 1,03\text{ g/cm}^3$, 0,6 mol - gấp 3 lần tỷ lệ mol ester). Nhằm tránh thủy phân ester, hydrazine được chia làm 3 phần, thêm lần lượt sau mỗi giờ và đun hồi lưu tổng cộng 6 giờ. Kết tinh lại sản phẩm trong ethanol tuyệt đối thu được:
   • 2-(4-bromophenoxy)acetohydrazide ($A_3$): 32,4 g tinh thể hình kim không màu, $T_{nc} = 172,1^\circ C$, hiệu suất 2 bước đạt 66,12%.
   • 2-(4-chlorophenoxy)acetohydrazide ($B_3$): 24,3 g tinh thể hình kim không màu, $T_{nc} = 159,4^\circ C$, hiệu suất 2 bước đạt 60,57%.
3. Giai đoạn 3 - Tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazide: Cho 0,02 mol hydrazide phản ứng với 0,02 mol isothiocyanatobenzene (2,7 g) hoặc 1-isothiocyanato-4-methylbenzene (2,98 g) trong 30 ml ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu cách thủy trong 1 giờ. Thu được 4 chất rắn màu trắng:
   • 2-[(4-bromophenoxy)acetyl]-N-phenylhydrazinecarbothioamide ($A_{4a}$): 5,39 g, $T_{nc} = 187,6^\circ C$.
   • 2-[(4-bromophenoxy)acetyl]-N-(4-methylphenyl)hydrazinecarbothioamide ($A_{4b}$): 5,96 g, $T_{nc} = 194,2^\circ C$, hiệu suất 75,38%.
   • 2-[(4-chlorophenoxy)acetyl]-N-phenylhydrazinecarbothioamide ($B_{4a}$): 3,97 g, $T_{nc} = 179,4^\circ C$.
   • 2-[(4-chlorophenoxy)acetyl]-N-(4-methylphenyl)hydrazinecarbothioamide ($B_{4b}$): 3,95 g, $T_{nc} = 182,2^\circ C$.
4. Giai đoạn 4 - Đóng vòng tạo 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol: Đun hồi lưu các thiosemicarbazide trong 25 ml dung dịch $NaOH$ 2M suốt 2 giờ. Sau đó làm lạnh hỗn hợp trong nước đá và trung hòa lượng kiềm dư bằng dung dịch $HCl$ loãng đến $pH = 3-4$. Thu kết tủa trắng và kết tinh lại trong methanol.
5. Phương pháp đo phổ và nhiệt độ nóng chảy: Nêu rõ các thiết bị Mettler Toledo FP62, Shimadzu FTIR 8400S và Bruker AC 500 MHz (dung môi DMSO).

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III phân tích biện luận cơ chế phản ứng, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chứng minh cấu tạo hóa học của các sản phẩm:

