phần mở đầu, do có nhiều ứng dụng trong thực tiễn và khoa học, hóa học các hợp chất oxadiazol là một trong những lĩnh vực phát triển nhất của Hóa học hữu cơ. Số công trình đăng tải liên quan đến các hợp chất này là rat to lớn và đang ngày càng tăng. Trong khuôn khé tổng quan này chỉ đề cập đến những phương pháp điều chế phổ biến, các tính chất hoá lý cơ bản và một số ứng dụng quan trọng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol. Các phương pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế 1,3,4-oxadiazol.
Một trong những cách phổ biến là dựa vào nguồn gốc của nguyên liệu đầu. Theo cách này, người ta chia làm 3 phương pháp chính đề điều chế 1,3,4-oxadiazol [70, 80, 114]. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit Sử dụng chất đầu semicacbazit và thiosemicacbazit và các tác nhân đóng vòng khác nhau là phương pháp kinh điển để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. và các cộng sự [61] đã đun hồi lưu các dẫn xuất thé của semicacbazit trong dung môi diclometan hoặc cacbon tetraclorua, có mặt triankyl (hoặc aryl) amin.
Sau 1-2 giờ đã thu được dẫn xuất 2,5-aryl-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.2 NH—NH — oe ae Co Ñ\ đ A (GHJ2N/OO,,/(C2HQVN Cr R CH,Cl,; 1-2h OH OH R = CgHs; 4-CICaH„; C¿H„NH Các tác giả khác [29, 30, 81, 114, 118] đã tổng hợp 1,3,4-oxadiazol bằng cach oxi hoá đóng vòng thiosemicacbazit có mặt I,/KI/NaOH. Day cũng là phương pháp có ứng dụng rộng rãi vì các thiosemicacbazit được điều chế dé dang bằng phan ứng của hidrazit và isothioxianat. Trong môi trường kiềm (pH = 9), dung dịch iot trong kali iodua (5%) được nhỏ giọt vào thiosemicacbazit, hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng đến khi có kết tủa 1,3,4-oxadiazol tách ra. Hiệu suất phản ứng đạt từ 64-77%.
Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.3 N—N R,CONHNH, ——2—» R;CONHNHCSNHR; -————> rll Nur, R NCS |5/KI/NaOH O Rị = C¿H:.4-NO;C¿H¡; eee Ro= CạH;OCH; 3-CICcH¿ Dolman S. [30] đã tổng hợp được các 2-amino-1,3,4-oxadiazol bằng phản ứng của thiosemicacbazit với tác nhân toluensunfonyl clorua trong dung môi THF với sự có mặt của pyridin, phản ứng xảy ra theo sơ đô 1.4 NH-NH ¬ N—N TsCl; pyridin Ll MO R—- \ HA R : `( THF, 65-70°C; 20h o NETR Bancescu G. và các cộng sự [17] đã sử dụng HgO/C,H;50H làm tác nhân đóng vòng thiosemicacbazit dé thu được 4-(N-4-flophenyl)-5-(4-phenylsulfonylphenyl)- 2-amin-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1. Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 8 giờ, hiệu suất đạt 77,5% Sơ đồ1.
R 0 wee T°; 8h R O NH—R R= CgHs-SOo-CgHy; R'= 4-FCgH, Tương tự, các tác giả [53, 115] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 5-aryl- 1,3,4-oxadiazol bằng cách đóng vòng muối kim loại của axit aroyldithiocacbazinic hoặc este của nó trong dung dịch H;SO¿ đặc hay đun hồi lưu trong pyridin. Phan ứng xảy ra theo mô tả trong sơ đồ 1.6 A—COCI 4 HạNHN——p—SR ———> Ar—CONINH-E—SR S S N—N Ar-OONHNH-G—SR___ 730,089. Ố wa Me | (or pyridin) r O SH R = CgHg; 4-pyridyl Tuy phan ứng dễ tiến hành, sử dung các tác nhân rẻ tiền và ít độc hại, nhưng do thời gian phản ứng dài, hiệu suất sản phẩm thấp, nên hiện nay phương pháp này ít được sử dụng. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ azometin Một phương pháp khác được dùng khá phổ biến để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol là đi từ các hidrazon hoặc các bazơ azometin [36, 75, 88, 101].
Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazon hoặc bazơ azometin có hai cách. Thứ nhất là đun hồi lưu các nguyên liệu đầu trong anhidrit axetic. Thứ hai là đóng vòng hidrazon hoặc bazơ azometin bằng tác nhân oxi hoá. Cách thứ nhất thường tạo ra sản phẩm là các dẫn xuất N-axetyl-1,3,4-oxadiazol [14, 22, 29, 36, 70].
