CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Giới thiệu Bệnh Parkinson (PD: Parkinson disease) được Bác sĩ James Parkinson mô tả là một bệnh lý lạ trong tiểu luận kinh điển "An Essay on the shaking palsy" xuất bản vào năm 1817. Mô tả của ông dựa trên quan sát từ 6 người, kể cả 3 bệnh nhân do ông khám. Ông mô tả một cách chi tiết các biểu hiện chính như run, chậm vận động và mất ổn định tư thế.
Cho đến thế kỷ 19, Charcot đã mô tả bệnh rõ hơn dựa trên những mô tả của Parkinson, mà ông gọi là chòm sao triệu chứng Parkinson. Năm 1879, tiêu chuẩn phân giai đoạn lâm sàng của Hoehn và Yahr lần đầu tiên được đưa ra, ghi lại quá trình tiến triển bệnh Parkinson với 5 giai đoạn và tới năm 1967 hệ thống phân giai đoạn của Hoehn và Yahr lần đầu tiên được quốc tế công nhận1,6. Bệnh Parkinson được định nghĩa là một hội chứng lâm sàng được xác định bởi sự hiện diện của các triệu chứng vận động như run, đơ cứng và chậm vận động. Sự hiện diện của hai trong ba triệu chứng vận động chính và đáp ứng tốt với một liều thích hợp L-dopa, được khám bởi các chuyên gia thần kinh trong lĩnh vực bệnh Parkinson và được chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân khác của hội chứng Parkinson (như teo đa hệ thống, liệt trên nhân tiến triển).
Bệnh Parkinson chiếm 75% các trường hợp hội chứng Parkinson6. Bệnh Parkinson được đặc trưng bởi hai quá trình bệnh học chính: Mất các tế bào thần kinh tạo ra dopamin, sự tích tụ của các thể Lewy bao gồm α-synuclein bị gấp cuộn sai và tích tụ trong nhiều hệ thống của bệnh nhân Parkinson. Nguyên nhân chính xác của bệnh vẫn chưa rõ ràng, được cho sự kết hợp của các yếu tố môi trường và gen, dẫn đến làm bất thường protein α-synuclein, góp phần làm chết tế bào. Hiện nay, chẩn đoán bệnh Parkinson vẫn chỉ dựa trên các triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán xác định phải dựa vào mô bệnh học, với các thể Lewy chứa α- synuclein hoặc tế bào thần kinh Lewy7.
4 Điều trị chủ yếu là kiểm soát triệu chứng, bằng các loại thuốc nhằm khôi phục tế bào dopamin trong thể vân hoặc tác động lên các thụ thể dopamin sau synap thần kinh. Tuy nhiên, do dopamin không phải là chất dẫn truyền thần kinh duy nhất liên quan đến bệnh Parkinson, nhiều loại thuốc khác cũng đang được sử dụng để điều trị các triệu chứng khác như trầm cảm hoặc sa sút trí tuệ7. Tỷ lệ mắc bệnh Tỷ lệ mắc bệnh Parkinson tăng mạnh theo độ tuổi, 2,6% ở những người từ 85-89 tuổi. Ở phương Tây, tuổi khởi phát bệnh Parkinson trung bình là từ đầu đến giữa những năm 60 tuổi, nhưng 3-5% trường hợp khởi phát sớm hơn, trước 40 tuổi.
Ở Nhật Bản, tỷ lệ mắc bệnh Parkinson khởi phát sớm cao hơn từ 10% đến 14% (nguyên nhân có thể do di truyền). Dựa vào tuổi khởi phát của bệnh Parkinson, có thể phân loại là: khởi phát tuổi thiếu niên (<21 tuổi), khởi phát sớm (21-50 tuổi) và khởi phát muộn (thường> 60 tuổi). Sự khác biệt về gen và lâm sàng, cũng được xác định giữa bệnh Parkinson khởi phát sớm và bệnh Parkinson khởi phát muộn5. Bệnh Parkinson là bệnh phổ biến thứ hai sau bệnh Alzheimer và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 14 ở Hoa Kỳ.