• Biện luận phản ứng tổng hợp ester và hydrazide: Phản ứng alkyl hóa xảy ra thuận lợi theo cơ chế $S_N2$. Phản ứng tạo hydrazide xảy ra theo cơ chế cộng $A_N$ vào nhóm carbonyl. Việc chia nhỏ lượng hydrazine hydrate thành 3 lần nạp vào hệ phản ứng giúp hạn chế tối đa môi trường quá kiềm gây xà phòng hóa este. Phổ IR của $A_3$ và $B_3$ xuất hiện dải hấp thụ nhọn $N-H$ ở vùng 3000-3300 $cm^{-1}$, vân $C=O$ amide xuất hiện ở 1678 $cm^{-1}$ ($A_3$) và 1666 $cm^{-1}$ ($B_3$). Tần số dao động $C=O$ giảm rõ rệt so với ester ban đầu (1730-1750 $cm^{-1}$) do hiệu ứng liên hợp của cặp electron tự do trên nguyên tử N linh động.
• Biện luận phản ứng tạo thiosemicarbazide: Tác nhân nucleophile $-NH_2$ cộng nhanh vào nhóm electron thiếu hụt $-N=C=S$. Phổ IR của cả 4 chất ($A_{4a}, A_{4b}, B_{4a}, B_{4b}$) xuất hiện đầy đủ vân $C=O$ ($\sim 1700\text{ cm}^{-1}$), $N-H$ ($\sim 3300\text{ cm}^{-1}$) và xuất hiện vân hấp thụ cường độ mạnh đặc trưng cho liên kết $C=S$ tại vùng 1200-1300 $cm^{-1}$. Nhiệt độ nóng chảy của các thiosemicarbazide tăng từ 15-25°C so với hydrazide tương ứng do khối lượng phân tử tăng thêm khoảng 140 đvC.
• Biện luận phản ứng đóng vòng và phân tích cấu tạo dị vòng triazole:
  • Nhiệt độ nóng chảy: Các sản phẩm đóng vòng có nhiệt độ nóng chảy tăng vọt lên trên 210°C ($A_{5a}: 223,1^\circ C; A_{5b}: 225,2^\circ C; B_{5a}: 213,7^\circ C; B_{5b}: 217,4^\circ C$). Tác giả giải thích do cấu trúc phẳng, đối xứng của khung triazole làm tăng độ chặt khít mạng tinh thể và liên kết hydro liên phân tử dạng dimer, trong khi thiosemicarbazide dễ tạo liên kết hydro nội phân tử làm giảm nhiệt độ nóng chảy.
  • Phổ FT-IR: Cả 4 dẫn xuất triazole ($A_{5a}, A_{5b}, B_{5a}, B_{5b}$) đều biến mất hoàn toàn vân hấp thụ của liên kết $C=O$ ở vùng 1600-1800 $cm^{-1}$, khẳng định phản ứng đóng vòng nội phân tử loại nhóm carbonyl đã diễn ra hoàn toàn.
  • Phổ $^1H-NMR$: Tín hiệu singlet ở vùng trường rất yếu $\delta \approx 14\text{ ppm}$ ($1H$) đặc trưng cho proton linh động của nhóm $-SH$. Tín hiệu singlet ở vùng trường trung bình $\delta = 4,97\text{ ppm}$ ($2H$) thuộc về nhóm methylen $-CH_2-O-$ (dịch chuyển về trường yếu do nguyên tử oxy hút electron mạnh). Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh $\delta = 2,5\text{ ppm}$ ($3H$) trên phổ của $A_{5b}$ và $B_{5b}$ đặc trưng cho nhóm $-CH_3$. Các tín hiệu proton thơm xuất hiện trong vùng $\delta = 6,7-7,6\text{ ppm}$ với độ dịch chuyển, độ bội và hằng số tách spin ($J = 8,5\text{ Hz}$ và $J = 9\text{ Hz}$) phù hợp chính xác với sự phân bố mật độ electron trên vòng thơm A (gắn oxy) và vòng thơm B (gắn nitrogen).

Bảng tổng hợp đặc tính hóa lý của 4 dẫn xuất 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol tổng hợp được:

Ký hiệu	Tên gọi hóa học	Trạng thái tinh thể	Điểm nóng chảy ($^\circ C$)	Hiệu suất phản ứng (%)	Tín hiệu $^1H-NMR$ chính ($\delta$, ppm)
$A_{5a}$	5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol	Tinh thể hình kim, không màu	223,1	67,79	14,0 (s, 1H, -SH); 4,97 (s, 2H, -$CH_2$-); 6,8-7,5 (m, 9H, Ar-H)
$A_{5b}$	5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol	Tinh thể hình kim, không màu	225,2	Không nêu rõ	14,0 (s, 1H, -SH); 4,97 (s, 2H, -$CH_2$-); 2,5 (s, 3H, -$CH_3$); 6,82-7,41 (m, 8H, Ar-H)
$B_{5a}$	5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol	Tinh thể hình kim, không màu	213,7	Không nêu rõ	14,0 (s, 1H, -SH); 4,97 (s, 2H, -$CH_2$-); 6,8-7,5 (m, 9H, Ar-H)
$B_{5b}$	5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol	Tinh thể hình kim, không màu	217,4	60,49	14,0 (s, 1H, -SH); 4,97 (s, 2H, -$CH_2$-); 2,5 (s, 3H, -$CH_3$); 6,68-7,31 (m, 8H, Ar-H)

Chương IV: Kết luận và đề xuất

Tác giả tổng kết việc hoàn thành toàn bộ các mục tiêu đặt ra, tổng hợp thành công 10 hợp chất hữu cơ qua 4 bước chuyển hóa, trong đó có 4 dẫn xuất triazole-thiol đích. Đề xuất hai hướng mở rộng tiếp theo:

1. Nghiên cứu sâu hơn về cấu trúc lập thể phân tử và thử nghiệm hoạt tính sinh hóa trực tiếp của các hợp chất đã điều chế.
2. Tận dụng nhóm -SH linh động để thực hiện các phản ứng thế nucleophile tiếp theo, chuyển hóa thành các hợp chất S-thế hoặc tổng hợp các hệ dị vòng ngưng tụ đa vòng.

