CHƯƠNG I: TONG QUAN 1. Đặc điểm cau tao của thiazolidine-2,4-dione Thiazolidine là một vòng năm cạnh chứa dj tô lưu huỳnh va nitrogen. Trong đó, một số dẫn xuất của thiazolidine với một nhóm carbonyl (>C=O) ở vị trí số 2 hay số 4 trong vong như: thiazolidine-2,4-dione, 2-thioxo-L,3-thiazolidine-4-one, 4-thioxo- 2,3-thiazolidine-2,4-dione,. đã nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu.
lạ , 4 cA 3 NH NH ° >¬é ° Thiazolidine Thiazolidine-2,4-dione ° s r+ Se * Ss s 2-thioxo-l,3-thiazolidine-đ‹-one 4-thioxo-2,3-thiazolidine-2-one Thiazolidine-2.4-dione là dan xuất của thiazolidine chứa 2 nhóm carbonyl (>C=O) ở vị trí số 2 và 4 trong dị vòng. Thiazolidine-2,4-dione có công thức phân tử là CsHsNO2S và có công thức câu tạo như sau: ° TÀ 3 4 NH imo O Độ dai liên kết và góc liên kết được tính toán ở thé khí va các gid trị tia X thực nghiệm được tiến hảnh do ở thé rắn có sự dong nhất với nhau [1]. Sati [2], về mặt câu trúc, dj vòng thiazolidine-2,4-dione có góc vả độ dai liên kết như sau: 1,800 92,3 1,199 1,393 1,383 1,206 1,524 1,833 2. Hiện tượng tautomer hóa của thiazolidine-2,4-dione Với sự hiện điện của hai nhóm carbonyl và a-hydrogen, thiazolidine-2,4-dione trải qua nhiều dang tautomer hỏa khác nhau.
Hiện tượng tautomer của hợp chất này được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm vẻ cả mặt lí thuyết và thực nghiệm. Theo Navriti Chadha cùng các tac gia [3], hiện tượng tautomer hóa thiazolidine-2.4-dione dién ra theo sơ đồ sau: OH amide-imido} HN b pus/”~H keto-cnol a POH _-— C¬h : AY 6) HO Theo tác gia Zaki S. Safi [2], hiện tượng tautomer hóa của thiazolidine-2,4-dione va một số dẫn xuất của nó được biéu dién như ở sơ đỗ sau: H OH R=-H, -CH¡, -Cl, -CN, -F, NO; Hiện tượng tautomer “keto-enol” là một quá trình phổ biến tồn tại khi có mặt XÚc tác là acid hay base. Thông thường, dạng “ketone” ôn định hơn nhưng trong một SỐ trường hợp thì dạng “enol” lại ôn định hơn và tính toán theo dữ liệu nhiệt động lực học ở tài liệu [4] cũng cho thấy dang “diketone” ôn định hơn các dang “oxo-enol” hay dang thiazol (dienol).
Dung môi và các nhóm thé trong phan tử có anh hưởng đáng ké đến hiện tượng tautomer hóa. Dạng enol trong các môi trường khác nhau có ý nghĩa quan trọng, nó tạo ra sự khác nhau giữa nguyên tử carbon ở vị trí so 2 và 4 trong vòng thiazolidine- 10 2,4-dione. Khi có nhóm thểở nguyên tử carbon vị tri số 5 trong vòng thiazolidine thì cau trúc vòng cũng bị thay đôi, néu thay đổi, nhóm thé rút electron thành nhóm đây electron thì liên kết C=O ở 2 vị trí số 2 và số 4 sẽ kéo dai ra 0,006 A°: các góc liên kết S(1)-C(2)-N(3) và N(3)-C(4)-C(5) sẽ tăng lên 0,4-0,9° [2]. Tính chất của thiazolidine-2,4-dione 3.
