Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tình hình ung thư tế bào gan nguyên phát 1. Trên thế giới Ung thư tế bào gan nguyên phát (UTTBGNP) là bệnh phổ biến nhất trong các loại u gan, đứng hàng thứ 6 trong các bệnh ung thư và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 trên thế giới. Tỷ lệ bệnh thay đổi theo vùng địa dư với nguy cơ cao ở khu vực Châu Á và Châu Phi cận Sahara (tỷ lệ mắc mới mỗi năm vượt quá 20 trường hợp trên 100.
Tỷ lệ mới mắc UTTBGNP ở mức trung bình ở Nam Âu, Nhật Bản và tỷ lệ thấp ở khu vực Bắc Âu, Bắc Mỹ. Trong các bệnh lý ung thư ở người lớn, UTTBGNP đứng vị trí thứ 5 đối với nam và thứ 7 ở nữ. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do UTTBGNP ở nam giới lần lượt là 7,5% và 11,2%; ở nữ giới lần lượt là 3,4% và 6,3% [21]. Số ca mắc ung thư mới ở Việt Nam năm 2018 (Nguồn Globocan 2018)[21] 1.
Tại Việt Nam Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư gan tăng rất nhanh trong vòng 20 năm qua. Năm 2000, số ca mắc mới ung thư gan tại nước ta chỉ có 5.700 ca, sau 4 đó tăng lên 9. Theo Globocan 2018, tại Việt Nam ung thư gan là bệnh thường gặp nhất ở hai giới với 25.335 trường hợp mắc mới, trong đó riêng nam giới chiếm hơn 19. Trung bình cứ 100.000 người Việt thì có 23,2 người bị ung thư gan.
Với tỷ lệ này, Việt Nam xếp vị trí thứ 4/185 quốc gia, vùng lãnh thổ, chỉ đứng sau Mông Cổ (tỷ lệ 93,7/100.000 dân), Ai Cập (32,2), và Gambia (23,9)[21]. Đáng nói là số ca tử vong do ung thư gan tại nước ta gần tương đương với số ca mắc mới, gần 70% trường hợp tử vong. Tỷ lệ tử vong ung thư gan lớn do có tới 80-90% bệnh nhân đến viện khi đã ở giai đoạn muộn, lúc này các biện pháp can thiệp, điều trị rất hạn chế. Trong khi nếu được phát hiện ở giai đoạn sớm, tiên lượng điều trị rất tốt.
Số ca mắc ung thư mới ở Việt Nam năm 2018 (Nguồn Globocan 2018, [21]) Sau nhiều năm đứng ở vị trí thứ 2, hiện ung thư gan đã vượt qua ung thư phổi, vươn lên vị trí số 1 về tỷ lệ mắc mới. Tính chung cả 2 giới, 5 loại ung thư có tỷ lệ mắc nhiều nhất tại Việt Nam gồm: Ung thư gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thư phổi (14,4%), ung thư dạ dày (10,6%), ung thư vú, ung thư đại tràng. Tại TP Hồ Chí Minh, ung thư gan đứng thứ nhất trong số 10 loại ung thư thường gặp ở nam giới (với tần suất 38,2 trường hợp trên 5 100.000 dân mỗi năm), thứ sáu ở nữ (với tần suất 8,3 trường hợp trên 100. Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành là Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các ca ung thư trong đó ung thư gan xếp thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ.
Tại Hà Nội, theo tác giả Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 xếp thứ 3, nữ là 4,5/100. Một nghiên cứu quan sát “Gánh nặng của ung thư tế bào gan nguyên phát và viêm gan virus miền Nam và miền Trung Việt Nam” từ năm 2010 đến 2016 với 24.091 bệnh nhân UTTBGNP từ 38 tỉnh thành của tác giả Nguyễn Đình Song Huy và cộng sự, cho thấy An Giang là 1 trong 4 tỉnh có số ca cao nhất với 1349 ca (chiếm 5,6%). Nghiên cứu cho thấy số lượng lớn ở giai đoạn tiến triển không thể điều trị (40,8%), ngoài ra những trường hợp này được quy cho hợp lý nhiễm HBV (63,2%) hoặc HCV mạn tính (26%)[49]. Theo ước tính Globocan 2018, đến năm 2020, Việt Nam sẽ có 24633 trường hợp mới mắc và 23503 trường hợp tử vong do UTTBGNP [19].