Kết quả và đóng góp

Công trình khóa luận đạt được các kết quả cụ thể sau:

• Kết quả thực nghiệm định lượng:
  • Tổng hợp thành công 2 dẫn xuất hydrazide với hiệu suất: $A_3$ đạt 66,12% ($T_{nc} = 172,1^\circ C$), $B_3$ đạt 60,57% ($T_{nc} = 159,4^\circ C$).
  • Tổng hợp thành công 4 dẫn xuất thiosemicarbazide với hiệu suất ghi nhận: $A_{4b}$ đạt 75,38% ($T_{nc} = 194,2^\circ C$).
  • Tổng hợp thành công 4 dẫn xuất dị vòng 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol đích, trong đó $A_{5a}$ đạt hiệu suất 67,79% ($T_{nc} = 223,1^\circ C$) và $B_{5b}$ đạt hiệu suất 60,49% ($T_{nc} = 217,4^\circ C$).
  • Xác lập đầy đủ dữ liệu phổ IR và $^1H-NMR$ (500 MHz) chứng minh rõ ràng công thức cấu tạo của các hợp chất tổng hợp.
• Đóng góp mới của tác giả: Tổng hợp thành công 4 hợp chất dị vòng 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol gồm $A_{5a}, A_{5b}, B_{5a}, B_{5b}$ mà theo khảo sát của tác giả tại thời điểm thực hiện (năm 2010), các chất này chưa từng được công bố trong các tài liệu tham khảo khoa học trước đó.
• Giải pháp kỹ thuật đề xuất: Hoàn thiện quy trình nạp hydrazine hydrate 50% làm 3 đợt cách nhau 1 giờ nhằm kiểm soát môi trường kiềm yếu, ngăn chặn phản ứng thủy phân ester trung gian, đảm bảo hiệu suất phản ứng tạo hydrazide đạt trên 60%.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận có các hạn chế và định hướng phát triển được nêu trong văn bản như sau:

• Hạn chế: Công trình chỉ dừng lại ở phạm vi tổng hợp hóa học và phân tích cấu trúc phổ nghiệm ($T_{nc}$, IR, $^1H-NMR$), chưa tiến hành đánh giá, sàng lọc hoạt tính sinh học thực tế (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm hoặc độc tính tế bào) trên các mẫu thử sinh học.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học chi tiết đối với 4 hợp chất $A_{5a}, A_{5b}, B_{5a}, B_{5b}$ trên các chủng vi khuẩn, nấm hoặc dòng tế bào ung thư.
  • Sử dụng 4 hợp chất triazole-thiol này làm chất nền để thực hiện các phản ứng chuyển hóa trên nhóm thế chức năng thiol (-SH), tổng hợp các dẫn xuất alkyl sulfanyl và các hệ dị vòng ngưng tụ có hoạt tính cao như thiazolo[2,3-c]-1,2,4-triazole hoặc triazolothiazine.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

• Đối tượng: Sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu sinh ngành Hóa học (chuyên ngành Hóa hữu cơ), Hóa dược, Công nghệ Hóa học và Dược học.
• Phần nội dung giá trị:
  • Tổng quan tài liệu về hiện tượng hỗ biến của dị vòng 1,2,4-triazole và hệ thiol-thione.
  • Quy trình thực nghiệm chi tiết từng bước, tỷ lệ mol hóa chất và kỹ thuật kiểm soát phản ứng hydrazide hóa hạn chế xà phòng hóa ester.
  • Phương pháp phân tích và quy giải chi tiết tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1H-NMR$ 500 MHz trên các khung dị vòng gắn nhân thơm bất đối xứng.

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận đã tổng hợp thành công bao nhiêu hợp chất và cấu trúc đích là gì? Khóa luận đã tổng hợp thành công 10 hợp chất hữu cơ. Trong đó có 4 cấu trúc đích thuộc họ 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol là: 5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol ($A_{5a}$), 5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol ($A_{5b}$), 5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-thiol ($B_{5a}$) và 5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol ($B_{5b}$).

