Khóa Luận Tốt Nghiệp Về Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1 2 3 triazole, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp cải tiến

• Tác giả: Thái Duy Phước Tài
• Người hướng dẫn: TS. Lê Tín Thanh
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Diaryl ether
• 1.2. 1,2,3-triazole
• 1.3. Cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất diaryl ether
• 1.4. Phản ứng ghép cặp SxAr
• 2. CHƯƠNG 2
• 2.1. Tổng hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT5a và 2-(4-azidophenoxy)naphthalene PT8b
• 2.2. Tổng hợp triazole 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) và 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b)
• 2.3. Xác định nhiệt độ nóng chảy và phổ hồng ngoại (IR)
• 2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và số liệu phổ định danh cơ cấu sản phẩm
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp diaryl ether từ Vanillin và β-naphthol
• 3.2. Tổng hợp 4-(4-Azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (PT5a) và 2-(4-Azidophenoxy) naphthalene (PTSb)
• 3.3. Tổng hợp triazole 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) và 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Khóa Luận Tốt Nghiệp Diaryl Ether và Triazole

Khóa luận tốt nghiệp này tập trung vào việc tổng hợp diaryl ether và triazole, hai hợp chất có nhiều ứng dụng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Tổng hợp Diaryl Ether và Tổng hợp Triazole không chỉ là một thách thức trong nghiên cứu mà còn mở ra nhiều cơ hội cho các ứng dụng thực tiễn. Việc nghiên cứu này nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và an toàn, đồng thời khám phá hoạt tính sinh học của các hợp chất này.

1.1. Giới Thiệu Về Diaryl Ether và Triazole

Diaryl ether là các hợp chất hữu cơ chứa hai vòng phenyl liên kết với nhau qua một nguyên tử oxy. Trong khi đó, triazole là hợp chất dị vòng chứa ba nguyên tử nitơ và hai nguyên tử carbon. Cả hai loại hợp chất này đều có hoạt tính sinh học đáng kể và được nghiên cứu rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất diaryl ether và triazole không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của chúng mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc mới. Các hợp chất này có thể có hoạt tính kháng ung thư, kháng khuẩn và nhiều ứng dụng khác trong y học.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp, nhưng việc tạo ra các hợp chất diaryl ether và triazole vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn là những khó khăn chính. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là cần thiết để đạt được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

2.1. Các Vấn Đề Kỹ Thuật Trong Tổng Hợp

Một trong những vấn đề lớn nhất trong tổng hợp diaryl ether là việc kiểm soát các phản ứng phụ. Các phản ứng này có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm không mong muốn, làm giảm hiệu suất tổng hợp. Tương tự, trong tổng hợp triazole, việc lựa chọn điều kiện phản ứng phù hợp là rất quan trọng.

2.2. Tìm Kiếm Phương Pháp Mới

Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sử dụng các xúc tác hiệu quả hơn và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn. Điều này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu tác động đến môi trường.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole Hiệu Quả

Để tổng hợp diaryl ether và triazole, nhiều phương pháp đã được phát triển. Các phương pháp này bao gồm phản ứng Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition và các phản ứng ghép cặp. Việc áp dụng các phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu thời gian và chi phí sản xuất.

3.1. Phản Ứng Huisgen 1 3 Dipolar Cycloaddition

Phản ứng Huisgen là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp triazole. Phản ứng này diễn ra giữa một alkyne và một azide, tạo ra triazole với hiệu suất cao. Việc sử dụng xúc tác đồng cũng giúp tăng tốc độ phản ứng.

3.2. Phản Ứng Ghép Cặp

Phản ứng ghép cặp là một phương pháp đơn giản và hiệu quả để tổng hợp diaryl ether. Phương pháp này thường sử dụng các xúc tác như palladium để thúc đẩy phản ứng, giúp tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Diaryl Ether và Triazole

Các hợp chất diaryl ether và triazole có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học. Chúng được sử dụng trong việc phát triển thuốc mới, đặc biệt là các loại thuốc có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn. Nghiên cứu cho thấy rằng một số dẫn xuất của triazole có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.

4.1. Ứng Dụng Trong Dược Phẩm

Diaryl ether và triazole được sử dụng rộng rãi trong phát triển thuốc. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có thể có hoạt tính kháng ung thư mạnh, mở ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

4.2. Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học

Nghiên cứu về hoạt tính sinh học của diaryl ether và triazole cho thấy rằng chúng có thể có tác dụng tích cực trong việc điều trị nhiều loại bệnh. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để xác định hiệu quả và độ an toàn của các hợp chất này.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Khóa luận này đã trình bày tổng quan về việc tổng hợp diaryl ether và triazole, cũng như các thách thức và phương pháp hiện có. Tương lai của nghiên cứu này rất hứa hẹn, với nhiều cơ hội để phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao. Việc tiếp tục nghiên cứu và tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp sẽ là chìa khóa để đạt được những thành công trong lĩnh vực này.

