Khóa Luận Tốt Nghiệp Về Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1 2 3 triazole, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp cải tiến

• Tác giả: Thái Duy Phước Tài
• Người hướng dẫn: TS. Lê Tín Thanh
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Diaryl ether
• 1.2. 1,2,3-triazole
• 1.3. Cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất diaryl ether
• 1.4. Phản ứng ghép cặp SxAr
• 2. CHƯƠNG 2
• 2.1. Tổng hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT5a và 2-(4-azidophenoxy)naphthalene PT8b
• 2.2. Tổng hợp triazole 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) và 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b)
• 2.3. Xác định nhiệt độ nóng chảy và phổ hồng ngoại (IR)
• 2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và số liệu phổ định danh cơ cấu sản phẩm
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp diaryl ether từ Vanillin và β-naphthol
• 3.2. Tổng hợp 4-(4-Azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (PT5a) và 2-(4-Azidophenoxy) naphthalene (PTSb)
• 3.3. Tổng hợp triazole 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) và 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Khóa Luận Tốt Nghiệp Diaryl Ether và Triazole

Khóa luận tốt nghiệp này tập trung vào việc tổng hợp diaryl ether và triazole, hai hợp chất có nhiều ứng dụng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Tổng hợp Diaryl Ether và Tổng hợp Triazole không chỉ là một thách thức trong nghiên cứu mà còn mở ra nhiều cơ hội cho các ứng dụng thực tiễn. Việc nghiên cứu này nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và an toàn, đồng thời khám phá hoạt tính sinh học của các hợp chất này.

1.1. Giới Thiệu Về Diaryl Ether và Triazole

Diaryl ether là các hợp chất hữu cơ chứa hai vòng phenyl liên kết với nhau qua một nguyên tử oxy. Trong khi đó, triazole là hợp chất dị vòng chứa ba nguyên tử nitơ và hai nguyên tử carbon. Cả hai loại hợp chất này đều có hoạt tính sinh học đáng kể và được nghiên cứu rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất diaryl ether và triazole không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của chúng mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc mới. Các hợp chất này có thể có hoạt tính kháng ung thư, kháng khuẩn và nhiều ứng dụng khác trong y học.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp, nhưng việc tạo ra các hợp chất diaryl ether và triazole vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn là những khó khăn chính. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là cần thiết để đạt được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

2.1. Các Vấn Đề Kỹ Thuật Trong Tổng Hợp

Một trong những vấn đề lớn nhất trong tổng hợp diaryl ether là việc kiểm soát các phản ứng phụ. Các phản ứng này có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm không mong muốn, làm giảm hiệu suất tổng hợp. Tương tự, trong tổng hợp triazole, việc lựa chọn điều kiện phản ứng phù hợp là rất quan trọng.

2.2. Tìm Kiếm Phương Pháp Mới

Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sử dụng các xúc tác hiệu quả hơn và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn. Điều này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu tác động đến môi trường.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Diaryl Ether và Triazole Hiệu Quả

Để tổng hợp diaryl ether và triazole, nhiều phương pháp đã được phát triển. Các phương pháp này bao gồm phản ứng Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition và các phản ứng ghép cặp. Việc áp dụng các phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu thời gian và chi phí sản xuất.

3.1. Phản Ứng Huisgen 1 3 Dipolar Cycloaddition

Phản ứng Huisgen là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp triazole. Phản ứng này diễn ra giữa một alkyne và một azide, tạo ra triazole với hiệu suất cao. Việc sử dụng xúc tác đồng cũng giúp tăng tốc độ phản ứng.

3.2. Phản Ứng Ghép Cặp

Phản ứng ghép cặp là một phương pháp đơn giản và hiệu quả để tổng hợp diaryl ether. Phương pháp này thường sử dụng các xúc tác như palladium để thúc đẩy phản ứng, giúp tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Diaryl Ether và Triazole

Các hợp chất diaryl ether và triazole có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học. Chúng được sử dụng trong việc phát triển thuốc mới, đặc biệt là các loại thuốc có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn. Nghiên cứu cho thấy rằng một số dẫn xuất của triazole có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.

4.1. Ứng Dụng Trong Dược Phẩm

Diaryl ether và triazole được sử dụng rộng rãi trong phát triển thuốc. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có thể có hoạt tính kháng ung thư mạnh, mở ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

4.2. Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học

Nghiên cứu về hoạt tính sinh học của diaryl ether và triazole cho thấy rằng chúng có thể có tác dụng tích cực trong việc điều trị nhiều loại bệnh. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để xác định hiệu quả và độ an toàn của các hợp chất này.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Khóa luận này đã trình bày tổng quan về việc tổng hợp diaryl ether và triazole, cũng như các thách thức và phương pháp hiện có. Tương lai của nghiên cứu này rất hứa hẹn, với nhiều cơ hội để phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao. Việc tiếp tục nghiên cứu và tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp sẽ là chìa khóa để đạt được những thành công trong lĩnh vực này.