2. Vì sao trong phản ứng tạo hydrazide tác giả phải chia lượng hydrazine hydrate làm 3 đợt? Phản ứng tạo hydrazide xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Nếu cho toàn bộ lượng hydrazine hydrate nồng độ cao vào cùng một lúc, môi trường kiềm mạnh sẽ dẫn đến phản ứng phụ thủy phân nhóm chức ester trở lại acid/phenolate, làm giảm mạnh hiệu suất tạo hydrazide. Do đó, tác giả chia làm 3 phần nạp cách nhau 1 giờ.

3. Bằng chứng phổ nào khẳng định phản ứng đóng vòng tạo dị vòng triazole đã thành công? Trên phổ FT-IR của các sản phẩm cuối ($A_{5a}, A_{5b}, B_{5a}, B_{5b}$), vân hấp thụ đặc trưng của liên kết carbonyl ($C=O$) ở vùng 1600-1800 $cm^{-1}$ hoàn toàn biến mất. Đồng thời trên phổ $^1H-NMR$ xuất hiện tín hiệu singlet đặc trưng của proton nhóm thiol (-SH) ở vùng trường rất yếu $\delta \approx 14\text{ ppm}$ và proton nhóm $-CH_2-O-$ ở $\delta = 4,97\text{ ppm}$.

4. Dạng hỗ biến nào của 1,2,4-triazole chiếm ưu thế theo các nghiên cứu lý thuyết được trích dẫn? Theo tài liệu nghiên cứu của Seiju Kubota và Masayuki Uda được trích dẫn trong khóa luận, dạng hỗ biến $1H$ và $2H$ chiếm ưu thế hơn hẳn so với dạng $4H$ nhờ khả năng tạo liên kết hydro liên phân tử kiểu dimer rất bền. Ngoài ra, tính toán hóa lượng tử của Davari và cộng sự chỉ ra dạng thione chiếm ưu thế ở thể khí đối với các dẫn xuất 1,2,4-triazole-3-thione.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Phương Ly đã hoàn thành trọn vẹn quy trình thực nghiệm tổng hợp 10 hợp chất hữu cơ qua chuỗi chuyển hóa 4 giai đoạn từ 4-halophenol. Công trình đã xác định chính xác cấu trúc hóa học và các thông số hóa lý của 4 dẫn xuất mới thuộc hệ 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol thông qua phân tích nhiệt độ nóng chảy, phổ FT-IR và phổ $^1H-NMR$ 500 MHz. Kết quả nghiên cứu cung cấp quy trình điều chế tin cậy và nguồn tiền chất có giá trị cho các nghiên cứu tiếp theo về chuyển hóa hóa học và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong lĩnh vực hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP CHUYEN NGANH: HÓA HỮU CƠ s Người hướng dan khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công 2 Người thực hiện: Trương Phương Ly Thành phố Hé Chi Minh 2010 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa hoc: TS. Nguyễn Tién Công LỜI CẢA4 ON Hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến: #3 Thay Nguyễn Tiến Công, người thay đã luôn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo va khuyến khích, động viên tôi trong suốt thời gian thực hiện để tài. Thầy Mai Anh Hùng, thầy Nguyễn Thụy Vũ và thầy Nguyễn Trung Kiên đã Py mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành tốt quá trình thực nghiệm của tài.

Các thầy cô Khoa Hóa trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã dạy dỗ, đìu dắt em trong suốt thời gian học tập tại trường. Ba mẹ và gia đình, những người luôn quan tâm và lo lắng cho con, là nguồn động viên lớn lao giúp con vượt qua mọi khó khăn để tiến bước. La Những người bạn bè thân thiết đã luôn bên cạnh tôi, chia sẻ, giúp đỡ và động viên tôi những lúc khó khăn. Sau cùng tôi xin gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tắt cả mọi người! Thành phế Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2010 Người thực hiện Trương Phương Ly Người thực hiện.

Trương Phương Ly Trang ! Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa hoc: TS. Nguyễn Tiến Công MUC LUC Re 0g 7! | Renee ee eee meen ee tne Eee eT Â CHƯNG TONS Ce AM sescctescevaccsieaacciicectasstaiinsenrran tiesecsasitee 1:1. GII THEGU: VE T24 TRIAZDLES 0662200602 c SE6 L1.GONITHEO CHƯNG se hi i-ie-eeae. HIEN TƯỢNG HO BIEN Ở PHAN TỬ 1,2,4-TRỊAZOLE.

