ĐẶT VẤN ĐỀ Trong vòng 3 thập kỷ gần đây, số ngƣời mắc đái tháo đƣờng trên thế giới đã tăng gấp đôi. Theo thống kê Tổ chức Y tế thế giới, năm 2012 trên thế giới có 346 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng, trong đó có hơn nửa sống ở vùng Tây Thái Bình Dƣơng, Nam Á và Đông Địa Trung Hải [92]. Sự bùng phát của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 hiện nay xảy ra ở những nƣớc đang phát triển nhiều hơn những nƣớc phát triển. Trong 10 nƣớc đƣợc dự đoán có số ngƣời mắc đái tháo đƣờng nhiều nhất trên thế giới vào năm 2030 thì có 5 nƣớc ở Châu Á (Trung Quốc, Ấn Độ, Pa-kít-xtan, In-dô-nê-sia và Băng-la-đét) [93].
Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chủ yếu phổ biến ở những ngƣời từ độ tuổi 40 đến 64 tuổi và trƣớc đây thƣờng đƣợc coi là bệnh của ngƣời giàu thì hiện nay bệnh đang có xu hƣớng tăng lên ở ngƣời trẻ tuổi và cả dân vùng nông thôn [40]. Tỷ lệ ngƣời trẻ tuổi mắc bệnh ở những nƣớc đang phát triển cao hơn so với những nƣớc phát triển. Tỷ lệ mắc bệnh ở vùng nông thôn cũng tăng lên và không chênh lệch so với vùng thành thị. Nguyên nhân là do ảnh hƣởng của sự phát triển kinh tế nhanh chóng, lối sống thành thị hóa và dân vùng nông thôn chuyển sang vùng thành thị Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 tăng hơn 2 lần trong vòng 10 năm, từ 2,7% năm 2002 ở lứa tuổi 30-64 [7] lên đến 6% năm 2012 ở lứa tuổi 30- 69 [20]; dự báo đến năm 2030 số ngƣời bị bệnh đái tháo đƣờng sẽ tăng gấp đôi [69].
Một điều đáng lo ngại là rất nhiều ngƣời không biết bị mắc đái tháo đƣờng cho đến khi bệnh đã xuất hiện biến chứng khiến cho việc điều trị trở nên khó khăn, chi phí rất tốn kém, gây gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình và cả xã hội. Ngoài những hậu quả nghiêm trọng do biến chứng, bệnh nhân đái tháo đƣờng còn phải đối mặt với một số bệnh nghiêm trọng khác thƣờng liên quan với bệnh đái tháo đƣờng nhƣ: béo phì, rối loạn chuyển hóa, cao huyết áp, tim mạch…Việc xác định sớm nguy cơ mắc đái tháo đƣờng để có hƣớng phòng bệnh, nghiên cứu phƣơng pháp điều trị hiệu quả hơn cũng nhƣ sản xuất thuốc điều trị mới là rất cần thiết trong bối cảnh hiện nay. 1 Bệnh đái tháo đƣờng là một bệnh phức hợp do nhiều yếu tố nguy cơ gây nên. Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng đã đƣợc biết đến là yếu tố di truyền.
Nghiên cứu sự liên quan trong toàn bộ hệ gen (Genome wide association study) năm 2007 đã phát hiện ra “gen liên quan tới khối mỡ và béo phì” (fat mass and obesity associated – FTO) nằm ở vị trí cánh dài của nhiễm sắc thể số 16 có liên quan với bệnh đái tháo đƣờng và béo phì ở Anh [49]. Tiếp sau đó, nhiều nghiên cứu ở các dân tộc khác cũng tìm thấy sự liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 [36, 60, 69, 86]. Phân tích cấu trúc tinh thể cho thấy FTO có chức năng đề methyl hóa và sửa chữa sai hỏng ADN [56]. Nhiều nghiên cứu ở ngƣời và trên mô hình chuột phát hiện gen FTO có ảnh hƣởng ở nhiều mô, cơ quan khác nhau và có vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển bình thƣờng của cơ thể [47, 70].
