Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh ung thư và hóa trị liệu trong điều trị bệnh ung thư 1. Đại cương về bệnh ung thư * Bản chất bệnh ung thư Ung thư là bệnh lý “ác tính” của tế bào. Khi bị kích thích bởi tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân theo cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể [2],[4].
Đa số người bị ung thư hình thành khối u. Khác với các khối u lành tính (chỉ phát triển tại chỗ thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh), các khối u ác tính (ung thư) xâm lấn vào các tổ chức lành xung quanh giống như hình “con cua” với các càng cua bám vào các tổ chức lành trong cơ thể hoặc giống như rễ cây lan trong đất. Các tế bào của khối u ác tính có khả năng di căn tới các hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa hình thành các khối u mới và cuối cùng dần tới tử vong [2],[4]. Đa số ung thư có biểu hiện mạn tính, có quá trình phát sinh và phát triển lâu dài qua từng giai đoạn.
Trừ một số nhỏ ung thư ở trẻ em có thể do đột biến gen từ lúc bào thai, còn phần lớn ung thư đều có giai đoạn tiềm tàng lâu dài, có khi hàng chục năm không có dấu hiệu gì trước khi phát hiện thấy dưới dạng các khối u. Khi các khối u phát triển nhanh mới có các triệu chứng ung thư. Triệu chứng đau thường chỉ xuất hiện khi ung thư ở giai đoạn cuối [2],[4]. * Chẩn đoán giai đoạn bệnh Là một chẩn đoán có vai trò quan trọng trong tiên lượng và định hướng phác đồ điều trị cho bệnh nhân.
Trên lâm sàng thường dùng xếp loại giai đoạn TNM theo hiệp hội chống ung thư quốc tế (UICC) 2010. Trong đó T (Tumor): xét tới kích thước nguyên thủy của khối u; N (Node): xét tới di căn hạch; M (Metastasis): xét tới di căn. Tùy từng loại ung thư sẽ có phân lớp T, N, M khác nhau và từ đó có chẩn đoán giai đoạn bệnh khác nhau. Tình hình bệnh ung thư và xu hướng phát triển ung thư 1.
Trên thế giới [64] Ung thư là một gánh nặng lớn đối với xã hội ở các nước có nền kinh tế phát triển và kém phát triển. Sự xuất hiện của bệnh ung thư ngày càng gia tăng do sự tăng trưởng và già hóa của dân số, cũng như sự gia tăng các yếu tố nguy cơ đã được thiết lập như hút thuốc, thừa cân, không vận động và thay đổi mô hình sinh sản liên quan đến đô thị hóa và phát triển kinh tế. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới ước tính có khoảng 14,1 triệu ca ung thư mới và 8,2 triệu ca tử vong xảy ra vào năm 2012 trên toàn thế giới. Trong những năm qua, gánh nặng đã chuyển sang các nước kém phát triển hơn, hiện chiếm khoảng 57% số trường hợp và 65% tử vong do ung thư trên toàn thế giới.
Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho bệnh ung thư ở nam giới ở cả những nước đang phát triển và đã vượt qua ung thư vú như là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở phụ nữ ở các nước phát triển; ung thư vú vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở nữ giới ở các nước kém phát triển hơn. Các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu khác ở các nước phát triển bao gồm ung thư đại trực tràng ở nam giới và nữ giới; ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới. Ở các nước kém phát triển, ung thư gan và dạ dày ở nam giới; ung thư cổ tử cung ở nữ giới cũng là những nguyên nhân gây tử vong do ung thư. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các nguyên nhân gây tử vong do ung thư bao gồm việc sử dụng thuốc lá (ung thư phổi, ung thư đại trực tràng, dạ dày và ung thư gan), thừa cân / béo phì và không hoạt động thể chất (ung thư vú và ung thư đại trực tràng), nhiễm trùng (ung thư gan, dạ dày và ung thư cổ tử cung).
Một phần đáng kể các trường hợp ung thư và tử vong có thể được ngăn ngừa bằng cách áp dụng rộng rãi các biện pháp phòng ngừa hiệu quả, chẳng hạn như kiểm soát thuốc lá, tiêm vắc xin, và sử dụng các xét nghiệm phát hiện sớm. Tại Việt Nam [22] Theo báo cáo của Tổ chức y tế thế giới về các bệnh không lây nhiễm tại Việt Nam năm 2011 cho thấy: tỷ lệ mới mắc UT ở Việt Nam tăng 50% trong giai đoạn 6 từ năm 2001-2003 và năm 2010. Mỗi ngày ở Việt Nam có khoảng 350 trường hợp UT được xác định và 190 trường hợp tử vong. Trong đó, các loại UT phổ biến nhất với nam giới là UT phổi, dạ dày, UT gan và UT trực tràng; ở nữ giới là UT vú, trực tràng, phổi và cổ tử cung.
Hóa trị liệu trong điều trị ung thư * Định nghĩa Là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể bệnh ung thư [2]. * Phương pháp - Điều trị hóa chất triệt căn: có hiệu quả trong một số ung thư hệ tạo huyết như bệnh bạch cầu, u lympho ác tính không Hodgkin và Hodgkin[2]. - Điều trị bổ trợ: Hóa chất được thực hiện sau phẫu thuật triệt căn bằng các phương pháp điều trị tại chỗ, nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại. Được áp dụng trong một số bệnh như: ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày, ung thư buồng trứng[2].