5.1. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, an toàn và hiệu quả hơn. Điều này không chỉ giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp mà còn mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực dược phẩm.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về diaryl ether và triazole không chỉ có ý nghĩa trong lĩnh vực hóa học mà còn có tác động lớn đến sức khỏe cộng đồng. Việc phát triển các hợp chất mới có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho nhiều người.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong hóa học hữu cơ và hóa dược hiện đại, khung cấu trúc dị vòng 1,2,3-triazole nhận được sự quan tâm nghiên cứu lớn nhờ tính đa dạng cấu trúc và phổ hoạt tính sinh học rộng (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, kháng lao, kháng HIV). Cùng với đó, cầu nối diaryl ether là nhóm chức xuất hiện phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và dược phẩm quan trọng. Nghiên cứu của tác giả Võ Đức Duy (Đại học Rennes 1, Viện Khoa học Hóa học Rennes) đã chứng minh một số dẫn xuất diphenyl ether gắn vòng 1,2,3-triazole thể hiện hoạt tính ức chế mạnh tế bào ung thư sắc tố da B16 và tương tác ức chế phức hợp Bax/Bcl-xL với giá trị $\text{IC}_{50} = 1{,}1 \pm 0{,}4\ \mu\text{M}$, tương đương với các hoạt chất điều trị ung thư thương mại.

Xuất phát từ tiềm năng dược lý của cấu trúc lai hóa giữa dị vòng triazole và nhân diaryl ether, tác giả Thái Duy Phước Tài (Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh) dưới sự hướng dẫn của TS. Lê Tín Thanh đã thực hiện khóa luận tốt nghiệp với đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole" (hoàn thành tháng 5/2017).

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể của đề tài gồm:

1. Nghiên cứu quy trình và tổng hợp các hợp chất trung gian diaryl ether, amine thơm và dẫn xuất azide từ hai hợp chất nền ban đầu là vanillin và $\beta$-naphthol.
2. Thực hiện phản ứng cộng đóng vòng 1,3-lưỡng cực xúc tác đồng (CuAAC/HDC) giữa azide hữu cơ và 4-ethynylanisole để tạo khung 1,2,3-triazole diaryl ether.
3. Tinh chế và xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối bằng các phương pháp hóa lý: đo nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FTIR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR).
4. Kiểm tra tính mới của các hợp chất tổng hợp được trên cơ sở dữ liệu hóa học SciFinder.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Các phản ứng tổng hợp hữu cơ đa bước đi từ vanillin (PT1a) và $\beta$-naphthol (PT1b) kết hợp với 1-fluoro-4-nitrobenzene (PT2) và 4-ethynylanisole (4EAS) để điều chế 2 dẫn xuất 1,2,3-triazole diaryl ether mục tiêu là PT6a và PT6b.
• Phạm vi không gian: Thực nghiệm tổng hợp, đo nhiệt độ nóng chảy và ghi phổ hồng ngoại được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa đại cương, Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; phổ cộng hưởng từ hạt nhân được đo tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Nghiên cứu hoàn thành và nộp báo cáo khóa luận vào tháng 5 năm 2017; tra cứu tính mới cấu trúc trên hệ thống SciFinder vào ngày 04/05/2017.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khóa luận thuộc loại hình nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp hóa hữu cơ (organic synthesis). Cơ sở lý thuyết và các công cụ thực nghiệm được xây dựng dựa trên các chuyển hóa hóa học hữu cơ cổ điển và hiện đại:

