ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan là một trong các loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới, đồng thời là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh do ung thư gây ra [13]. Ở Việt Nam, tỷ lệ mới mắc ung thư gan xếp hàng đầu và là nguyên nhân gây tử vong cao nhất ở nam giới, hàng thứ 6 ở nữ giới vào năm 2018 [13], [78]. Trong các loại ung thư gan, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỷ lệ cao nhất, từ 75% - 85% tuỳ theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới [3], [4], [12]. Hầu hết các trường hợp CTBG xuất hiện trên nền một bệnh lý gan mạn tính và xơ gan.
Trong đó, tình trạng nhiễm virus viêm gan là yếu tố nguy cơ hàng đầu của CTBG [6], [12], [13], [100]. Có nhiều phương pháp điều trị CTBG như phẫu thuật cắt gan, nút mạch hóa chất (TACE), đốt khối u bằng sóng cao tầng (RFA), điều trị nhắm trúng đích…nhưng tiên lượng bệnh còn rất xấu do tình trạng kháng điều trị, tái phát, di căn và tỷ lệ tử vong cao, khả năng sống 5 năm sau điều trị khoảng 17%-69%, tỷ lệ tái phát 77-100% [12], [22], [78]. Tiên lượng của bệnh nhân CTBG phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như các yếu tố dịch tễ, nguyên nhân sinh bệnh, các yếu tố liên quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh của khối u, chức năng của phần gan còn lại cũng như khả năng đáp ứng điều trị của bệnh nhân. Vì vậy, biểu hiện của GPC3 có thể là dấu hiệu đặc trưng cho cơ quan có nguồn gốc từ nội bì túi noãn hoàng.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy cơ quan người trưởng thành bình thường không biểu hiện GPC3, nhưng mRNA và protein GPC3 có thể tái xuất hiện trong suốt quá trình chuyển dạng ác tính, hầu hết được ghi nhận trong các trường hợp CTBG [15], [38]. Năm 1997, tác giả Hsu phát hiện ra mRNA GPC3 trong các trường hợp ung thư gan nhưng lại không có ở mô gan bình thường kế cận, và các tổn thương gan lành tính [44]. Các nghiên cứu mới đây cho thấy những trường hợp bệnh có biểu hiện. 2 GPC3 thì có thể dự hậu xấu hơn, vì tỷ lệ sống còn 5 năm thấp hơn hẳn đối với nhóm không biểu hiện GPC3 [52], [60], [93], [105].
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã xác định vai trò của dấu ấn GPC3 trong chẩn đoán CTBG với các tổn thương gan lành tính, cũng như vai trò của GPC3 là một trong những dấu ấn có liên quan đến tiên lượng xấu của các trường hợp CTBG [9], [22], [34], [37], [106]. Câu hỏi nghiên cứu: Biểu hiện của Glypican-3 trên tế bào u bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch có thực sự giúp ích cho chẩn đoán carcinôm tế bào gan hay không? Tại Việt Nam, cho đến nay chưa có công trình nghiên cứu nào về đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện dấu ấn Glypican-3 trong carcinôm tế bào gan được công bố. Với những động lực trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm đáp ứng nhu cầu chẩn đoán sớm, điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân carcinôm tế bào gan ở Việt Nam. Với các mục tiêu: 1.
Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan. Xác định tỷ lệ biểu hiện của Glypican-3 trong carcinôm tế bào gan. Khảo sát mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng-giải phẫu bệnh và biểu hiện của Glypican-3 trên carcinôm tế bào gan. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 1.1 Dịch tễ Hiện nay, carcinôm tế bào gan là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ ba trong nhóm tử vong do ung thư trên toàn thế giới.