Tinh chất vật lý Thiazolidine-2,4-dione tồn tại ở dang tinh thê màu trắng với khoảng nhiệt độ nóng chảy là 119-122°C, dé tan trong nước và có thé kết tinh bằng nước. Thiazolidine-2,4-dione là hợp chất phân cực với giá trị moment lưỡng cực lần lượt là 0,774 đB và 0,567 dB theo tính toán lí thuyết tai mức HF va mức MP2 [5]. Tính chất hóa học a) Phan ứng ở nhóm >CH; của thiazolidine-2,4-dione Nguyên tử H ở vị trí a so với nhóm carbonyl (>C=O) va nguyên tử S tương đối linh động nên khi có mặt xúc tác base mạnh, thiazolidine-2,4-dione tham gia phản ứng ngưng tụ với các aldehyde và ketone thông qua phan ứng ngưng tu Knoevenagel. Phản ứng ngưng tụ thiazolidine-2,4-dione với các aldehyde có thể được tiền hành dưới các điều kiện phản ứng khác nhau như tiến hành phảnứng trong dung môi ethanol hoặc methanol với vài giọt xúc tác piperidine hay sodium acetate trong acetic acid bang [3]: hay piperidine trong dung môi là acid acetic băng [6] hoặc toluene [7] hoac ethyl acetate [3] theo so đồ sau: O ° “~~ i | }e R H Piperidine ane.
Ethyl acetate ~*~ ~ R R ° Theo tai liệu [8], khi tiến hành phản ứng ngưng tụ thiazolidine-2,4-dione với các aldehyde thơm khi có mặt tetrabutylammonium bromide (TBAB) và potassium carbonate làm chất xúc tác thì phản ứng xảy ra nhanh hơn (15 phút), hiệu suất cao hon (§1-96%) so với phan ứng sử dụng xúc tác acid hay base khác. Phan ứng ngưng tụ thiazolidine-2.4-đione với các ketone được tiễn hành trong dung môi toluene hoặc ethyl acetate với ammonium acetate hay piperidinium acetate lam chat xúc tác [3]. b) Phan ứng ở nhóm >NH của thiazolidine-2,4-dione Theo tài liệu [3], nhóm >NH của thiazolidine-2,4-dione bi alkyl hóa khi sử dung alkyl hay aryl halide với chất xúc tác là kiểm như: potassium carbonate, tetrabutylamonium iodide hay sodium hydride trong dung môi là acetone hay DMF (N,N-dimethylformamide) theo sơ đô sau: H ha | }e I =——— N—R 4. Tầm quan trong của thiazolidine-2,4-dione 1] Thiazolidine-2,4-dione là một đối tượng hap dẫn dé nghiên cứu vẻ tinh chat và ứng dụng của nó trong thực tiền.
Trong những năm qua, thiazolidine-2.4-dione nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên ‹cứu trên thé giới, đặc biệt trong lĩnh vực hóa được. Thiazolidine-2,4- dione va các dan xuất của nó thê hiện dược tính trong phạm vi khá rộng bao gồm các hoạt tính: kháng tế bào ung thư [3]; chồng viêm khớp [3]; chong oxi hóa [9]; “kháng khuẩn [3], ĐỀ trị tiều đường [9], [10]; chống cháy [3]; chống tăng đường huyết trong máu [3];. Theo tải liệu [II], thiazolidine-2,4-dione là một trong những được phẩm quan trọng. Nhiều nghiên cứu in viv0.
trên din xuất thiazolidine-2,4-dione chứng minh rằng chúng có khả năng làm giảm nông độ đường glucose trong huyết tương. Bên cạnh đó, thiazolidine-2.4-dione còn có khả năng trị tiêu đường [10] do nó có khả năng làm tăng độ nhạy của insulin và một vài dẫn xuất của thiazolidine như pioglitazone, rosiglitazone đã được dua ra thị trường vào năm 1997 nhưng một vai dẫn xuất của thiazolidine-22,4-dione lại có hoạt tính gây hại cho gan. Tuy nhiên, khi một vài dẫn xuất của thiazolidine-2,4-dione có nhóm thé là ester của acid carboxylic gắn với nguyên tử N ở vi trí số 3 và các nhóm thé là benzyl hay các di vòng gắn với nguyên tử carbon ở vị trí số 5 trong dị vòng thiazolidine-2,4-dione thi chúng có khả năng khắc phục được độc tinh hai gan khi kết hợp với một vài glitazone [12]. Epalrestat, hay N-acetic acid 5-cinnamylidene-2-thioxo-4-thiazolidinone là chat ức chế đường khử duy nhất được đưa ra thị trường hiện nay mà không gây độc tính đối với gan.
