ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm âm đạo là một vấn đề phổ biến ảnh hưởng đến từ 10 - 30% phụ nữ ở các nước phát triển. Vấn đề này còn nghiêm trọng hơn ở các nước có môi trường ô nhiễm như ở Việt Nam. Viêm âm đạo được đăc trưng bởi các triệu chứng như tiết dịch, có mùi hôi, ngứa và nóng rát đường âm đạo. Hầu hết phụ nữ đã gặp trình trạng viêm nhiễm ít nhất một lần trong đời, gây ra tác động xấu tới chất lượng cuộc sống do gặp một số triệu chứng như khó chịu, đau, rối loạn khả năng tình dục, lo âu và ảnh hưởng tới vẫn đề vệ sinh đặc biệt với các bệnh nhân có triệu chứng tái phát [1].
Nguyên nhân phổ biến nhất gây ra viêm âm đạo là do vi khuẩn (40-50%), do nấm candida (20-25%), và do nhiễm trùng roi trichomonas (15-20%). Các nguyên nhân không do nhiễm trùng bao gồm kích ứng, dị ứng, viêm ít phổ biến hơn và chiếm khoảng 5-10% [2]. Các dạng thuốc thường được dùng khi đưa thuốc qua đường âm đạo như dạng kem, gel, viên nén, thuốc đặt. Tuy nhiên các dạng bào chế này có một số nhược điểm như rò rỉ dược chất, bất tiện, thời gian lưu thuốc ngắn do hoạt động rửa trôi của môi trường âm đạo.
Thực tế, thách thức lớn nhất đối với các dạng bào chế khi đưa thuốc qua đường âm đạo là dược chất phải được phân tán đều, thời gian lưu thuốc kéo dài, tương thích với môi trường âm đạo và giải phóng dược chất. Màng film đặt âm đạo là hệ phân phối thuốc chứa các polyme, thường có hình vuông, mềm mại và bề mặt đồng nhất. Chúng có thể được gấp lại trước khi đưa vào âm đạo, bị phân tán/hòa tan khi đặt trong khoang âm đạo để giải phóng dược chất. Màng film được bào chế để phân tán hoặc hòa tan nhanh khi tiếp xúc với chất lỏng để tạo thành hỗn hợp mịn, nhớt và gel kết dính sinh học (không màu và không mùi), mềm mại, linh động và không có của bất kỳ cạnh sắc nào để tránh chấn thương cơ học trong quá trình đặt [3, 4].
Do đó đề tài: “Nghiên cứu bào chế màng film đặt âm đạo chứa đa hoạt chất để dự phòng và điều trị viêm âm đạo” được tiến hành với hai mục tiêu sau đây. Bào chế được màng film đặt âm đạo chứa metronidazol và nystatin, đánh giá được một số đặc tính của màng film bào chế được. Đánh giá được hoạt tính kháng khuẩn của màng film. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.
Tổng quan về Metronidazol 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của metronidazol Mã ATC: A01AB17, D06BX01, G01AF01, J01XD01, P01AB01. Danh pháp: 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-l-yl)-ethanol.
Công thức phân tử: C6H9N3O3. Khối lượng phân tử: 171,2 g/mol [5]. Tính chất vật lý Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng. Khó tan trong nước, trong aceton, ethanol 96 % và trong methylen clorid [5].
Tác dụng dƣợc lý Metronidazol là một dẫn chất 5-nitroimidazol, có phổ hoạt tính rộng trên động vật nguyên sinh như amip, Giardia và vi khuẩn kị khí. Cơ chế: trong điều kiện kị khí tế bào vi khuẩn hoặc động vật nguyên sinh, nhóm 5-nitro của thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA làm ngừng quá trình sao chép, cuối cùng làm tế bào bị chết. Metronidazol có tác dụng chống viêm với cơ chế hiện chưa rõ.
Phổ tác dụng: Nói chung, metronidazol có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn kỵ khí và nhiều loại động vật nguyên sinh. Thuốc cũng có độc với cả các tế bào thiếu oxy hoặc giảm tiêu thụ oxy. Metronidazol không có tác dụng với nấm, virus và hầu hết các vi khuẩn hiếu khí và vi khuẩn kỵ khí không bắt buộc (tùy ý) [5]. Đặc tính dƣợc động học Metronidazol thường hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống.