CTBG là ung thư thường gặp xếp hàng thứ 5 ở nam và thứ 7 ở nữ trên toàn cầu. Năm 2012, Việt Nam có gần 22.000 trường hợp mới mắc ung thư gan, đứng hàng thứ 2 ở nam giới với khoảng 16.800 trường hợp (xuất độ 40,2 trường hợp trên 100.000 người), đứng hàng thứ 9 ở nữ giới chiếm khoảng 5.200 trường hợp (xuất độ 10.9 trường hợp trên 100. Tỷ lệ tử vong cao (95%) với khoảng 21.000 trường hợp, tỷ lệ nam:nữ khoảng 4:1, tuổi trung bình khoảng 50-55 tuổi. Theo số liệu của Globocan, năm 2018, số ca ung thư mắc mới ở Việt Nam tăng lên gần 165.000 ca/96,5 triệu dân.
Trong đó gần 70% trường hợp tử vong, tương đương 115. Tính chung cả hai giới, 5 loại ung thư có tỷ lệ mắc nhiều nhất tại Việt Nam gồm: ung thư gan, hơn 25. Ở các nước Đông Á và vùng hạ sa mạc Sahara, CTBG là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Nhìn chung, khu vực có tỷ lệ lưu hành CTBG gan cao cũng là vùng dịch tễ của virus viêm gan B.
Tuy nhiên tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B giữa các vùng trong một khu vực có sự khác biệt nhau, điều này cho thấy có sự tác động của yếu tố môi trường ví dụ như phơi nhiễm với aflatoxin [12], [78], [81]. Trái ngược với sự gia tăng CTBG ở Mỹ, tỷ lệ mới mắc CTBG lại giảm ở khu vực Hong Kong, Trung Quốc nơi có tỷ lệ mới mắc CTBG giảm, một phần có liên quan đến chủng ngừa virus viêm gan B cho trẻ em và giảm sự phơi nhiễm với aflatoxin ở ngũ cốc [12], [13]. Đồng nhiễm virus viêm gan B và C cũng được quan sát trong nhiều trường hợp bệnh ở nhiều quốc gia. Ví dụ ở Nhật, tỷ lệ lưu hành virus viêm gan B ở mức trung bình nhưng tỷ lệ mới mắc CTBG tương đối cao [13].
Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, khác biệt tùy theo chủng tộc và vùng địa lý. Độ tuổi mắc bệnh trung bình khoảng 30-40 tuổi ở vùng nguy cơ cao, và 60-70 tuổi ở vùng nguy cơ thấp [78]. Ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, CTBG thường xảy ra ở. 4 nam, tỷ lệ nam:nữ có thể thay đổi từ 2:1 đến 5:1.
Nhiều khối u có biểu hiện thụ thể androgen, có thể do andogen kích hoạt sự tăng trưởng và phát triển của khối u. Nam giới có nhiều nguy cơ hơn như nhiễm virus viêm gan B, uống rượu, hút thuốc lá [12][14].2 Các yếu tố nguy cơ Virus viêm gan B và C đóng vai trò quan trọng trong các bệnh lý gan mạn tính do virus gây ra. Nguyên nhân chính của CTBG ở vùng Châu Á và vùng Sahara Châu Phi là virus viêm gan B. Hơn 400 triệu trường hợp virus viêm gan B trên toàn thế giới tiến triển thành CTBG mà không qua hoặc có qua giai đoạn trung gian là xơ gan [12].
Khoảng 70% - 90% các trường hợp CTBG xuất hiện trên nền một bệnh lý gan mạn tính và xơ gan. Trong đó, các yếu tố nguy cơ chính chủ yếu dẫn đến CTBG là xơ gan, tình trạng nhiễm viêm gan siêu vi. Ở các nước Tây Âu, Nhật Bản và Mỹ, nguyên nhân chính của CTBG là tình trạng nhiễm virus viêm gan C qua giai đoạn trung gian xơ gan, sau đó tiến triển thành CTBG. Mức độ xơ gan cũng là một yếu tố nguy cơ gây tử vong ở bệnh nhân CTBG do tình trạng suy tế bào gan, cũng như tình trạng xơ gan gây ra việc giảm chịu đựng của gan để có thể điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị, xạ trị [14], [73].