* Tác dụng phụ của hóa trị + Buồn nôn, nôn (CINV- Chemography induced nausea and vomiting) - Cơ chế: Nôn hay buồn nôn được kiểm soát bởi trung tâm nôn nằm ở hành não. Trung tâm nôn nhận kích thích theo ba nguồn: ngoại vi, vỏ não và vùng nhận cảm tại chính trung tâm. Ở ngoại vi các gốc tự do được giải phóng sau khi hóa trị sẽ kích thích tế bào chromatin ở ruột tiết 5-HT, chất này sẽ kết hợp 5-HT3 thụ thể ngoại vi dây X có trên thành ruột. Tín hiệu theo sợi hướng tâm của dây X truyền về trung tâm nôn của hành não.
Ở vỏ não các gốc tự do này sẽ kích thích nên thể hạch nhân từ đó các sợi ly tâm dẫn tín hiệu kích thích tới trung tâm nôn với chất dẫn truyền là dopamin, chất P. Ngoài ra các gốc tự do của hóa chất cũng kích thích trực tiếp tới trung tâm nôn tại các thụ thể của chemokinin. Một khi các trung tâm nôn đã được kích hoạt, gửi tín hiệu đến các hệ thống tiết nước bọt, vận mạch, hô hấp, và các 7 trung tâm thần kinh sọ để kích hoạt các cơ quan có liên quan với phản xạ nôn, cụ thể là các cơ bụng, cơ hoành, dạ dày và thực quản[30]. - Hậu quả: Nôn và buồn nôn là những tác dụng phụ nghiêm trọng của hóa trị.
Những tác dụng phụ này ảnh hưởng đáng kể tới chất lượng cuộc sống và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Cường độ và thời gian của nôn và buồn nôn đều có ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư [30]. Nghiên cứu của Sánchez năm 2013 chỉ ra có khoảng 59,6% bệnh nhân ung thư qua hóa trị có triệu chứng nôn và buồn nôn [58]. Trong nghiên cứu của Silvia Sommariva cho thấy có 67 nghiên cứu về ảnh hưởng của nôn và buồn nôn đến CLCS bệnh nhân ug thư.
Mặc dù có nhiều lựa chọn điều trị, nôn và buồn nôn được tìm thấy có ảnh hưởng mạnh đến CLCS bệnh nhân ung thư [61]. + Tiêu chảy và táo bón (Chemotherapy Induced Diarrhea – CID) * Tiêu chảy: Triệu chứng này liên quan nhiều tới tác dụng phụ của hóa trị, xạ trị hơn là do chính bệnh lý ung thư CID xảy ra 50% - 80% tổng số bệnh nhân tùy theo phác đồ điều trị. CID gặp nhiều phác đồ với 5-fluorouracil bolus, số lần bị tiêu chảy cao gặp nhiều trong phác đồ với irinotecan [19]. Cơ chế gây tiêu chảy tùy từng phác đồ điều trị, với irinotecan được chuyển hóa ở gan với sản phẩm là 7-ethyl-10hydroxycamptothecin (SN38).
SN38 một phần vào máu và đào thải ra ngoài qua nước tiểu, một phần glucosid thành SN38- glucuronide( SN38G) vào mật và được bài tiết ra ruột. Tại đây SN38G gây tổn thương trực tiếp các tế bào ruột tại bờ tự do ngăn cản hấp thu nước, điện giải và gây tăng tiết chất nhờn. Đồng thời SN38G tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn phát triển làm gia tăng tổn thương biểu mô ruột và làm tiêu chảy nặng hơn. Ngoài ra, irinotecan kích thích quá trình tự chết của biểu mô, teo vi nhung mao giảm hấp thu nhưng tăng tiết nhầy càng làm nặng hơn tình trạng tiêu chảy [62].
* Táo bón: 8 Táo bón là sự chuyển động chậm của phân qua ruột già do phân khô, cứng dẫn đến đau và khó chịu cho bệnh nhân. Hiểu biết về cơ chế của táo bón trong ung thư còn hạn chế, ngoài nguyên nhân do hạn chế vận động, bệnh lý thì hóa trị cũng là một trong số các nguyên nhân gây táo bón. Theo nghiên cứu của Sánchez năm 2013 có khoảng 31,9% bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất có triệu chứng này [58]. + Chán ăn Chán ăn là một trong những biến chứng hay gặp ở bệnh nhân ung thư 24% tại thời điểm chẩn đoán và 80% tại giai đoạn tiến triển và ảnh hưởng tới 66% bệnh nhân hóa trị.
Chán ăn ngoài tình trạng giảm sự thèm ăn, ăn không ngon miệng còn bao gồm cảm giác no sớm. Triệu chứng này khác nhau tùy từng người liên quan tới các yếu tố như tình trạng bệnh, sự hiện diện của đau, lo âu, trầm cảm và các loại thuốc dùng trong hóa trị. Hầu như tất cả các thuốc dùng trong hóa trị có liên quan với chứng chán ăn. Với liều điều trị hiệu quả các loại thuốc này gây chán ăn cấp do tác động trực tiếp vào trung tâm no nằm ở đồi thị.
Tuy nhiên chán ăn trong một thời gian dài là do ảnh hưởng của các triệu chứng trên đường tiêu hóa khác như nôn, buồn nôn, khô miệng, nhiệt miệng [20]. Ảnh hưởng của hóa trị phụ thuộc vào độc tính của thuốc và các tác động thứ cấp làm mất cảm giác thèm ăn. Chúng không chỉ bao gồm giảm cân mà còn có thể dẫn tới suy dinh dưỡng [16]. + Rối loạn vị giác Rối loạn vị giác với mức độ khác nhau là một trong những triệu chứng phổ biến nhất liên quan tới mất cảm giác ngon miệng, được bệnh nhân mô tả mùi khó chịu và vị kim loại trong hương vị.