Khung lý thuyết và các phản ứng nền tảng

• Phản ứng thế ái nhân thơm ($\text{S}_\text{N}\text{Ar}$): Sử dụng tương tác giữa ion phenolate (tạo thành từ vanillin hoặc $\beta$-naphthol trong môi trường base KOH) tấn công vào carbon gắn nguyên tử halogen của 1-fluoro-4-nitrobenzene có nhóm $-\text{NO}_2$ hút electron mạnh ở vị trí para.
• Phản ứng khử Béchamp: Khử chọn lọc nhóm nitro thơm ($-\text{NO}_2$) thành amine thơm bậc 1 ($-\text{NH}_2$) bằng bột sắt trong môi trường acid loãng ($\text{Fe/HCl}$ trong dung môi $\text{EtOH:H}_2\text{O}$). Quá trình diễn ra theo phương trình: $4\text{ArNO}_2 + 9\text{Fe} + 4\text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{FeCl}_2,\ 100^\circ\text{C}} 4\text{ArNH}_2 + 3\text{Fe}_3\text{O}_4$.
• Phản ứng diazo hóa (Diazotization): Amine thơm bậc 1 phản ứng với acid nitrơ ($\text{NaNO}_2$ trong môi trường acid mạnh $\text{H}_2\text{SO}_4/\text{AcOH}$) ở nhiệt độ $0^\circ\text{C} - 5^\circ\text{C}$ để tạo muối arenediazonium ($\text{Ar-N}_2^+$).
• Phản ứng tạo azide thơm: Tác kích ion azide ($\text{NaN}_3$) vào muối arenediazonium ở nhiệt độ thấp ($0^\circ\text{C} - 5^\circ\text{C}$), qua cấu trúc trung gian pentazole không bền, giải phóng khí $\text{N}_2$ hình thành gốc aryl azide ($\text{Ar-N}_3$).
• Phản ứng cộng đóng vòng Huisgen 1,3-lưỡng cực xúc tác đồng (CuAAC - Click Chemistry): Đóng vòng regiospecific giữa alkyne đầu mạch (4-ethynylanisole) và aryl azide để tạo nhân 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole. Xúc tác $\text{Cu(I)}$ được tạo in situ từ hệ $\text{CuSO}_4\cdot 5\text{H}_2\text{O}$ và natrium ascorbate ($\text{NaAsc}$).

Phương pháp phân tích và nguồn dữ liệu thực nghiệm

• Kiểm tra tiến trình phản ứng: Sắc ký bản mỏng (TLC) so sánh trực tiếp với chất đầu để theo dõi sự chuyển hóa.
• Phương pháp tinh chế: Kết tinh lại trong dung môi hữu cơ ($\text{EtOH}$, $\text{MeOH}$), phương pháp chiết lỏng - lỏng, xử lý tách pha trong môi trường kiềm loãng, và sắc ký cột pha tĩnh silica gel với hệ dung môi Petroleum Ether : Chloroform ($\text{PE:Cf} = 95:5$).
• Xác định hằng số vật lý và phổ cấu trúc:
  • Máy đo điểm nóng chảy mao quản Gallenkamp.
  • Máy quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier Shimadzu FTIR 8400S (phương pháp viên ép $\text{KBr}$, độ phân giải $16\ \text{cm}^{-1}$, 40 lần quét).
  • Máy quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance III 500 MHz (ghi phổ $^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR trong dung môi $\text{CDCl}_3$).
  • Cơ sở dữ liệu hóa học quốc tế SciFinder (Chemical Abstracts Service).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và các công bố khoa học liên quan đến cấu trúc diaryl ether, dị vòng 1,2,3-triazole và các phương pháp tổng hợp:

• Hợp chất diaryl ether: Trình bày cấu trúc, sự tồn tại tự nhiên và hoạt tính sinh học trong các hợp chất như riccardin C (ức chế cyclooxygenase, kháng nấm, kháng khuẩn gây độc tế bào), hormone tuyến giáp thyroxine và kháng sinh piperazinomycin.
• Dị vòng 1,2,3-triazole: Điểm lại lịch sử từ công trình đầu tiên của Von Pechmann (1888) đến bước ngoặt của Meldal và Sharpless khi ứng dụng xúc tác đồng $\text{Cu(I)}$ (tăng tốc độ phản ứng lên $10^7$ lần). Tác giả tổng hợp các nghiên cứu nổi bật về hoạt tính trị lao, trị ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư ruột kết của nhóm tác giả Bilal A. Bhat (2008), Genazzani (2006, chứng minh nhóm $-\text{OCH}_3$ ở vị trí para nhân alkyne làm tăng độc tính tế bào ung thư), Xiaolian Li (2011, hoạt tính mạnh hơn Amonafide) và Hui Zhang (2015, xúc tác Amberlyst-15 tái sử dụng 8 lần).
• Cấu trúc lai diaryl ether gắn 1,2,3-triazole: Nêu bật các kết quả của Võ Đức Duy (2014, 2016) về khả năng ức chế $\text{Bax/Bcl-xL}$ và tế bào ung thư sắc tố $\text{B16-F10}$ ($\text{IC}_{50} = 0{,}8 - 1{,}1\ \mu\text{M}$).
• Cơ chế phản ứng thành phần: Phân tích chi tiết từng cơ chế phản ứng ghép cặp $\text{S}_\text{N}\text{Ar}$, cơ chế khử Béchamp với bột gang mịn, cơ chế tạo muối diazonium qua các ion trung gian $N$-nitrosoaminium, cơ chế tạo azide qua vòng pentazole và cơ chế đóng vòng CuAAC trung gian phức đồng-acetylide.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình hóa học 4 giai đoạn với 5 phản ứng để tổng hợp 2 chuỗi hợp chất từ vanillin (chuỗi a) và $\beta$-naphthol (chuỗi b):