Hoạt tính ức chế đường khử của 5--benzylidencthiazolidine--2,4-dione-3- acetic acid cao hơn so với các dan xuất không có nhóm thé tại vị trí nguyên tử N trong dj vòng [12]. - Năm 2013, Mohammad Shahnaz và Patel Kannu Bhai Ramesh Bhai [9] đã tiên hành tông hợp va thứ hoạt tính chống oxi hóa của một số dan xuất N-substituded-2,4- thiazolidinedione, trong đó 2 hợp chất 3-(pyrrolidin-I-ylmethyl)thiazolidine-2,4- dione và 3-((diethylamino)methy])thiazolidine-2,4-dione thé hiện hoạt tinh kháng oxi hóa ở nồng độ 50 pg/ml thông qua phương pháp thử với DPPH (1,1-diphenyl-2- picrylhydrazil). Theo tài liệu [13], một số hợp chat 5-arylidenethiazolidine-2,4-dione ức chế đường khử D, L-glyceraldehyde trong phép thử in vitro. Khi có nhóm thế ở nguyên tử N trên dị vòng thiazolidine-2.4-dione như các hợp chất 5-aryliđenethiazolidine- 2,4-dione-3-acetic acid và các hợp chat methyl 5- arylidenethiazolidine-2,4-dione-3- acetate thì hoạt tinh ức chế đường khử được tăng lên với giá tri ICso thấp hon đến ImM.
Hoạt tínhức chế đường khử này không phụ thuộc vào vị trí của nhóm thế trên vòng thơm. Các dẫn xuất 2- (Š-arylidene-2.4- dioxothiazolidine- 3- yljacetic acid được tiền hành kiểm tra in vitro hoạt tinh kháng khuẩn và kháng nam. Các dẫn xuất này kháng lại hai loại vi khuần Gram-dương là Staphylococcus aureus (ATCC 25923) va Enterococcus faecalis (ATCC 35550); hai loai vi khuân Gram-âm la Escherichia coli (ATCC 35218) va Pseudomonas aeruginosa (ATCC 25619); va bốn dòng nâm: Candida albicans (ATCC2091), Aspergilius flavus (NCIM No. Trong tải liệu [15], S.
Chandrashekhara đã báo cáo một số dẫn xuất của thiazolidine-2,4-dione như: hydrazinecarboxylic acid [4-(2,4-dioxothiazolidin-5- ylidenemethyl)phenyl ester, 3,5-dimethylpyrazole-l-carboxylc acid 4-(2,4-dioxo- thiazolidin-Š-vlidenemethyl)phenyl ester, 5-methyl-3-oxo-pyrazolidine-]-carboxylic acid 4-(2,4-dioxothiazolidin-S-ylidenemethvl)phenyl ester, pyrazole-l-carboxylic acid 4-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester, 3-amino-4-cyano-5- methylsulfalylpyrazole-1-carboxylic acid 4-(2,4-dioxothiazolidin-5- ylidenemethyl)phenyl ester thé ghiện hoạt tính chống tiêu đường được tiễn hành thử nghiệm trên chuột. Các hợp chất này cũng thẻ hiện hoạt tính kháng lại các chủng vi khuẩn như S. vulgaris và hoạt tính khang oxi hóa thông qua phương pháp sử dụng DPPH (1,1-diphenyl- 2-picrylhydrazil) trong ethanol lam chat bat géc tự do và phương pháp khửion sắt khi có mặt acid ascorbic làm chất chuẩn. Trong đó, hợp chat 5-methyl-3-oxopyrazolidine-I-carboxylic acid 4-(2.4- dioxothiazolidin-5-y]lidenemethyl)phenyl ester và pyrazole-1-carboxylic acid 4-(2,4- dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester thê hiện hoạt tinh chong oxi hóa ở nông độ 50ug/ml; hợp chat hydrazinecarboxylic acid [4-(2.4-dioxothiazolidin-5- ylidenemethyl)phenyl ester kháng Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis và Escherichia coli tot nhat còn hợp chat 3-amino-4-cyano-5-methylsulfalylpyrazole- | - carboxylic acid 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenyl ester khang lại Proteus vulgaris tốt hon các dan xuất còn lại.