Một nghiên cứu mới vào năm 2021 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh Parkinson ở người lớn tuổi cao hơn 50% so với ước tính hiện tại là 60.000 ca được chẩn đoán hàng năm. Số lượng người bệnh mắc bệnh Parkinson có thể sẽ tăng gấp đôi vào năm 2030 và sẽ ảnh hưởng đến sức khỏe của hàng triệu người trên toàn thế giới nói chung và ảnh hưởng đến khoảng 1% số dân trên 60 tuổi tại Mỹ8. Đối với tỷ lệ nam/nữ thì tỷ lệ người bệnh nam có nguy cơ mắc bệnh Parkinson cao hơn nữ. Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO)9, tỷ lệ mắc bệnh Parkinson đã tăng gấp đôi trong 25 năm qua.
Ước tính toàn cầu vào năm 2019 cho thấy hơn 8,5 triệu người mắc bệnh Parkinson. Tỷ lệ mắc bệnh Parkinson cao hơn đã được báo cáo ở các nước phát triển, do sự gia tăng dân số già. Bệnh Parkinson xảy ra rất thấp ở những người dưới 40 tuổi và thường gặp ở độ tuổi từ 70-80 tuổi. Những người có một hoặc nhiều người thân mắc bệnh Parkinson, có nguy cơ mắc 5 bệnh cao hơn, nhưng tổng nguy cơ vẫn chỉ là 2-5%, trừ khi gia đình có đột biến gen liên quan với căn bệnh này10.
Tại Châu Á, sáu trong số nhiều nhất các nước đông dân ở châu Á (Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Pakistan, Bangladesh và Nhật Bản) và số lượng người bệnh mắc Parkinson ở các các nước này dự kiến sẽ tăng từ 2,57 triệu vào năm 2005 lên 6,17 triệu vào năm 203011. Tuy nhiên, do quá trình diễn tiến lâu dài nên nhóm tuổi khởi phát sớm chiếm 3-5% trong tổng số những người mắc Parkinson và tỷ lệ này tăng 10% ở Nhật Bản. Khoảng 50% bệnh Parkinson khởi phát sớm được ghi nhận mang gen đột biến Parkin di truyền từ gia đình12. Tuổi trong bệnh Parkinson Tuổi là yếu tố nguy cơ lớn nhất đối với bệnh Parkinson, với độ tuổi khởi phát trung bình là 60 tuổi.
Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi lên 93,1 (trên 100.000 người/năm) ở nhóm tuổi từ 70 đến 792. Lão hóa là một quá trình tự nhiên, liên quan đến sự rối loạn điều hòa của nhiều con đường như stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể, thực bào và viêm thần kinh, trong số đó có liên quan đến thoái hóa thần kinh. Ở người, trọng lượng não lớn nhất ở tuổi thiếu niên và tương đối ổn định cho đến 50 tuổi. Từ 50-90 tuổi, trọng lượng não mất đi khoảng 2-3% mỗi thập niên.
Theo đó, khối lượng chất đen cũng bị giảm khi lão hóa. Người ta ước tính, số lượng tế bào chất đen (SNpc: Substantia nigra pars compacta) giảm từ 7 đến 9,8% mỗi 10 năm ở người khỏe mạnh13. Sự mất sắc tố này, liên quan trực tiếp đến sự chết của các tế bào sản xuất ra dopamin trong SNpc và tế bào noradrenergic trong nhân lục2. Cơ chế bệnh sinh 1.
Sự tích tụ và sắp xếp sai của α-synuclein Alpha-synuclein (α-synuclein) là một protein do gen SNCA sản sinh. Ở người khỏe mạnh và bình thường, α-synuclein giúp cho các tín hiệu di chuyển trong hệ thống thần kinh và não bộ. Do đó, có thể nói rằng, α-synuclein đóng vai trò điều phối chức năng của não bộ. 6 Để cơ thể vận hành đúng, α-synuclein phải gấp theo một hình thể chuẩn.
Các protein α - synuclein bị gấp lệch khỏi mô hình chuẩn sẽ dẫn đến rối loạn trong chức năng não (Hình 1. Trong điều kiện gen SNCA bị đột biến, các protein α- synuclein bị gấp lệch khỏi mô hình chuẩn và theo thời gian các protein bị gấp sai sẽ tích lũy và liên kết với các protein khác (như tau và beta-amyloid) tạo nên thể Lewy (Lewy bodies). Thật ra, thể Lewy bao gồm hơn 70 protein, nhưng protein chủ yếu vẫn là α-synuclein. Mỗi thể Lewy có đường kính từ 5 đến 30µm.