Khoảng 80% liều được hấp thu từ đường tiêu hóa. Sau khi uống liều đơn 500 mg dạng thuốc qui ước, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 11,5 - 13 microgam/ml trong vòng 1 - 3 giờ. Có sự tương quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết tương trong khoảng liều từ 200 - 2 000 mg. Dùng liều 750 mg dạng kéo dài trong 7 ngày liên tiếp, nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái cân bằng đạt được khoảng 12,5 microgam/ml và duy trì trong khoảng 6 - 8 giờ sau khi uống thuốc trong tình trạng đói, và đạt nồng độ cao hơn 19,4 microgam/ml, duy trì khoảng 4,6 giờ sau khi uống thuốc trong tình trạng không đói.
Khi dùng liều khởi đầu 15 mg/kg tiêm truyền trong 1 giờ, sau đó truyền 7,5 mg/kg, 6 giờ một liều thì nồng độ đỉnh huyết tương đạt được ở trạng thái cân bằng khoảng 26 microgam/ml. Dược động học của metronidazol khi dùng tại chỗ (dưới dạng đặt) khác nhiều so với khi dùng toàn thân (đường tiêm hoặc uống). Liều đơn 5 g gel (37,5 mg metronidazol) đặt vào âm đạo, nồng độ metronidazol trung bình trong huyết tương đạt được 237 nanogam/ml (từ 152 - 368 nanogam/ml) trong khoảng 6 - 12 giờ sau khi đặt, bằng khoảng 2% nồng độ đỉnh huyết tương khi uống liều đơn 500 mg. Diện tích dưới đường cong (AUC) khi dùng dạng thuốc đặt xấp xỉ bằng 50% khi dùng đường uống sau khi cân bằng liều [5].
Metronidazol phân bố tốt vào các mô và dịch cơ thể, kể cả xương, mật, nước bọt, dịch ối, dịch màng bụng, dịch tiết sinh dục, dịch não tủy và hồng cầu. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được xấp xỉ 43% nồng độ trong huyết tương trong trường hợp màng não không bị viêm, và tương đương khi bị viêm. Thuốc có thể qua nhau thai và vào sữa với nồng độ xấp xỉ nồng độ trong huyết tương. Khoảng dưới 20% thuốc liên kết với protein huyết tương.
Khoảng 30 - 60% liều metronidazol dùng đường uống hoặc tiêm chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và glucuronid. Chất chuyển hóa 2-hydroxy cũng có tác dụng dược lý trên vi khuẩn và động vật nguyên sinh. Ở người có chức năng gan, thận bình thường, nửa đời thải trừ trung bình của metronidazol trong huyết tương khoảng 6 - 8 giờ và chất chuyển hóa hydroxy khoảng 9,5 - 19,2 giờ. Nửa đời thải trừ không bị ảnh hưởng khi suy giảm chức năng thận, có thể bị kéo dài khi bị suy giảm chức năng gan (có thể tới 10,3 - 29,5 giờ).
Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và dưới 10% dưới dạng chưa chuyển hóa. Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân. Có thể loại metronidazol ra 3 khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu, nhưng kém hiệu quả khi thẩm phân màng bụng [5]. Một số dạng bào chế Viên nén 250 mg, 500 mg; thuốc đạn trực tràng 500 mg, 1 000 mg; thuốc trứng 500 mg.
Hỗn dịch: 40 mg/ml; Dạng gel dùng tại chỗ: Tuýp 30 g (750 mg/100 g gel) [5]. Tổng quan về Nystatin 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo nystatin Tên chung quốc tế: Nystatin.
Mã ATC: A07AA02, D01AA01, G01AA01. Danh pháp: (1S,15S,16R,17R,18S,19E,21E,25E,27E,29E,31E)-33- {(2S,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl}oxy- 1,3,4,7,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39- dioxabicyclo(33.1)nonatriaconta-19,21,25,27,29,31-hexaene-36-carboxylic acid Công thức phân tử: C47H75NO17 Khối lượng phân tử: 926 g/mol [5]. Tính chất vật lý Bột màu vàng hoặc nâu nhạt, dễ hút ẩm. Thực tế không tan trong nước và trong ethanol 96%, dễ tan trong dimethylfomamid và dimethyl sulfoxid, khó tan trong methanol [5].