_ Năm 1992, Takashi Sohda cùng các cộng sự [16] đã bảo cáo hoạt tinh kháng tiêu đường cúa các hợp chất 5-[4-(4-azolylalkoxy)benzy1]-2,4-thiazolidinedione và 5-[4-(4-azolylalkoxy)benzylidene]-2,4-thiazolidinedione được tiến hành thử nghiệm ở chuột (8-11 tuân tuổi). Năm 2009, Z uping Xia cling các công sự [17] đã tong hợp va thử nghiệm hoạt tính sinh học của một so hợp chất 3-aryl- 5-arylidenethiazolidine-2,4-dione. Các hợp này ức chế Pim protein kinase trội hơn so với các chất ức chế khác và được thử nghiệm trên tế bào ung thư tuyến tiền liệt, tế bào bạch cầu ở người; khối u vú ở chuột. Theo tải liệu [18], a-bromoacryloylamido N-3-substituted-5-arylidene thiazolidine-2,4-dione tre chế sự phát triển bệnh ung thư bạch câu, tế bao ung thư vú ở chuột; t bào T-lymphoblastoid (CEM), tế bào ung thư cô tử cung (Hela) ở người.
Trong đó, sự hiện điện của nhóm ứ-bromoacryloylamido làm tăng khả năng ức chế tế bào ung thư hơn so với amino 5-arylidene-thiazolidine-2,4-dione tương ứng. CS-7071, một thụ thé kích thích peroxisome gammar chọn lọc (PPARy) có chứa đị vòng thiazolidine-2,4-dione, có khả năng ngăn can sự phát triển, của tế bảo ung thư tuyến giáp và ung thư tụy ở người in vitro và trên mô hình nuôi cấy các tế bào này ở chuột [ 19]. Một số dẫn xuất 2-(2-benzylsulfanylpyridin-3-yl)-5-[5-substitutedarylidene- 2,4-dioxothiazolidine-3-yl-methyl]-[1,3,4]-oxadiazole có hoạt tính kháng khuan, 13 kháng nam, đồng thời kháng lại sự phát triển của vi khuân gây bệnh lao Mycobacterium tuberculosis H::Rv[20]. Tông hop thiazolidine-2,4-dione 5.
Tông hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiocarbamates Theo tải liệu [21], khi thay thé carbon disulfide bằng carbon oxysulfide SẺ tạo thành thiazolidine-2,4-dione. Sứ dụng amin bac một trong quy trình thì H gắn với nitrogen trong cau trúc thiazolidine-2,4-dione sé bị thay thé băng nhóm alkyl. 9 CICH;COO" COS + RNH; + KOK ———> RNHCOS' RNHCOSCH;COO" atte WeR ¬ ° Alkyl thioncarbamate (xanthogenamide) phan ứng với a-haloalkanoic acid tao thành thiazolidine-2. Hohn ——P N= ~-on s H rome) ° * 5.
Tông hợp thiazolidine-2,4-dione từ thioure Theo các tải liệu [3], [6], [7]. [9], [10] phản ứng của ứ-chloroaceuc acid hay ester của chloroacetic acid hay các amide với thioure hay thioure thế sẽ tạo ra 2- imino-4-thiazolidinone. Thủy phan chat nay sé tao thanh thiazolidine-2, 4- dione. Day là phương pháp phô biến nhất đề tông hợp thiazolidine-2,4-dione.
Ban đầu, phản ứng nay xảy ra trong nước tạo thành 2-imino-4-thiazolidinone ở 20-25 °C.