Chương 1 TỔNG QUAN 1. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là bệnh tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi việc sản xuất tự kháng thể và sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan. Mặc dù khả năng sống sót của bệnh nhân SLE đã tăng lên trong những thập kỷ qua, tuy nhiên tiên lượng của bệnh bị hạn chế do tổn thương các cơ quan và tác dụng phụ của các phương pháp điều trị thông thường.17 Theo thống kê hàng năm của trung tâm kiểm soát bệnh tật Mỹ (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), có khoảng 5,1 trường hợp mới mắc trên 100,000 dân mỗi năm. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, cả hai giới nhưng nữ giới chiếm đa số, đặc biệt nữ giới đang trong độ tuổi sinh đẻ (tỷ lệ nam/nữ là 1/8).
Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống Căn nguyên của SLE bao gồm yếu tố di truyền, môi trường và ảnh hưởng của nội tiết tố nữ. Những yếu tố này dẫn đến sự phá vỡ dung nạp miễn dịch, hình thành các kháng thể chống lại các kháng nguyên nhân tế bào. Ba con đường miễn dịch chính trong SLE là rối loạn chết tế bào theo chương trình, giảm khả năng dọn dẹp tế bào chết và hoạt hóa bất thường tế bào lympho T, B từ đó sinh ra các tự kháng thể. Khả năng dọn dẹp các mảnh vỡ tế bào là một chức năng miễn dịch bình thường rất quan trọng để duy trì khả năng tự dung nạp.
Nhiều con đường tồn tại để thanh toán hàng tỷ tế bào chết được tạo ra hàng ngày. Tế bào tua (plasmacytoid dendritic cell - pDC) là tế bào được nghiên cứu nhiều nhất trong SLE, có thể di chuyển đến các điểm bị tổn thương, sản xuất một lượng lớn IFN (interferon) loại I, kích thích đại thực bào, hoạt hóa các tế bào NK (Natural killer cell - NK) để đáp ứng với 4 việc dọn dẹp các phức hợp miễn dịch.19 Quá trình NETosis giải phóng ra các bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào (neutrophil extracellular traps - NETS) để dọn dẹp các kháng nguyên nguy hiểm. Bổ thể có vai trò quan trọng trong phân hủy vi khuẩn xâm nhập, dọn dẹp các phức hợp miễn dịch và loại bỏ các mảnh vụn tế bào. Sai sót trong cơ chế dọn dẹp dẫn đến hoại tử thứ phát mô và quá tải tự kháng nguyên thay vì được xử lý hoàn toàn bởi các tế bào thực bào.
Ở cấp độ tế bào, tự kháng nguyên giải phóng từ các tế bào chết theo chương trình, được tế bào thực bào trình diện tới tế bào T dẫn đến hoạt hóa chúng. Tế bào T hoạt hóa kích thích tế bào B sản xuất kháng thể bằng cách tiết ra các cytokine như IL-10 (interleukin) và IL-23. Trong SLE, bạch cầu trung tính có khả năng trình diện một lượng lớn các tự kháng nguyên, kích hoạt tế bào B và tế bào tua làm lan truyền phản ứng viêm.5,17 Nucleosome, đơn vị cơ bản của nhiễm sắc thể, là thành phần hoạt động nhất trong số các kháng nguyên của nhân, được coi là kháng nguyên chính, đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh SLE và có khả năng miễn dịch mạnh hơn so với dsDNA (double stranded DNA) hoặc histone tự nhiên và tạo phản ứng mạnh của tế bào T trợ giúp. Tế bào chết theo chương trình giải phóng các mảnh vỡ hạt nhân làm tăng các nucleosome trong tuần hoàn, các nucleosome được phân tách khỏi nhiễm sắc thể bởi endonuclease, bị thay đổi trong quá trình chết tế bào và thoát khỏi quá trình thanh thải thông thường, trên một cơ địa gen đặc biệt, dẫn đến tăng trình diện nucleosome tới hệ miễn dịch.