Tác dụng dƣợc lý Nystatin là một polyen, chống nấm được chiết xuất từ dịch nuôi cấy nấm Streptomyces noursei, bột màu vàng, rất ít tan trong nước. Nystatin có tác dụng kìm hãm hoặc diệt nấm tùy thuộc vào nồng độ và độ nhạy cảm của nấm. Nhạy cảm nhất là các nấm men và có tác dụng rất tốt trên Candida albicans. Nystatin không có tác dụng với vi khuẩn, động vật nguyên sinh và virus [5].
Nystatin có tác dụng chống nấm do liên kết với các sterol ở màng tế bào nấm, làm biến đổi tính thấm và chức năng của màng, nên kali và các thành phần tế bào thiết yếu khác bị cạn kiệt. Nystatin dung nạp tốt ngay cả khi điều trị lâu dài và hiếm gây kháng thuốc. Khi kháng thuốc, Candida kháng nystatin thì cũng kháng các polyen chống nấm khác. Các triệu chứng nhiễm nấm Candida sẽ giảm trong vòng 24 - 72 giờ [5].
Nystatin có tác dụng chống bội nhiễm Candida albicans đường tiêu hóa trong quá trình điều trị kháng sinh. Thuốc được dùng tại chỗ, không dùng để điều trị nhiễm nấm Candida toàn thân [5]. Đặc tính dƣợc động học Nystatin hấp thu kém qua đường tiêu hóa, không hấp thu qua da hay niêm mạc khi dùng tại chỗ, thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng chưa chuyển hóa [5]. Một số dạng bào chế Kem dùng ngoài 100 000 đơn vị/g; mỡ dùng ngoài 100 000 đơn vị/g; thuốc rửa 100 000 đơn vị/ml; thuốc đặt âm đạo 100 000 đơn vị/viên; Thuốc bột: 100 000 đơn vị/g; hỗn dịch 100 000 đơn vị/ml; Viên nén 500 000 đơn vị; viên nang 500 000 đơn vị, 1 triệu đơn vị [5].
Một số dạng bào chế chứa metronidazol và nystatin Sự kết hợp của hai hoạt chất: một thuốc chống vi khuẩn (metronidazol) và một thuốc chống nấm (nystatin) để điều trị viêm âm đạo đã có trong nhiều chế phẩm dạng viên nén hoặc viên đặt trên thị trường, do vậy việc kết hợp đảm bảo không có xảy ra tương tác dược chất với dược chất và là cơ sở để phối hợp để tăng hiệu quả điều trị bệnh. Sự kết hợp này giúp giảm liều dùng dẫn tới sự an toàn hơn và đôi khi hiệu quả hơn so với điều trị đơn thành phần. Màng film kết hợp những ưu điểm của gel và dạng mang thuốc rắn, và tính linh hoạt của chúng được tạo thành bởi rất nhiều polyme cấu thành lên chúng. Chúng có thể dựa trên nhiều polyme tự 5 nhiên và các dẫn xuất cellulose, polyvinyl alcohol hoặc các dẫn xuất acrylic.
Sự kết hợp của các polyme khác nhau cùng các chất hóa dẻo làm cho chúng trở nên cực kỳ linh hoạt để đáp ứng một loạt các nhu cầu điều trị. Trên thị trường nước ta thì các thuốc điều trị viêm âm đạo chủ yếu ở dạng thuốc đặt, viên nén, viên nang để đặt âm đạo sử dụng ở dạng đơn chất hoặc phối hợp như viên nén metronidazol 200 mg, viên nén doxycyclin 100 mg, viên nang itraconazole 200 mg, viên nang mềm Polygynax chứa 3 hoạt chất polymyxin B sulfat, nystatin, neomycin sulfat, thuốc đặt Sadetabs gồm neomycin sulphat, clotrimazole, metronidazol, viên đặt Trichomonas Metromicon chứa 100 mg metronidazol và 100 mg miconazole nitrat, viên đặt Safaria chứa chloramphenicol 100 mg, metronidazol 225 mg, nystatin 75mg, viên nén chứa metronidazol 500 mg, neomycin sulfat 65000 IU, nystatin 100.000 IU, viên đặt Deginal chứa Nystatin 100.000 IU, metronidazol 200 mg, cloramphenicol 80mg, dexamethason acetat 0.