5.1. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, an toàn và hiệu quả hơn. Điều này không chỉ giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp mà còn mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực dược phẩm.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về diaryl ether và triazole không chỉ có ý nghĩa trong lĩnh vực hóa học mà còn có tác động lớn đến sức khỏe cộng đồng. Việc phát triển các hợp chất mới có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho nhiều người.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1.1 Diaryl ether Diaryl ether (Hình 1) là những cther chứa các nhóm thé là những vòng thom (hương phương). Diaryl ether có mặt trong rất nhiều hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học như hormone nội tiết thyroxin, kháng ung thư, nhóm kháng sinh vancomycin. Các hợp chất chưa liên kết diary ether có ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm, nông nghiệp, công nghiệp, và tông hợp hữu cơ với nhiều hợp chất có hoạt tính được tông hợp thành công. Cấu trúc hợp chat diary] ether Một số diary ether có hoạt tính sinh học: riccardin C (ức chế hoạt động của cyclooxygenase[1], phỏ rộng đối với hoạt tính kháng khuan gây độc tế bao, hoạt tính kháng nam[2]), thyroxine (hormone nội tiét), Piperazinomycin (kháng sinh kháng nắm(3]).

Cau trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất diaryl ether được trình bày trong Bang 1.2 1,2,3-triazole Triazole là hợp chất dị vòng thơm chứa 5 cạnh được tạo thành từ 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tứ nitrogen. Các dẫn xuất này được phân làm 2 nhóm chính đó là dẫn xuất của 1.N 1,2,3-Triazole 1,2,4-Triazole Hình 2. Khung sườn triazole Các hợp chat triazole ngày càng được nghiên cứu nhiêu bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Ké từ khi những dị vòng thuộc loại này được điều chế lan dau tiên bởi Von Pechmann trong gan 130 năm trước (1888), hóa học các hợp chất 1,2,3- triazole đã trở thành chủ dé quan trọng được chú ý đến.

Số lượng các nghiên cứu và bài công bố tăng lên nhanh chóng ké từ khi xúc tác CuAAC (copper catalyzed acetylene/azide cycloaddition) đưa ra bởi Meldal và Sharpless được sử dụng trong phản ứng đóng vòng. Một làn sóng mạnh mẽ vẻ các hợp chất 1,2,3-triazole đã day lên vào KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI thời điểm đó. Và trong loạt bài “Topics in Heterocyclic Chemistry” đã danh riêng một số về “triazoles click”{5]. Cau trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chat diaryl ether Hoạt tính Ue chế hoạt động enzyme cyclooxygenase, kháng khuẩn gây độc tê bào.

Hormone nội tiết Ức chế sinh trưởng khối u. Kháng ung thu[6] Ứng dụng của các hợp chất 1,2,3-triazole rất đa dạng và trong nhiều lĩnh vực khác nhau như xúc tác hữu cơ, tông hợp hữu cơ và hóa được. Một số cấu trúc1,2,3- triazole có hoạt tính sinh học được trình bày ở bảng Bang 1. KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Bảng 1.2 Cấu trúc và hoạt tính của một số hợp chất 1,2,3-triazole Tri rung tâm nhi[7] Trị bệnh lao[§] b R, = Ph, Ro = OMe Trị ung thu vú[9] CR, = CF, Ro = NHạ liệt tuyến, ung thư ruột kết[10] a R«CH2CH2N(CH3)2 b R=CH2CH2N(CH2CH3)2 c RzCH2GH2CH2CH3 d ReCH2CH20H @ R-CH2CH2N(CH2CH2)2NH Trị ung thư{l L] KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả Genazzani[9] khi tông hợp các analogues của Resveratrol cho thấy khi vi tri para của vòng thơm hợp phan alkyne có gắn nhóm - OCH: thì hoạt tính kháng ung thư tăng lên.

Re — — NaAsc RCTM Á + =—Á © tBuOH:H;O at—/ we WNt aR, = OMe, Re = OMe Sơ đô 1. Quy trình tông hợp các dẫn xuất triazole bởi Genazzani. Bên cạnh đó, quy trình tông hợp các hợp chất triazole cũng được nghiên cứu nhiều. Nghiên cứu tong hợp các dẫn xuất của 1,2,3-triazole có hoạt tính kháng ung thư của H.