Tuy nhiên chức năng thực sự của gen FTO trong cơ thể, vai trò của nó trong quá trình chuyển hóa và cơ chế ảnh hƣởng của nó đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 vẫn đang là thách thức đối với các nhà nghiên cứu trên thế giới. Các nghiên cứu ở Châu Âu, Châu Á và Châu Phi đều chứng tỏ gen FTO có ảnh hƣởng tới nguy cơ gây bệnh đái tháo đƣờng týp 2. Một phân tích tổng hợp từ 32 nghiên cứu bao gồm 99.551 ngƣời thuộc nhiều dân tộc ở vùng Đông Á và Nam Á cho thấy SNP rs9939609 nằm trên intron 1 của gen FTO có ảnh hƣởng đối với bệnh đái tháo đƣờng ở Châu Á. Mỗi ngƣời mang thêm 1 alen nguy cơ (A) của SNP rs9939609 có nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 cao gấp 1,15 lần so với ngƣời không mang alen nguy cơ [72].
Tuy nhiên tần số alen, sự phân bố kiểu gen của gen FTO và mức độ ảnh hƣởng của nó đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở các dân tộc khác nhau cũng khác nhau và vẫn còn thiếu số liệu về gen FTO ở ngƣời Việt trong các phân tích trên. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình đơn nucleotid tại intron 1 và sự liên quan của gen FTO với bệnh đái tháo đường týp 2 ở người từ 40 đến 64 tuổi” với mục đích xác định tần số alen, sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609 nằm trên intron 1 của gen FTO và ảnh hƣởng của SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở ngƣời dân tộc Kinh Việt Nam. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 1.
Lƣợc sử nghiên cứu và thuật ngữ đái tháo đƣờng Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đái tháo đƣờng là một rối loạn chuyển hóa do rất nhiều nguyên nhân, đƣợc mô tả là sự tăng đƣờng huyết mãn tính cùng với rối loạn chuyển hóa carbohydrat, chất béo và protein, nó là hậu quả của sự suy giảm tiết insulin và giảm hoạt tính insulin. Bệnh đái tháo đƣờng đã đƣợc biết đến từ lâu trong lịch sử y học.500 trƣớc công nguyên trong các tài liệu của ngƣời Ai Cập cổ đại đã mô tả bệnh có triệu chứng liên quan đến bệnh đái tháo đƣờng ngày nay. Các tài liệu cổ của ngƣời Ấn Độ cổ cũng ghi lại những bệnh nhân có triệu chứng uống nƣớc nhiều, hiện tƣợng “ruồi bâu, kiến bậu” vào nƣớc tiểu. Y học cổ xƣa cũng đã có một số phƣơng pháp điều trị nhƣ: dùng thuốc lợi tiểu, tắm bồn nƣớc nóng, rạch tĩnh mạch, tẩy giun và dùng các loại thảo mộc.
Năm 1674 sau công nguyên, Thomas Willis là ngƣời đầu tiên so sánh vị ngọt của đƣờng trong nƣớc tiểu giống nhƣ mật, từ đó thuật ngữ “diabetets mellitus” bắt đầu xuất hiện và đƣợc sử dụng cho tới nay. Năm 1869, Paul Langerhans đã phát hiện ra tụy có hai loại tế bào. Năm 1872, Bouchardat nhận thấy đƣờng trong nƣớc tiểu giảm khi các bệnh nhân nhịn đói lâu ngày hoặc ăn chế độ ăn khắc khổ. Từ đó, chế độ ăn đƣợc quan tâm trong việc điều trị bệnh đái tháo đƣờng.
Từ những năm 1875 – 1901, các nghiên cứu về các tế bào đảo tụy tiếp tục đƣợc thực hiện. Năm 1901, Eugen Opie phát hiện ngƣời bệnh đái tháo đƣờng có tổn thƣơng đảo tụy Langerhans. Ông cho rằng các tế bào của đảo tụy đã tiết ra chất mà khi thiếu các chất này thì gây ra bệnh đái tháo đƣờng. Năm 1906, Geoge Zuelezer đã thử nghiệm điều trị cho ngƣời mắc đái tháo đƣờng bằng cách tiêm chất chiết xuất của tụy, tuy nhiên thử nghiệm này thất bại do ngƣời bệnh bị co giật.