• Giai đoạn 1 - Tổng hợp diaryl ether (PT3a, PT3b): Phản ứng giữa vanillin (PT1a: $1{,}976\ \text{g}$; $13\ \text{mmol}$) hoặc $\beta$-naphthol (PT1b: $13\ \text{mmol}$) với 1-fluoro-4-nitrobenzene (PT2: $13\ \text{mmol}$) trong $6\ \text{mL}\ \text{DMSO}$ có mặt $\text{KOH}$ ($0{,}728\ \text{g}$; $13\ \text{mmol}$). Đun ở $120^\circ\text{C}$ (với PT1a) hoặc $50^\circ\text{C}$ (với PT1b) trong 3 giờ. Chiết bằng ethyl acetate ($\text{EA}$), làm khan bằng $\text{Na}_2\text{SO}_4$, kết tinh lại bằng $\text{EtOH}$ (cho PT3a) hoặc $\text{MeOH}$ (cho PT3b).
• Giai đoạn 2 - Khử Béchamp tổng hợp amine (PT4a, PT4b):
  • PT4a: Đun hoàn lưu hỗn hợp PT3a ($0{,}4\ \text{mmol}$), bột $\text{Fe}$ ($201{,}6\ \text{mg}$; $3{,}6\ \text{mmol}$), 5 giọt $\text{HCl}$ đậm đặc trong $6\ \text{mL}\ \text{EtOH:H}_2\text{O}$ (1:1 v/v) trong 30 phút. Do nhóm $-\text{CHO}$ và $-\text{NH}_2$ tương tác tạo polymer imine rắn màu nâu đỏ nên hỗn hợp được dùng trực tiếp cho bước kế tiếp.
  • PT4b: Đun hoàn lưu PT3b ($0{,}2\ \text{mmol}$), bột $\text{Fe}$ ($1{,}680\ \text{g}$; $30\ \text{mmol}$), 2 giọt $\text{HCl}$ đậm đặc trong $6\ \text{mL}\ \text{EtOH:H}_2\text{O}$ (5:1 v/v) trong 30 phút. Thu sản phẩm tinh khiết PT4b.
• Giai đoạn 3 - Tổng hợp azide (PT5a, PT5b):
  • PT5a: Hòa tan PT4a ($0{,}243\ \text{g}$; $1\ \text{mmol}$) trong $4\ \text{mL}\ \text{AcOH}$ và $1\ \text{mL}\ \text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc, khuấy ở $0^\circ\text{C} - 5^\circ\text{C}$, thêm chậm $1\ \text{mL}\ \text{NaNO}_2\ 2\text{M}$ lạnh (60 phút). Thêm $\text{NaN}_3$ ($65\ \text{mg}$; $1\ \text{mmol}$), khuấy lạnh tiếp 30 phút. Chiết $\text{EA}$, tinh chế sắc ký cột ($\text{PE:Cf} = 95:5$).
  • PT5b: Tương tự từ PT4b ($0{,}5\ \text{mmol}$), $3\ \text{mL}\ \text{AcOH}$, $1\ \text{mL}\ \text{H}_2\text{SO}_4$, $1\ \text{mL}\ \text{NaNO}_2\ 1\text{M}$ và $32{,}5\ \text{mg}\ \text{NaN}_3$. Tinh chế bằng cách kết tủa trong dung dịch $\text{NaOH:H}_2\text{O}$ (1:9 v/v).
• Giai đoạn 4 - Tổng hợp 1,2,3-triazole (PT6a, PT6b): Phản ứng click giữa azide (PT5a hoặc PT5b) với 4-ethynylanisole (4EAS: $1\ \text{mmol}$) trong $2\ \text{mL}\ t\text{-BuOH:H}_2\text{O}$ (1:1 v/v) dưới sự xúc tác của hỗn hợp $\text{CuSO}_4\cdot 5\text{H}_2\text{O}$ và $\text{NaAsc}$ ở $100^\circ\text{C}$ trong 25 phút.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các luận giải khoa học về điều kiện thực nghiệm và cơ chế phản ứng:

• Tổng hợp diaryl ether PT3a, PT3b: Giải thích vai trò của $\text{KOH}$ trong việc deproton hóa phenol tạo anion phenolate. Với vanillin, do hiệu ứng rút electron của nhóm $-\text{CHO}$ làm giảm tính ái nhân của ion phenolate nên phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao hơn ($120^\circ\text{C}$) so với $\beta$-naphthol ($50^\circ\text{C}$) và phải dùng dư vanillin hơn 1 đương lượng. Đồng thời, lượng $\text{KOH}$ phải vừa đủ để hạn chế phản ứng phụ Cannizzaro của nhóm $-\text{CHO}$.
• Khử Béchamp: Khẳng định vai trò của lượng acid $\text{HCl}$ nhỏ để mồi tạo xúc tác $\text{FeCl}_2$. Phân tích sự tạo thành mạng polymer imine giữa nhóm amine mới tạo và aldehyde của PT4a; lý giải việc không cần tinh chế PT4a vì môi trường acid mạnh ở phản ứng diazo hóa tiếp theo sẽ thủy phân chuỗi imine giải phóng lại amine tự do. Khắc phục độ tan kém của muối ammonium bằng dung dịch $\text{H}_2\text{SO}_4\text{ đđ}:\text{H}_2\text{O}$ (1:1 v/v).
• Phản ứng tạo azide: Kiểm soát nghiêm ngặt nhiệt độ $0^\circ\text{C} - 5^\circ\text{C}$ và dùng dung dịch $\text{NaNO}_2$ ướp lạnh nhằm tránh phân hủy muối arenediazonium bởi tác nhân ái nhân và hạn chế nhiệt tỏa ra do solvat hóa. Đưa ra cảnh báo an toàn về độc tính và nguy cơ nổ của $\text{NaN}_3/\text{HN}_3$ trong môi trường acid, khống chế đúng 1 đương lượng phản ứng. Loại bỏ acid acetic cho PT5b bằng dung dịch kiềm loãng $\text{NaOH:H}_2\text{O}$ (1:9).
• Phản ứng đóng vòng CuAAC: Hệ dung môi $t\text{-BuOH:H}_2\text{O}$ không cần môi trường khí trơ. Xúc tác đồng(I) hoạt hóa alkyne diễn ra nhanh chóng (25 phút). Quá trình tinh chế PT6b bằng kết tinh lại có gây hao hụt lượng nhỏ nhưng vẫn đảm bảo hiệu suất tốt (70%).
• Kiểm tra tính mới: Tra cứu trên hệ thống SciFinder ngày 04/05/2017 xác nhận hai cấu trúc PT6a và PT6b chưa từng được công bố trước đó trong y văn hóa học.

Chương 4: Kết luận và kiến nghị

• Kết luận: Tổng kết toàn bộ quy trình 4 giai đoạn, khẳng định đã điều chế thành công 2 dẫn xuất 1,2,3-triazole diaryl ether mới với hiệu suất lần lượt là 81% (PT6a) và 70% (PT6b).
• Kiến nghị: Đề xuất 3 hướng phát triển tiếp theo gồm tối ưu hóa quy trình tổng hợp - tinh chế, thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư và thay đổi các nhóm thế trên nhân alkyne để nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính sinh học.

---

Kết quả và đóng góp

Số liệu tổng hợp và đặc trưng hóa các chất

Khóa luận đã tổng hợp thành công 8 hợp chất (gồm 6 chất trung gian và 2 sản phẩm đích), xác định đầy đủ các hằng số vật lý và đặc trưng phổ:

Ký hiệu mã hóa	Tên hóa học danh pháp IUPAC / Cấu trúc	Dạng tồn tại & Màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất phản ứng (%)	Phương pháp tinh chế / Dữ liệu đặc trưng
PT3a	3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde	Chất rắn màu vàng cam	151 – 153	94%	Kết tinh lại trong $\text{EtOH}$; $^1\text{H}$-NMR, IR
PT3b	2-(4-nitrophenoxy)naphthalene	Chất rắn màu vàng	122 – 123	91%	Kết tinh lại trong $\text{MeOH}$; $^1\text{H}$-NMR, IR
PT4a	4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde	Chất rắn màu nâu đỏ (dạng polymer imine)	—	—	Dùng trực tiếp cho bước diazo hóa
PT4b	4-(naphthalen-2-yloxy)aniline	Chất rắn màu nâu	127 – 129	77%	Chiết $\text{EA}$; $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, IR
PT5a	4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde	Chất rắn màu nâu	126 – 128	42%	Sắc ký cột ($\text{PE:Cf} = 95:5$); IR: 2120, $2097\ \text{cm}^{-1}$
PT5b	2-(4-azidophenoxy)naphthalene	Chất rắn màu hồng	59 – 60	56%	Tách pha trong $\text{NaOH:H}_2\text{O}$ (1:9); $^1\text{H}$-NMR, IR
PT6a	3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde	Chất rắn màu vàng	191 – 192	81%	Sản phẩm mới; $^1\text{H}$-NMR, IR
PT6b	4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole	Chất rắn màu trắng	208 – 210	70%	Sản phẩm mới; $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, IR

Đóng góp học thuật của khóa luận

1. Phát hiện cấu trúc mới: Tổng hợp thành công 2 phân tử dị vòng lai hóa mới là PT6a và PT6b, được xác thực tính mới qua tra cứu cơ sở dữ liệu SciFinder vào ngày 04/05/2017.
2. Xây dựng giải pháp kỹ thuật tổng hợp phù hợp:
   • Đưa ra giải pháp xử lý đối với trường hợp tự tạo polymer imine của chất trung gian PT4a có chứa đồng thời nhóm $-\text{CHO}$ và $-\text{NH}_2$: chuyển tiếp thẳng sang phản ứng diazo hóa trong môi trường acid mạnh để thủy phân hồi phục nhóm chức mà không cần bước tinh chế trung gian tốn kém.
   • Ứng dụng quy trình tách loại acid acetic và tinh chế trực tiếp azide PT5b bằng kết tủa trong dung dịch kiềm loãng $\text{NaOH:H}_2\text{O}$ (1:9 v/v).
   • Thiết lập điều kiện phản ứng CuAAC hiệu quả cao ($70% - 81%$) trong dung môi xanh $t\text{-BuOH:H}_2\text{O}$ ở $100^\circ\text{C}$ với thời gian phản ứng ngắn (25 phút) mà không cần bảo vệ bằng khí trơ.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được ghi nhận trong nghiên cứu

• Do giới hạn về thời gian và điều kiện thực hiện khóa luận tốt nghiệp đại học, đề tài mới chỉ dừng lại ở việc tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc, chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro hoặc in vivo) trên các dòng tế bào ung thư hay vi sinh vật đối với các hợp chất tạo thành.
• Hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất azide PT5a còn ở mức trung bình (42%) do nhóm chức $-\text{CHO}$ trên phân tử gây ra nhiều phản ứng phụ trong môi trường diazo hóa, khiến việc tinh chế bằng sắc ký cột phức tạp.
• Lượng chất phản ứng ở giai đoạn cuối thực hiện ở quy mô nhỏ (miligram), dẫn đến hao hụt cơ học tương đối trong quá trình kết tinh và thu hồi sản phẩm.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

Theo đề xuất của tác giả tại Chương 4, các nghiên cứu tiếp diễn cần tập trung vào:

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng (nhiệt độ, tỷ lệ mol, dung môi) và cải tiến phương pháp tinh chế nhằm nâng cao hiệu suất tổng thể của toàn bộ chuỗi phản ứng, đặc biệt là giai đoạn tổng hợp azide PT5a.
2. Khảo sát hoạt tính sinh học thực nghiệm của 2 hợp chất PT6a và PT6b, trọng tâm là đánh giá khả năng gây độc tế bào (cytotoxicity) đối với các dòng tế bào ung thư và thử nghiệm kháng vi sinh vật kiểm định.
3. Mở rộng thư viện cấu trúc bằng cách thay đổi các nhóm thế $R'$ khác nhau trên nhân thơm của tác nhân alkyne đầu mạch nhằm khảo sát mối tương quan định lượng giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học (SAR).