Những số liệu này đã chứng minh bệnh thật sự là một gánh nặng đối với ngành y tế và toàn xã hội.3 Dịch tễ học UTTBGNP Trước đây, thời gian sống thêm trung bình của UTTBGNP không cao do thời gian đầu bệnh nhân hầu hết không có triệu chứng, chỉ phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn tiến triển hay giai đoạn muộn. Nghiên cứu của Zhao và CS tại Trung Quốc trên 743 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan, nghĩa là bệnh nhân ở giai đoạn gần như sớm nhất và được điều trị triệt để, thời gian sống thêm trung bình là 72 tháng và tỉ lệ sống sau 1 năm, 3 năm và 5 năm lần lượt là 91,5%, 70,3% và 55,3% [56]. Các yếu tố thuận lợi gây UTTBGNP gồm có viêm gan B, viêm gan C, rượu, bệnh gan thoái hóa mỡ, xơ gan và Aflatoxin, trong đó viêm gan B hay 6 viêm gan C được cho là nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm hơn 80%. Các nước có nguồn lực y tế cao thì nguyên nhân chủ yếu là viêm gan C, trong khi các nước châu Á, châu Phi có nguồn lực y tế trung bình và thấp thì nguyên nhân chính lại là viêm gan B [4].
Tuổi mắc bệnh UTTBGNP thay đổi tùy theo từng khu vực, tỉ lệ mắc và nguyên nhân gây bệnh. Các nước phát triển có tỉ lệ mắc viêm gan C cao hơn thì có tuổi mắc ung thư gan cao hơn, như tại Nhật Bản, nhóm người già trên 75 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất [5]. Các nước đang phát triển có tỉ lệ mắc viêm gan B cao hơn, tuổi mắc ung thư gan thường thấp hơn. Ở Việt Nam, các nghiên cứu ở một số tỉnh thành cho thấy UTTBGNP rất thường gặp.
Cũng giống như các nước trong khu vực Đông Nam Á, tỉ lệ mắc UTTBGNP hiệu chỉnh theo tuổi ở nước ta khá cao, hơn 20/100000 dân, đồng thời với tỉ lệ tử vong cao nhất trong các nguyên nhân tử vong do ung thư, 31% ở nam và 20% ở nữ. Nguyên nhân gây UTTBGNP ở nước ta chủ yếu là virus viêm gan B. Tỉ lệ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B chiếm tới hơn 70% các bệnh nhân UTTBGNP [7],[8]. Tuổi mắc bệnh UTTBGNP dao động từ 40 đến 60 tuổi, là độ tuổi lao động chính, đóng góp nhiều cho xã hội.
Chính vì vậy, nhóm bệnh nhân UTTBGNP rất cần được quan tâm nghiên cứu để cải thiện về khả năng chẩn đoán, điều trị cũng như CLCS để giảm bớt gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình và xã hội. Các yếu tố liên quan ung thư tế bào gan nguyên phát Các yếu tố nguy cơ chính của UTTBGNP là do nhiễm virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV), rượu và tiếp đến là bệnh lý gan thoái hóa mỡ không do rượu. Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn bao gồm độc tố aflatoxin, gan nhiễm sắt, thiếu hụt alpha1- antitrypsin, viêm gan tự miễn, bệnh Wilson. Tùy từng khu vực địa lý và ở các chủng tộc khác nhau, nguyên nhân gây ung thư gan có sự khác biệt.
Hầu hết các yếu tố nguy cơ sẽ dẫn đến 7 sự hình thành và tiến triển của xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong phần lớn các trường hợp ung thư gan (80 - 90%). Yếu tố nguy cơ cộng gộp tiến triển thành ung thư gan sau 5 năm ở BN xơ gan dao động từ 5 - 30%, phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh (nguy cơ cao nhất ở BN nhiễm HCV), khu vực, chủng tộc và giai đoạn xơ gan (nguy cơ cao nhất ở nhóm BN xơ gan mất bù) [19], [32]. Viêm gan do virus 1. Virus viêm gan B Nhiễm HBV mạn tính có mối liên quan phổ biến với UTTBGNP.