Năm 1920, Frederick Banting và các đồng nghiệp đã thành công khi dùng chất chiết xuất của tụy để nuôi sống những con chó đã bị cắt tuyến tụy. Họ đã đặt tên cho chất này là “isletin”. Tiếp sau đó năm 1921, ngƣời ta đã thử nghiệm lần đầu tiên chất isletin cho một bệnh nhân 14 tuổi và thấy mức glucose máu của ngƣời bệnh đã hạ xuống nhanh chóng từ 440 mg/dl xuống 320 mg/dl. Cùng thời gian này, giáo sƣ Macleod tại trƣờng đại học Toronto đã sử dụng huyết thanh này để điều trị cho ngƣời bệnh và ông đổi tên “isletin” thành “insulin”.
Từ những năm 1922 cho tới nay insulin đã đƣợc nghiên cứu, sản xuất và bán trên thị 3 trƣờng. Việc sử dụng insulin trở nên dễ dàng thuận tiện hơn nhiều, tuy nhiên giá thành vẫn còn rất đắt đỏ. Năm 1979, ngƣời ta đã tạo đƣợc insulin bằng công nghệ ADN tái tổ hợp và tới năm 1982, insulin tái tổ hợp đã đƣợc sản xuất thành công làm giảm giá thành của insulin giúp cho hàng triệu bệnh nhân đái tháo đƣờng trên thế giới. Năm 1998, nƣớc Anh công bố nghiên cứu chứng minh vai trò của liệu pháp điều trị tích cực đối với ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 và làm giảm mức độ các biến chứng mạn tính của bệnh.
Cho tới nay, cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, các nghiên cứu về bệnh đái tháo đƣờng đƣợc nghiên cứu sâu hơn về các gen liên quan với bệnh. Đồng thời các phƣơng pháp điều trị mới và sản xuất thuốc vẫn đang đƣợc nghiên cứu và thử nghiệm. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh đái tháo đƣờng 1. Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới Trong hơn ba thập niên qua, số ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng đã tăng hơn gấp đôi trên toàn thế giới [114] điều này khiến cho bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trở thành một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng lo ngại nhất ở nhiều quốc gia.
Sự bùng phát của bệnh đái tháo đƣờng trên thế giới đƣợc cho là hệ quả của sự già hóa dân số, đô thị hóa và thay đổi lối sống. Năm 2012, ƣớc tính có 346 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng [93], trong đó có tới 90% là đái đƣờng týp 2. Số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ƣớc tính sẽ tăng lên 439 triệu ngƣời vào năm 2030, chiếm tới 7,7% dân số ở độ tuổi từ 20 – 79 tuổi. Trong số 10 nƣớc có số lƣợng dự đoán mắc đái tháo đƣờng vào năm 2030 cao nhất thì có tới 5 nƣớc Châu Á (Trung Quốc, Pakistan, Indonesia và Bangladesh) [93].
Đặc biệt thống kê ở Trung Quốc từ năm 2007 đến 2008 cho thấy Trung Quốc đang vƣợt qua Ấn Độ và trở thành “điểm nóng” về bệnh đái tháo đƣờng với 92 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng (chiếm 9,7% tổng dân số) và 148.2 triệu ngƣời mắc tiền đái tháo đƣờng (chiếm 15.5% dân số) bao gồm cả rối loạn đƣờng huyết lúc đói và rối loạn dung nạp glucose [112]. Vùng Trung Đông và Châu Phi cũng đang trở thành những điểm nóng về bệnh đái tháo đƣờng [21, 76]. Nghiên cứu ở Thụy Điển cho thấy những ngƣời dân nhập cƣ từ vùng Trung Đông tới sống ở Thụy Điển có tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng nhiều hơn so dân bản xứ [105]. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trƣớc kia thƣờng gặp ở ngƣời có độ tuổi từ 40 đến 64 tuổi thì hiện nay đái tháo đƣờng týp 2 và tiền đái tháo đƣờng cũng đang gia tăng nhanh 4 chóng ở ngƣời trẻ tuổi, thậm chí là ở trẻ nhỏ và thanh thiếu niên.