Nhóm nguyên nhân còn lại gồm viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, béo phì, đái tháo đường và các bệnh lý rối loạn chuyển hóa khác. Các yếu tố gây độc cho tế bào gan bao gồm rượu, aflatoxin, sắt, thuốc trừ sâu và một nhóm lớn các chất gây độc khác. Đặc biệt là steroid sinh dục và các dẫn xuất của nó có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan. Ngoài ra còn có một số rối loạn chuyển hóa bẩm sinh như bệnh Wilson, bệnh dự trữ glycogen, bệnh tyrosin máu.
Sự kết hợp các nhóm nguyên nhân này với nhiễm virus viêm gan B và C, xơ gan làm tăng nguy cơ tiến triển thành CTBG.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan 1.1 Đại thể Hầu hết các trường hợp CTBG có mật độ mềm, thường có những vùng hoại tử, ngoại trừ loại CTBG dạng xơ phiến hay loại xơ hóa. CTBG có nhiều dạng đại thể khác nhau. Hiện nay, trên thế giới có nhiều bảng phân loại CTBG khác nhau dựa trên đặc điểm đại thể.1 Đại thể dạng nốt, với hình ảnh nhiều nốt vệ tinh xung quanh (Nguồn: Rosai and Ackerman's Surgical Pathology [73] ) CTBG có thể phát triển lan rộng trong nhu mô gan hoặc có thể tạo ra các nốt vệ tinh. Di căn trong gan qua tĩnh mạch cửa thường gặp và tăng tỷ lệ thuận với kích thước khối u.
Xâm lấn vào ống mật chủ ít gặp trên lâm sàng. Phổi là cơ quan di căn xa thường gặp nhất, kế đến là hạch bạch huyết, xương và tuyến thượng thận. CTBG thường xâm nhập, có khi hình thành những đám tế bào ung thư xâm nhập theo tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch chủ. Tế bào ung thư lan rộng theo các nhánh tĩnh mạch cửa là nguyên nhân chính gây ra di căn trong gan của CTBG [12], [14], [34], [81].
Khi có xơ gan, CTBG thường nằm trong vỏ bao xơ. Ngược lại, gan không có xơ hóa thì khối u có khuynh hướng không có vỏ bao. Mặt cắt của khối u mềm hơn so với mô gan không u. CTBG có thể phát triển lan rộng dần trong nhu mô gan hoặc có thể tạo ra các nốt vệ tinh.
Đa phần bệnh nhân CTBG được phát hiện ở giai đoạn trễ. Khoảng 70-80% bệnh nhân lần đầu được chẩn đoán với khối u có kích thước lớn hơn 5 cm. Kích thước khối u cũng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng. Khối u có kích thước càng lớn thì có tiên lượng xấu hơn.
Các u nhỏ hơn 2 cm đường kính, có tiên lượng tốt hơn hẳn và tái phát chậm hơn các khối u có kích thước lớn hơn. Nhiều nghiên cứu chứng minh các khối u có đường kính nhỏ hơn 2 cm và trong vỏ bao có thể điều trị triệt để. Các khối u này cũng ít có xâm nhập mạch máu, ít di căn xa hơn các khối u lớn.2 Đại thể dạng khối lớn, chiếm gần trọn thùy gan (Nguồn: Rosai and Ackerman's Surgical Pathology [73] ) Một số tác giả gọi những tổn thương u này là CTBG sớm và thường có độ biệt hóa rõ. Các khối u đa ổ cũng là một chỉ dấu tiên lượng xấu [14], [20], [25].2 Vi thể Trên tiêu bản nhuộm Hematoxylin & Eosin (HE), tiêu chẩn chẩn đoán CTBG chủ yếu dựa vào thay đổi về cấu trúc mô học và tế bào học [12].
Về mặt cấu trúc, có ba đặc điểm quan trọng cần lưu ý. Đầu tiên là mất cấu trúc khoảng cửa thật sự (gợi ý quan trọng của khối u ác tính).