Sampath Kumar và cộng sự được công bố nam 2008 (Sơ đỗ 1. Tác gia đã thir hoạt tính kháng ung thư của các chat đã tông hợp với 7 dòng tế bao ung thư. Quy trình tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của H. Sampath Kumar đã sử dụng phản ứng Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition với xúc tác CuSO4.SH20, sodium ascorbate.

Phản ứng này cho hiệu suất cao từ 84-90% với dung môi sử dụng dé tìm, ít độc hai. ny €2 { N NH b ~ ong Oo * NH ~ CuSO, / sodium ascorbate. t-BuOH:H,O (1:2) về 7 ệ oO __ “4 Ð MeO OMe an 2 OR, aR,=Me.RasoCH; eR, =H, Rp=3-NO, wo Pho bR, =H, R2=H f Ry =H. R2=3-Cl CR; =Me, Rạ=2-‹Cl — g Ry =Me, Rp = 3-NO, OR; d Ry=Me, Rạ = -CHạ Sơ đồ 1.

Quy trình tông hợp dan xuất 1,2,3-triazole của Bilal A. Bhat Nghiên cứu tông hợp các dẫn xuất của I,2,3-triazole có hoạt tinh khang ung thư của Xiaolian Li và cộng sự được công bố năm 2011 (Sơ đỗ 1. Tác giả đã tong hợp 5 dẫn xuất, trong đó dẫn xuất có hoạt tính mạnh nhất mạnh hơn cả thuốc trị ung thư nỗi tiếng Amonafide| 11}. 10 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Một phương pháp hiệu qua và mang lại hiệu suất cao dé tông hợp 4-aryl N-khéng thé 1,2,3-triazole là sử dụng xúc tác Amberlyst-15 đã được nghiên cứu bởi Hui Zhang và cộng sự (2015).

Xúc tác có thé tái sử dung lên đến 8 lần mà không làm giảm hoạt tính xúc tác[12](Sơ đồ 1. 20 acetylene benzene, CuSO, NaN;,DMF sodium ascorbate (X3 ri., 3h oe H;O/Bu©H, 12h Ũ Br Na R Aye 2 Ox NO be RNH;, EtOH, 3h >A ab R~CH ;CH, N(CH :); R = CH3CH2N(CH2CHs)> N c R=CH;CH;CH;CH; Nj wh d R=CH;CH;OH N ra i e R= CH;CH;N(CH;CH;);NH Sơ d6 1. Quy trình tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của Xiaolian Li Re Ra NzN R; đ Ì N =- _.NO; + NaNs Amberlyst-15 R "y* NH solvent a R,=H,R;=H a (95%) b R; =-NOs, Ro=H b (94%) c R, = -OMe, R2 =H ¢ (96%) d R; =H, Re =Cl d (95%) So dé 1. Quy trình tông hợp một số 4-aryl-1.3-triazole N-không thé.3 Dị vòng 1,2,3-triazole diaryl ether Năm 2014, tác gia Võ Đức Duy đã tông hợp thành công một loạt các hợp chất 1,2,3-triazole diary! ether[13].

Việc thử nghiệm hoạt tính kháng ung thu cho thay các triazole 2a, 2b và 2c có sự ức chế Bax/Bcl-xL trong tế bảo ung thư, mạnh hơn nhiều so với ABT-737. Kết quả tiễn hành docking phân tử cũng cho thấy sự tương tác của các phan tử này với Bcl-xL. Tiếp sau đó nhóm tác giả này cũng đã công bố các kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các 1,2,3-triazole diaryl ether dang polyphenol-heterocycle vào năm 2016, Các triazole 3, 4, 5 (Hình 4) cho kết quả kháng lại các tế bào ung thư sắc tô da B16 (ICso = 0. ll KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI MeOH, rt toluane, 110°C 12h 24-36h (64-78%) (78-86%) R mi 8 mi 8 A2 A cz.

F BBrs,DCM \ / A os Cc F of b (47 - 98%) of Sey ¬ % -78°C ® nr Z NÊN N=N 1a A-B-C-OMe, R'-0- Bu 2a A-B-C~OH, R~o-fu 1b A-B-OMe, C-H, R'-0-Su 2b A-B-OH, C-H, A'-o- (Bu 1c A-H, B-C-O)Me, R'-0- (Bu 2€ A-H, B~C-OH, R'-0-Su Sơ d6 1. Quy trình tổng hợp dan xuất 1,2,3-triazole của tác giả Võ Đức Duy 12 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI 1.4 Phan ứng ghép cặp SxÁr Cùng với khả năng ứng dụng rộng rãi của các hợp chat diary] ether, các nghiên cứu về tong hợp các hợp chat này cũng phát triển mạnh với sự phát hiện ra hệ xúc tác đông cũng như Palladium[4, 15]. Trong số các phản ứng ghép cặp diaryl ether, SxAr là đơn giản và xúc tác dé tìm. Phan ứng xảy ra khi có một nhân tố rút điện tử của carbon aryl liên kết với halogen, làm cho carbon này dé bị tan công bởi tác nhân thân hạch.