Lão hóa Tiếp xúc yếu tố môi trường α - Synuclein gấp α – Synuclein α - Synuclein gấp cuộn sai Sợi α - Synuclein cuộn không gấp cuộn Tích tụ Hình 1. 1: Các bước gây ra sự tích tụ synuclein alpha (SNCA) (Nguồn: Maiti, et al. 2017)10 SNCA bình thường, dưới sự tác động của yếu tố môi trường hoặc stress oxy hóa, bị thay đổi cấu trúc và lắng đọng dưới dạng các α-synuclein oligomer, tích tụ cụm nhỏ hoặc các sợi fibril. Sự lắng đọng này đóng vai trò quan trọng trong việc mất tế bào thần kinh dopamin trong bệnh Parkinson10.
Rối loạn chức năng ty thể Ty thể là “nhà máy nội bào”, có chức năng thực hiện các phản ứng sinh học quan trọng trong tế bào, bao gồm sản xuất năng lượng thông qua chuỗi hô hấp ty thể, điều chỉnh quá trình chết của tế bào, chuyển hóa canxi và sản xuất các dạng oxy phản ứng ROS (reactive oxygen species). Ty thể là một nguồn chính của các gốc tự do trong tế bào, dẫn đến stress oxy hóa14. Rối loạn ty thể được xem là một yếu tố chủ yếu trong quá trình gây bệnh Parkinson (Hình 1. Những nghiên cứu trên tử thi phát hiện tình trạng thiếu phức 7 hợp ty thể I (mitochondrial complex-I) ở bệnh nhân Parkinson.
Phức hợp ty thể I là một bộ phận có chức năng vận chuyển electron trong não14. Đột biến Tiếp xúc MPTP, PINK1, DJ1 rotenone Đột biến gen α-syn Phức hợp 1 Giảm phức hợp 1 Sản xuất Tế bào ROS Giảm chức năng ty Giảm năng lượng thể sinh học Rối loạn chức năng ty thể Mất tế bào dopaminegic trong chất đen Thoái hóa tế bào thần kinh Hình 1. 2: Quá trình chết của tế bào bởi sự rối loạn ty thể ở bệnh nhân Parkinson (Nguồn: Bose & Beal, 2016)14 Những thay đổi trong quá trình hoạt động của ty thể trong bệnh Parkinson: Tổn thương trong quá trình oxy hóa phosphoryl hóa gây ra bởi độc tố thần kinh ảnh hưởng đến ty thể (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydrodropyridin, MPTP, rotenone hoặc maneb), sự biểu hiện quá mức của α-synuclein, đột biến gen PINK1 hoặc DJ1, gây ra các khiếm khuyết quá trình oxy hóa phosphoryl hóa dẫn đến ức chế phức hợp I, làm cạn kiệt ATP (Adenosine triphosphate), hoặc suy giảm năng lượng sinh học. Sự thoát ra điện tử từ chuỗi hô hấp tế bào, gây ra sự gia tăng sản xuất ROS.
Thiếu Parkin dẫn đến tăng tích tụ chất tương tác Parkin, dẫn đến peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 α (PGC-1 α) bị giảm, dẫn đến giảm quá trình sinh học của ty thể (Hình 1. Stress oxy hóa Não của bệnh nhân Parkinson có các dấu hiệu tổn thương oxy hóa cao, cho thấy rằng stress oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong bệnh Parkinson15. Tế bào Dopaminergic Độc tố hoạt động trên ty thể Ức chế phức hợp I ty thể Giảm sản xuất ATP Gốc tự do tổn thương tế bào Mất chức năng ty thể Chết tế bào Hình 1.3: Rối loạn ty thể và stress oxy hóa trong bệnh Parkinson (Nguồn: Thrash, 2007)15 Quá trình oxy hóa dopamin và các phản ứng hóa học dẫn đến sự chết của tế bào. Superoxide (O2˙−) là dạng phản ứng chính được giải phóng từ ty thể, bắt nguồn từ phức hợp I, khi ATP không được sản xuất.
Bình thường Superoxide được chuyển đổi bởi superoxide dismutase (SOD) thành hydrogen peroxide (H2O₂) ít độc hơn trong ty thể. H₂O₂ là một hợp chất tương đối không hoạt động được giải phóng từ ty thể vào tế bào và nhân tế bào, nơi nó góp phần gây ra stress oxy hóa. Ở điều kiện bình thường, H₂O₂ được khử độc bởi catalase hoặc glutathione peroxidase (GPX), duy trì cân bằng nội môi giữa ty thể bình thường.