GIỚI THIỆU VE 4-ALKYL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL/THIONE. HEN TUCING HO BIBN sk se ea 7 1. PHƯƠNG PHAP TONG HỢP 4-ALK YL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3- ESSE ANN sc caanesacentieh ascites lasiaacneihsasiasits inhibi ala 9 1. MOT SO PHAN UNG CHUYEN HOA CUA 4-ALKYL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE- An ———— _-Ặ— 14 B25 iin nag yh hic aaatlh 14 1.

Phản ứng tổng hợp thiazolotriazole. Phan ứng tổng hợp benzothiaZoÌ€. HOAT TINH SINH HOC CUA 4-ALKYL/ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3- D4 FSI9 TIANGMAOAIN ĐEN ĐROVĐ2SGRĐPALOOSAOVR.STTAEOUECOL BĂNG 59 211005 17 WE ; SHEN BOO TBM)S GIT iaas 20 I2 TIN Ne sss cet ee ee ae micas ee re ea 21 11.1, TONG HỢP 2-(4-HALOPHENOXY)ACETOHYDRAZIDE. Tổng hợp 2-(4-bromophenoxy)acetohydrazide .0se»sessrsmensesnneeessnseee 21 IL2.

Tổng hợp 2-(4-chiorophenoxy)acetohydirazide.2,TONG HỢP 2-{4-HALOPHENOXY)ACETYL]-N-ARYLHYDRAZINE- 4GARBOTHGAMIDE. Tổng hợp 2-{(4-bromophenoxy)acetyl]-N-arylhydrazinecarbothioamide. Tổng hợp 2-{(4-chlorophenoxy)acetyl]-N-arylhydrazinecarbothioamide. TONG HỢP S-{(4-HALOPHENOXY)METHYL]-4-ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3- TH 0201062200496 6s )92146Á29)124eeg2Av2/Ge2-00u x6 26 II.

Tổng hợp 5-[(4-bromophenoxy)methyl]-4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol. Tổng hợp 5-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-ary1-,2,4-triazole-3-thiol. 21 Người thực hiện: Trương Phương Ly Trang 2 Khóa luận tắt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiển Công II.

XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHAY VÀ CÁC TINH CHAT PHÔ. 28 31, ĐO NON QUY c—————————=ze 28 11. PHÔ HỎNG NGOẠI (IR). PHO CỘNG HUONG TU HẠT NHÂN (!H-NMR).- 555555 29 CHUONG III: KET QUA VÀ THẢO LUẬN.

TONG HỢP 2-(4-HALOPHENOXY)ACETOHYDRAZIDE. TONG HOP ETHYL (4-HALOPHENOXY)ACETATE.0, Ptarongy già phần Cig «ok cac Seieseiễiễide 31 RA Wo!(|. lo nn ee 31 UL [1 | ca 31 III. TONG HỢP 2-(4-HALOPHENOXY)ACETOHYDRAZIDE.

32 IHIL1:2:1: Phương tinh phâN ẨNG lá C22202 c2 c0 202C 02 202-0202 22Ÿolở 32 IE123 Gv chế lial the Soeceeoiie 32 II9571u. Nghiên cứu tính chất vật lí và cấu tạo.-- 2 vÉ*2EE2zZECEEz. TONG HỢP 2-[(4-HALOPHENOXY)ACETYL]-N-ARYL- HYDRAZINECARBOTHIOAMIIDE. 2222522 1111231221231380 3 34 H21 Hưng (Gà BẢO Nhi kia naei-aee==ekee 34 6 SN lo LÔ NHAN anh ga.

Nghiên cứu tính chất vật lí và cấu tạo. TONG HỢP 5-{(4-HALOPHENOXY)METHYL}-4-ARYL-1,2,4-TRIAZOLE-3- TH G0 a ee ee 36 CEES. Phong trình phên THẾ escsess irvasevsscnsnovss opneoneeeobencerensteseseses\jpegeeasonsasse sy peastecsssonepséses 36 eC” | a eeee re 36 tL34:TRêp MBỆMG)26064016401900/G000/03G000066603106336600iL0G0001L01G 36 IIIL. Nghiên cứu tinh chất vật lí và cấu tạo.- 2-52 2 SE1312122237722110 2159 36 CHUONG IV: KET LUẬN VÀ DE XUÁTT.--- <55<<<<<5 „48 TAR EU THAM KHẢO c2 gapiattc000c06.