Nhân tổ có thé là nhóm nitro ở vị trí ortho hay para đối với halogen. Càng nhiều nhóm rút điện tử, đó nhiệt độ cần thiết để xảy ra phán ứng càng thấp, do đó phan ứng càng dé xảy ra.{ 16] a HO ¢) - OH addition on kÌ—__ OH - OH ——> — show fast NO: NOz 4. Cứ chế addition-climination b. Ca chế benzyne Sơ đô 1.

Cơ chế phan ứng SwAr.5 Phản ứng khử Béchamp Sắt là một trong những kim loại đầu tiền được dùng trong việc khử các hợp chất hữu cơ trong hơn 130 năm qua. Chúng được dùng ở dạng bột và kết quả tốt nhất đạt được khí sử dụng mat sắt 80. Mặc dù một vài phan ứng hoàn nguyên được thực biện bằng acid acetic, dung môi thường thường sử dụng nước với một lượng nhỏ acid hydrochloric, acid acetic hoặc muối FeCla, NaCl (khoảng 1. Dưới điều kiện này, sắt chuyển thành oxide, Fe:O¿.

Methanol hoặc ethanol được sử dụng đề làm tăng khả năng hòa tan các chất hữu cơ trong môi trường nước{ 17]. Sắt thường được dùng đề hoàn nguyên các hợp chat aldehyde, thé halogen, khử oxy của các amine oxide vả desulfurization, nhưng cơ bản nhất là ding dé hoàn nguyên các hợp chat nitro thơm. Diém mạnh của phương pháp này so với việc sử dung các tác 13 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI nhân khác là môi trường trung tính hay chi hơi acid va độ chọn lọc của sắt đối với một vài nhóm thé khác có mặt bên cạnh nhóm nitro[ L7]. Phương trình phản ứng khử Béchamp đối với các hợp chất nitro thơm không xảy ra theo phương trình: ArNO; +3 Fe +6H* > ArNH; +3 Fe** +2H;O Do phan ứng nay chi sử dung khoảng 2% lượng acid HCI so với lượng được chi ra trong phương trình trên là đủ đẻ thực hiện phan ứng nên phương trình của phan ứng này sẽ được biêu diễn lại như sau[18]: 4 ArNO, +9 Fe +4 H,O —“S- 4 ArNH, +3 Fe,0, 100° Dieu này giải thích tai sao phan ứng dat biệu qua tốt nhất khi sử dụng bột gang có hạt mịn.

Bột gang không phải là kim loại đồng thé và trong đỏ có thê hình thành nên nhiều cặp pin điên hóa thúc day nhanh quá trình gi và nhờ thé xúc tiễn nhanh quá trình khử. Tỉ lệ các chất tham gia trong phan ứng này như sau: dan xuất nitro : Fe ; HạO : HCI lài:2:4:0.6 Phan ứng diazonium Acid nitro phan ứng với tat cả các loại amine, sản phẩm thu được từ các phản ứng này tùy thuộc vào amine sử dụng là bậc 1, bậc 2, bậc 3 cũng như amine béo và amine thơm. Phan ứng quan trọng nhất của amine với axit nitro là phản ứng của amine thơm bậc 1 vì sản phâm tạo thành là arenediazonium mặc dù kém ben nhưng vẫn ben hơn các mudi diazonium béo. Chúng hầu như không phân hủy khi được giữ ở nhiệt độ dưới 5°C.

Phương trình phản ứng tạo mudi diazonium của amine thơm bậc 1 được biều điễn như sau: + Ar—NH; +NaNO; +2 HX ~ Ar-N=N: X +NaX+2H;O Phản ứng diazo hóa của amine bậc 1 xảy ra theo một loạt các bước{[16]. Khi có mặt acid mạnh. acid nitro tách nước phân li ra ion NO. lon này sau đó phản ứng với nitrogen của amine hình thành nên ion N-nitrosoaminium trung gian kém bèn.

lon này tiếp tục mat thêm một proton dé hình thành N-nitrosamine, sau đó hỗ biến thành lá KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI điazohydroxide. Dưới tác dụng của acid mạnh, diazohydroxide nảy tách nước hình thành ion điazonium.