Ví dụ, tác giả El-Saysed A. [36] đã đun hồi lưu hidrazon trong anhidrit axetic tại nhiệt độ sôi của hỗn hợp. Sau 1,5 giờ thu được dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4- oxadiazol. Phan ứng xảy ra theo sơ đồ 1.7 N—N NH—N — N—N/COCHa xen Sex = —” noon, ll Meso ke R = naphtyl R' = D-glactopentitolyl Bang cach tương tự, tac gia Dewangan D.
[29] đã điều chế được các dẫn xuất 1-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-ylJetanon từ hidrazon tương ứng (xem so đồ 1.8 —N N—N-COCH; \_ (CH,CO),O SL AN R Se | O R | 4h N. UZ R = CgHg; 2-OHCgH,; 2-NH„CaH„; 2-COOHC,H, Hiện nay, nhiều phòng thi nghiệm đã sử dung kỹ thuật mới dé điều chế các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol, ví du Bhardwaj S. [22] sử dụng lò vi sóng dé tổng hợp các dẫn xuất I-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon với hiệu suất 88-94% chi trong gian 9-12 phút. Theo cách thứ hai, hidrazon và bazơ azometin được oxi hoá đóng vòng bằng dung dịch brom trong axit axetic băng.
Phương pháp này thường áp dụng dé điều chế các dẫn xuất 2-amino-5-thé-1,3,4-oxadiazol [75, 88, 101]. Ví dụ, Harish Rajak và cộng sự [88] đã tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol với hiệu suất đạt 70-73% từ semicacbazon va tác nhân oxi hoá đóng vòng là dung dịch brom trong axit axetic băng (So dé 1.9 N—NH ) \ oan Br/ CH,COOH pan co 2 lo) R khuay 30 phút R R =H; p-CIC.H¿; p-OHCsHy Sanjeev Kumar [59] đã tiến hành oxi hóa đóng vòng semicacbazon bang phương pháp điện hoá trên điện cực platin với chất điện li là liti perclorat, trong dung môi axetonitrin (Sơ đồ 1. Phản ứng được thực hiện trong 2-3 giờ với hiệu suất 1,3,4-oxadiazol tương ứng là 74-90%.10 y Pt; CH,CN ) \ r—l jy-NHp ————n rll pant H ớ LiCIO, o R=2-dI (S-NOz2)CạH;; 2,3-CloCgH3; 2-CH3C gH, ¬ Cơ chế phản ứng oxi hoá đóng vòng trên điện cực platin được tác giả trình bày một cách chỉ tiết trong tài liệu [60]. [76] thực hiện phản ứng đóng vòng N’-benzyliden-benzoyl hidrazin bằng tác nhân oxi hoá mạnh là cloramin-T.
Hỗn hợp tác nhân trong dung môi etanol được đun hồi lưu cách thuỷ trong 5 giờ, tạo thành các dẫn xuất 2,5- diphenyl-1,3,4-oxadiazol theo sơ đồ 1.11 N—NH N—N _J ON Cloramin-T ll À- HsCg 0% Ar > HsC§ 0 Ar Ar = 4-ClCgHs; 4-BrCaH;; 4-NO2CgHs So với phương pháp mô ta trong mục 1., phương pháp này cần nhiều thời gian, hiệu suất sản phẩm cũng không cao. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit cacboxylic Có nhiều lựa chọn dé điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit của axit caboxylic, tuỳ thuộc vào việc sử dụng tác nhân đóng vòng: POCI;/axit, SOC];, BrCN, CS,/KOH. Khi sử dụng tác nhân POC], phản ứng tiến hành đơn giản nhưng thời gian kéo dai thường 7-10 giờ [10, 29, 77, 86, 114]. và cộng sự [114] đã đun hồi lưu hidrazit và phenoxy axetic axit với tỷ lệ mol là 1:1 trong POCI, sau 8 giờ hỗn hợp phan ứng được xử lý bang dung dịch NaHCO; (5%) mới thu được sản phẩm.
Phản ứng tạo thành dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol xay ra theo so đồ 1.12 C,H,OCH,COOH | \ RCONHNH, rl Àa POOI T9, 8h O R= CgHs; 4-NO;O¿H¿; OaH„CH¿; CaH;NHOẠH; R= CaH;OCH; Bằng phương pháp này Dewangan D. và cộng sự [29] đã điều chế được dẫn xuất 2-aryl-5-pyridin-1,3,4-oxadiazol, trong đó aryl chứa các nhóm thế OH, NH; hoặc COOH. Phan ứng được thực hiện ở nhiệt độ 120C, trong 6 giờ. Phản ứng được miêu tả trên sơ đồ 1.13 N_ \ Ft È'C-NHNH _ mm RCOOH => — 6h, 120°C @S° \` Z » R _ O Tương tự, Patel N.