Ước tính HBV có 50% đến 80% trường hợp UTTBGNP trên toàn thế giới. Hơn nữa, nó là nguyên nhân của 75% đến 90% UTTBGNP ở vùng lưu hành trên toàn cầu. Hiện tại, 75% người mang HBV được tìm thấy tại Châu Á. Trong khu vực này, HBV chiếm 80% các trường hợp UTTBGNP.
Một số nước châu Á -Thái Bình Dương có tỷ lệ mắc bệnh UTTBGNP thấp hơn bao gồm Singapore, Nhật Bản, Ấn Độ, Pakistan và SriLanka [19], [30], [31]. Nồng độ HBV DNA: Dựa trên dân số về mối liên quan giữa CHB và UTTBGNP, nguy cơ UTTBGNP ở những bệnh nhân có DNA HBV >2.000 IU/mL (tương đương 10.000 bản sao/mL) lớn hơn nhiều so với những người có nồng độ thấp. Sự kết hợp của nồng độ DNA HBV cao với UTTBGNP không phụ thuộc vào kháng nguyên viêm gan B (HBeAg), nồng độ SGPT cao và xơ gan. Một nghiên cứu khác đã chứng minh bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trung bình (60 đến 2.000 IU/mL), khi so sánh với những người không bị nhiễm HBV, cũng có nguy cơ UTTBGNP cao hơn và tử vong liên quan đến ung thư gan.
Trong số các yếu tố nguy cơ khác, huyết thanh HBV DNA là yếu tố dự báo virus quan trọng nhất liên quan UTTBGNP. Các yếu tố virus HBV khác: Kiểu gen HBV C có liên quan chặt chẽ với UTTBGNP ở bệnh nhân >50 tuổi. Khi so sánh với kiểu gen B, HBV genotype 8 C đã được chứng minh là một yếu tố tiên lượng độc lập đối với tiến triển UTTBGNP. Virus viêm gan C Sự liên quan của nhiễm HCV đối với UTTBGNP khác nhau trên toàn thế giới.
HCV là một nguyên nhân chính của UTTBGNP ở các nước phương Tây và Châu Phi; nó cũng chiếm 80% đến 90% các trường hợp UTTBGNP tại Nhật Bản. Nhiễm HCV gây viêm mãn tính, tăng sinh và xơ gan. Xơ gan do HCV gây tăng nguy cơ ung thư gan, nguy cơ cao gấp 17 lần trong việc phát triển UTTBGNP không chỉ là viêm gan C mạn tính (CHC), mặc dù nguy cơ này thay đổi và phụ thuộc vào mức độ của xơ gan liên quan đến HCV. Đồng nhiễm HBV và HCV có thể tạo ra sự ảnh hưởng hiệp đồng đến sự phát triển của UTTBGNP.
Do đó, trên toàn cầu, gánh nặng của UTTBGNP do nhiễm virus gần 90%. Xơ gan Xơ gan hiện diện ở khoảng 80% đến 90% UTTBGNP và có vai trò nổi bật trong sự phát triển của UTTBGNP. Không giống như ở các nước Phương Tây, nơi có một tỷ lệ đáng kể của bệnh xơ gan liên quan đến bệnh gan do rượu, HBV và HCV vẫn là nguyên nhân quan trọng nhất của bệnh xơ gan ở khu vực Châu Á-Thái Bình Dương. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 80% UTTBGNP liên quan đến HBV bị xơ gan, 20% còn lại phát triển UTTBGNP nguyên nhân gây ra do tác dụng trực tiếp của HBV.
Thực phẩm bị nhiễm Aflatoxin Ăn thực phẩm bị nhiễm aflatoxin chưa được bảo quản đúng cách có thể làm tăng nguy cơ bị ung thư gan. Aflatoxin B1 là một loại độc tố gây ung thư gan được sản xuất bởi một số loài aspergillus [32].