Khiếm khuyết trong quá trình thực bào dẫn đến thay đổi các nucleosome và được nhận ra bởi tế bào T trợ giúp. Các tế bào T hoạt hóa sau đó kích thích tế bào B sản xuất kháng thể kháng nucleosome, kháng thể kháng dsDNA và kháng thể kháng histone.20,21 Các phức hợp miễn dịch và sự hoạt hóa bổ thể gây các tổn thương mô quan trung gian là các tế bào viêm, chất oxy phản ứng, cytokine viêm. Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống22 1. Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống Biểu hiện lâm sàng của SLE không đồng nhất, có thể liên quan đến một hoặc nhiều cơ quan, bao gồm da, thận, khớp và hệ thần kinh, diễn biến bệnh mạn tính, dao động giữa tái phát và thuyên giảm.
Do có nhiều biểu hiện và bất thường về huyết thanh học ở bệnh nhân SLE nên việc chẩn đoán có thể gặp nhiều khó khăn. Có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán SLE. Tiêu chuẩn ACR 1997 của đại học thấp khớp Hoa Kỳ (American College of Rheumatology - ACR 1997) là tiêu chuẩn được sử dụng rộng rãi nhất, trong đó bệnh nhân có từ 4/11 tiêu 6 chuẩn của ACR 1997 sẽ được chẩn đoán xác định là bệnh lupus ban đỏ hệ thống.23 Theo tiêu chí của Hiệp hội lâm sàng quốc tế về lupus ban đỏ hệ thống – SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012), viêm thận lupus có thể là một tiêu chí độc lập. Trong trường hợp không có viêm thận, bệnh nhân phải đáp ứng bốn tiêu chí, trong đó có ít nhất một tiêu chí lâm sàng và 1 tiêu chí miễn dịch (ví dụ: có tự kháng thể hoặc nồng độ bổ thể thấp).
Tiêu chuẩn SLICC 2012 vẫn giữ được tính đơn giản, dễ sử dụng của tiêu chuẩn ACR 1997, phản ánh được những tiến bộ trong hiểu biết về bệnh lupus ban đỏ hệ thống.24,25 Tiêu chí phân loại SLE của Liên đoàn châu Âu chống lại bệnh thấp khớp/Đại học thấp khớp Hoa Kỳ (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology - EULAR/ACR) chỉ dành cho nghiên cứu, có tiêu chí đầu vào bắt buộc là có kháng thể kháng nhân (hiệu giá ≥ 1:80). Điểm tích lũy từ 10 điểm trở lên, bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là mắc bệnh SLE.25 Về chẩn đoán mức độ bệnh, điểm SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) đã được các nhà chuyên môn thống nhất sử dụng đánh giá tổng thể cho sự hoạt động bệnh SLE và là chỉ số được dùng nhiều nhất. SLEDAI được đánh giá tại thời điểm khám bệnh hoặc 10 ngày trước. Phân loại mức độ hoạt động bệnh SLE theo SLEDAI là bệnh hoạt động nhẹ: điểm SLEDAI < 5, bệnh hoạt động vừa: điểm SLEDAI từ 5-10, bệnh hoạt động mạnh: điểm SLEDAI >10.
Chỉ số SLEDAI cao dai dẳng có nguy cơ tử vong cao.26 Trong thực hành lâm sàng, thang điểm SLEDAI ngoài việc đánh giá mức độ hoạt động của bệnh còn giúp theo dõi đáp ứng điều trị và tái phát. Theo nghiên cứu của Gladman: bệnh hồi phục khi SLEDAI = 0, cải thiện khi SLEDAI giảm > 3, hoạt tính của bệnh còn tồn tại khi SLEDAI 7 dao động ± 1 – 3, đợt bùng phát bệnh khi SLEDAI tăng ≥ 3 điểm so với lần đánh giá trước và SLEDAI >5 điểm. Điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện nay Các khuyến nghị về quản lý điều trị SLE đã được EULAR công bố vào năm 2008 và được cập nhật vào năm 2019. Những khuyến nghị này chỉ thể hiện hướng dẫn, không phải bắt buộc.28 Mục tiêu điều trị bao gồm khả năng sống sót lâu dài của bệnh nhân, ngăn ngừa tổn thương các cơ quan và tối ưu hóa chất lượng cuộc sống.