[84] đã đun hồi lưu hỗn hợp dang mol của axit 4- aminobenzoic và benzoyl hidrazin trong POCI; (Sơ đồ 1. Sau khi xử ly san phẩm thu được là 4-[5-(4-aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzenamin.N COOH ————*> \N⁄ NH, R T9, 7-10h ONY O R R = 2-Cl; 4-CI Vosooghi M. và các cộng sự [108] đã tổng hop 2-amino-5-(imidazolyl)-1,3,4- oxadiazol từ hidrazit và tác nhân đóng vòng là brom xianua (BrCN). Hidrazit trong dioxan được khuấy và làm lạnh, tạo môi trường kiềm bằng dung dịch NaCO; (0,1%), sau đó cho tác dụng với BrCN (Sơ đồ 1.
Sau hơn 2 giờ hiệu suất sản phẩm đạt 41-50%.15 R R N—N nA BrCN NZ / \ NH, Ja M0%00NHN, —=. Ja eH : HN” Dioxan, NaHCO, HN (e) R=H; CH, Như đã thay, hai tác nhân đóng vòng POCI, và BrCN có nhiều han chế là thời gian kéo dài (POCI;) và hiệu suất sản phẩm thấp (BrCN). Vì vậy hai tác nhân này thường chỉ được sử dụng trong các trường hợp riêng biệt [84, 108]. Tác nhân vòng hóa hidrazit của axit cacboxylic phổ biến nhất là CS.
Phản ứng thường được tiến hành trong môi trường kiềm hoặc kiềm rượu [16, 80, 100, 115]. Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu ở 60-70°C trong thời gian khoảng 6 giờ (Sơ đồ 1. Theo lý thuyết thì ty lệ tác nhân là 1 : 1, nhưng do CS; dễ bay hơi, nên thường được dùng lượng dư: Sơ đồ 1. N—N RCONHNH; + KOH + CS, _€lanol_ rll sx ——> r—ll ` fe) O R =aryl Tác giả Young R.
[115] chỉ ra rang, phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn. Giai đoạn 1: sản phẩm trung gian dithiolat được tạo thành do sự tấn công nucleophin của anion enolat của axyl hidrazit vào nguyên tử cacbon của CS; (So đồ 1.17 ể s“ | ° ⁄ O s—c-<=$ X Pp —C— C—§ RCONHNH- R—C — > RC NN, N——NH; anion enolat Giai đoạn 2: xảy ra sự vòng hóa nội phân tử do sự ngưng tụ giữa nhóm amino va gốc dithiolat, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazol kèm theo sự tách loại HạS (Sơ đồ 1.18 Bằng phương pháp này, tác giả [112] đã điều chế được các hop chất 5-aryl- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Phan ứng được thực hiện theo sơ đồ 1. KOH/etanol / \\ SH CONHNH, + CS: —————» R + R O 2.
p-CICsHa; o-HOC,Hu; wee Tương tự tác gia [71] đã tổng hop bis-1,3,4-oxadiazol từ dihidrazit tương ứng. Sau đó đã chuyền hoá hai nhóm SH dé thu được các hợp chất chống đột biến gen. Phan ứng được trình bày trên sơ đồ 1.20 cs N—N N—N NH¿NHCO(CH;)nCONHNH, _ `“„ He me À ettan ll \-s _ KOH/etanol O O N—N N—N KOH ——————> H;OgHạos—Ế" G¿n—É, \ SCH;O¿H; Day là phương pháp kinh điển được sử dụng rất phổ biến dé điều chế các hợp chất 1,3,4-oxadiazol, đặc biệt là các dẫn xuất chứa nhóm 2-thiol nên được các nhà khoa học nghiên cứu một cách toàn diện. Tuy nhiên, một mặt vì phản ứng xảy ra chậm, tốn năng lượng; mặt khác CS; và CSCl, là những tác nhân dễ cháy nô hoặc rất độc hại cho môi trường và sức khỏe con người, do đó nhiều nước đã hạn chế hoặc cắm sử dụng.
Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 1. Cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [97] Hợp chat 1,3,4-oxadiazol là di vòng 5 cạnh có chứa 2 nguyên tử cacbon, 2 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử oxi, và tồn tại các trang thái cộng hưởng như mô tả trên hình 1. Các trang thái cộng hưởng của hop chất 1,3,4-oxadiazol Trong đó, các nguyên tử cacbon và nitơ trong vòng ở dạng lai hóa sp”. Bốn electron a của nguyên tử cacbon và nitơ cùng với cặp electron không phân chia của nguyên tử oxi tạo thành một hệ liên hợp kín, phẳng.
Tổng số electron tham gia vòng liên hợp là 6 thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2), do đó, đị vòng 1,3,4-oxadiazol có tính thơm.