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo thực nghiệm chi tiết và hữu ích cho:

• Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa học, Hóa dược, Công nghệ Hóa học: Cung cấp tài liệu quy trình chuẩn về kỹ thuật tổng hợp hóa hữu cơ đa bước, từ phản ứng ghép ether $\text{S}_\text{N}\text{Ar}$, khử Béchamp, phản ứng diazo hóa tạo azide cho đến phản ứng Huisgen đóng vòng dị vòng 1,2,3-triazole xúc tác đồng.
• Nghiên cứu viên lĩnh vực Hóa học hợp chất dị vòng và Hóa dược: Tham khảo quy trình giải quyết bài toán tương tác nội phân tử giữa nhóm aldehyde và amine (xử lý trung gian polymer imine) và các dữ liệu phổ hồng ngoại, cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR) của các khung phân tử diaryl ether gắn azide và 1,2,3-triazole.
• Tài liệu tham khảo phòng thí nghiệm: Cung cấp thông số vận hành an toàn khi thao tác với các tác nhân giàu năng lượng, độc tính cao như natri azide ($\text{NaN}_3$) và muối diazonium.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Hai hợp chất mục tiêu cuối cùng được tổng hợp trong khóa luận là gì và có tính mới như thế nào?

Hai hợp chất mục tiêu là dẫn xuất 1,2,3-triazole diaryl ether gồm:

• PT6a: 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (chất rắn màu vàng, điểm nóng chảy $191 - 192^\circ\text{C}$, hiệu suất 81%).
• PT6b: 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (chất rắn màu trắng, điểm nóng chảy $208 - 210^\circ\text{C}$, hiệu suất 70%). Cả hai hợp chất này đã được kiểm tra trên cơ sở dữ liệu SciFinder vào ngày 04/05/2017 và được xác nhận là các cấu trúc hóa học mới hoàn toàn, chưa từng công bố trước đó.

2. Tại sao sản phẩm amine PT4a không được tinh chế mà đưa trực tiếp vào phản ứng tiếp theo?

Trong phản ứng khử Béchamp của PT3a, nhóm $-\text{NO}_2$ chuyển thành $-\text{NH}_2$. Do phân tử đồng thời chứa sẵn nhóm aldehyde ($-\text{CHO}$), nhóm $-\text{NH}_2$ mới sinh sẽ phản ứng cộng-tách nội phân tử hoặc liên phân tử với $-\text{CHO}$ tạo thành chuỗi polymer imine rắn màu nâu đỏ. Việc cô lập amine đơn phân tử rất khó khăn; tuy nhiên, phản ứng diazo hóa tiếp theo được thực hiện trong môi trường acid mạnh ($\text{H}_2\text{SO}_4/\text{AcOH}$), điều kiện này tự động thủy phân liên kết imine trả lại nhóm $-\text{NH}_2$ tự do để tạo muối diazonium mà không làm ảnh hưởng đến tiến trình tổng hợp azide PT5a.

3. Phản ứng ghép cặp đóng vòng 1,2,3-triazole (CuAAC) được thực hiện trong điều kiện nào?

Phản ứng được thực hiện giữa aryl azide (PT5a hoặc PT5b) và 4-ethynylanisole (4EAS) trong dung môi hỗn hợp $t\text{-BuOH:H}_2\text{O}$ (tỷ lệ 1:1 v/v) ở nhiệt độ $100^\circ\text{C}$ trong thời gian 25 phút. Xúc tác đồng(I) được tạo in situ ngay trong bình phản ứng bằng cách khử $\text{CuSO}_4\cdot 5\text{H}_2\text{O}$ bằng natrium ascorbate ($\text{NaAsc}$) ở nhiệt độ phòng trước khi gia nhiệt, không đòi hỏi môi trường khí trơ.

4. Phương pháp nào được sử dụng để tinh chế hai hợp chất trung gian azide PT5a và PT5b?

Do đặc tính cấu trúc khác nhau, hai azide được tinh chế bằng hai phương pháp riêng biệt:

• PT5a: Do còn chứa nhóm aldehyde gây ra nhiều sản phẩm phụ trong môi trường phản ứng, sản phẩm thô được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột pha tĩnh silica gel với hệ dung môi giải ly Petroleum Ether : Chloroform (tỷ lệ thể tích 95:5), thu được chất rắn màu nâu (hiệu suất 42%).
• PT5b: Không có nhóm chức phụ, phản ứng chỉ tạo sản phẩm đơn nhất nên sau khi chiết bằng ethyl acetate và cô quay, sản phẩm được tinh chế đơn giản bằng cách cho vào dung dịch $\text{NaOH:H}_2\text{O}$ (tỷ lệ 1:9 v/v) để loại bỏ acid acetic, azide PT5b tự kết tủa tách ra khỏi pha nước dưới dạng chất rắn màu hồng (hiệu suất 56%).