Liệu pháp điều trị nhằm mục đích thuyên giảm hoặc ít nhất là giảm hoạt động của bệnh và ngăn ngừa bùng phát, bao gồm các biện pháp điều trị không dùng thuốc và dùng thuốc đặc hiệu. Việc lựa chọn liệu pháp điều trị SLE mang tính cá thể hóa cao và phụ thuộc vào các triệu chứng nổi bật mà bệnh nhân có cũng như các tổn thương cơ quan liên quan, khả năng đáp ứng với liệu pháp trước đó, hoạt động và mức độ nghiêm trọng của bệnh.29 Tác dụng phụ của việc điều trị và mong muốn của bệnh nhân cũng phải được xem xét khi xác định các liệu pháp điều trị. Các thuốc điều trị bao gồm: - Thuốc chống sốt rét hydroxychloroquine (HCQ): đã được chứng minh là mang lại lợi thế sống sót và rất quan trọng trong việc kiểm soát triệu chứng ngoài da và viêm khớp lupus, kết hợp với mycophenolate mofetil trong bệnh viêm thận lupus và có đặc tính chống huyết khối.30,31 - Glucocorticosteroid (GC): phát huy tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh bằng cách làm giảm không chọn lọc sự biểu hiện của các cytokine như IL-2 (interleukin), IL-6, yếu tố hoại tử khối TNF-α (Tumor Necrosis Factors – TNF), prostaglandin và các phân tử bám dính. Corticosteroid là nguyên nhân gây ra nhiều tổn thương tích lũy, nhiễm trùng và tử vong sớm ở SLE.
Nguy cơ phát triển tổn thương cơ quan tăng 50% ở những bệnh nhân sử dụng liều prednisolon trung bình hơn 6–12 mg mỗi ngày.32 Bệnh nhân dùng 20mg prednisolon trở lên có nguy cơ biến cố tim 8 mạch tăng gấp 5 lần.33 Tăng liều 10 mg mỗi ngày, nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng tăng gấp 11 lần ngoài việc tăng nguy cơ hoại tử mạch máu và nhiều tác dụng phụ khác liên quan đến việc tiếp xúc với liều cao corticosteroid.34 - Mycophenolate mofetil (MMF): là một tiền chất của axit mycophenolic, ức chế inosine monophosphate dehydrogenase, enzyme giới hạn tốc độ tổng hợp nucleotide guanosine. Mycophenolate là liệu pháp đầu tay trong quản lý viêm thận lupus và thường được sử dụng cho tổn thương da kháng thuốc, viêm thanh mạc và triệu chứng thần kinh. Mycophenolate gây quái thai, sảy thai và nhiều dị tật bẩm sinh đã được báo cáo.35 - Methotrexate (MTX): là một chất tương tự folate có tác dụng ức chế tổng hợp purine và pyrimidine, có hiệu quả đối với các biểu hiện ở da và khớp, tạo điều kiện thuận lợi cho việc giảm liều prednisolon.36 Tuy nhiên, methotrexate là chất gây quái thai và không thể sử dụng trong thai kỳ. - Cyclophosphamid (CYC): là tác nhân alkyl hóa gây độc tế bào qua liên kết chéo giữa ADN và protein liên quan làm ức chế sao chép ADN dẫn đến chết tế bào.
Tác dụng phụ chủ yếu của CYC bao gồm nhiễm trùng nặng, rụng tóc, bệnh ác tính (u lympho, ung thư bàng quang) và vô sinh.37 - Các chất ức chế calcineurin: cyclosporin A và tacrolimus là tác nhân ức chế calcineurin đặc hiệu tế bào T ngăn chặn hoạt hóa tế bào T hỗ trợ do đó ức chế phiên mã của các gen kích hoạt sớm IL-2 và ức chế các tế bào sản xuất TNF-α, IL-1β, IL-6 và kìm hãm sự tăng sinh tế bào lympho. Ngoài ra, gần đây cyclosporin A còn được chứng minh làm ổn định các khung actin của tế bào podocyte dẫn đến bảo vệ tính toàn vẹn màng lọc cầu thận.38,39 - Azathioprin (AZA): sau khi uống được chuyển thành 6-mercapopurin, ức chế chuyển hóa nhân purin và tổng hợp ADN, ARN và protein.