5. Những thiết bị phân tích nào đã được sử dụng để xác định cấu trúc sản phẩm trong khóa luận?

Nghiên cứu sử dụng 3 thiết bị phân tích hóa lý chính:

• Máy đo điểm nóng chảy mao quản Gallenkamp (PTN Hóa đại cương, ĐH Sư phạm TP.HCM).
• Máy quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier Shimadzu FTIR 8400S (phương pháp viên ép $\text{KBr}$, ĐH Sư phạm TP.HCM).
• Máy quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Avance III 500 MHz (ghi phổ $^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR, ĐH Khoa học Tự nhiên Hà Nội).

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Thái Duy Phước Tài đã nghiên cứu và thực hiện thành công quy trình tổng hợp hóa học 4 giai đoạn từ vanillin và $\beta$-naphthol để điều chế 2 dẫn xuất dị vòng mới thuộc hệ 1,2,3-triazole diaryl ether là PT6a (hiệu suất 81%) và PT6b (hiệu suất 70%). Toàn bộ các sản phẩm trung gian và sản phẩm đích đều được xác định cấu trúc rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ FTIR, phổ $^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR. Kết quả tra cứu SciFinder xác nhận tính mới của các hợp chất tổng hợp được, tạo tiền đề khoa học thực nghiệm vững chắc cho các nghiên cứu tiếp theo về tối ưu hóa quy trình và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong lĩnh vực hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1.1 Diaryl ether Diaryl ether (Hình 1) là những cther chứa các nhóm thé là những vòng thom (hương phương). Diaryl ether có mặt trong rất nhiều hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học như hormone nội tiết thyroxin, kháng ung thư, nhóm kháng sinh vancomycin. Các hợp chất chưa liên kết diary ether có ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm, nông nghiệp, công nghiệp, và tông hợp hữu cơ với nhiều hợp chất có hoạt tính được tông hợp thành công. Cấu trúc hợp chat diary] ether Một số diary ether có hoạt tính sinh học: riccardin C (ức chế hoạt động của cyclooxygenase[1], phỏ rộng đối với hoạt tính kháng khuan gây độc tế bao, hoạt tính kháng nam[2]), thyroxine (hormone nội tiét), Piperazinomycin (kháng sinh kháng nắm(3]).

Cau trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất diaryl ether được trình bày trong Bang 1.2 1,2,3-triazole Triazole là hợp chất dị vòng thơm chứa 5 cạnh được tạo thành từ 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tứ nitrogen. Các dẫn xuất này được phân làm 2 nhóm chính đó là dẫn xuất của 1.N 1,2,3-Triazole 1,2,4-Triazole Hình 2. Khung sườn triazole Các hợp chat triazole ngày càng được nghiên cứu nhiêu bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Ké từ khi những dị vòng thuộc loại này được điều chế lan dau tiên bởi Von Pechmann trong gan 130 năm trước (1888), hóa học các hợp chất 1,2,3- triazole đã trở thành chủ dé quan trọng được chú ý đến.

Số lượng các nghiên cứu và bài công bố tăng lên nhanh chóng ké từ khi xúc tác CuAAC (copper catalyzed acetylene/azide cycloaddition) đưa ra bởi Meldal và Sharpless được sử dụng trong phản ứng đóng vòng. Một làn sóng mạnh mẽ vẻ các hợp chất 1,2,3-triazole đã day lên vào KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI thời điểm đó. Và trong loạt bài “Topics in Heterocyclic Chemistry” đã danh riêng một số về “triazoles click”{5]. Cau trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chat diaryl ether Hoạt tính Ue chế hoạt động enzyme cyclooxygenase, kháng khuẩn gây độc tê bào.

Hormone nội tiết Ức chế sinh trưởng khối u. Kháng ung thu[6] Ứng dụng của các hợp chất 1,2,3-triazole rất đa dạng và trong nhiều lĩnh vực khác nhau như xúc tác hữu cơ, tông hợp hữu cơ và hóa được. Một số cấu trúc1,2,3- triazole có hoạt tính sinh học được trình bày ở bảng Bang 1. KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Bảng 1.2 Cấu trúc và hoạt tính của một số hợp chất 1,2,3-triazole Tri rung tâm nhi[7] Trị bệnh lao[§] b R, = Ph, Ro = OMe Trị ung thu vú[9] CR, = CF, Ro = NHạ liệt tuyến, ung thư ruột kết[10] a R«CH2CH2N(CH3)2 b R=CH2CH2N(CH2CH3)2 c RzCH2GH2CH2CH3 d ReCH2CH20H @ R-CH2CH2N(CH2CH2)2NH Trị ung thư{l L] KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả Genazzani[9] khi tông hợp các analogues của Resveratrol cho thấy khi vi tri para của vòng thơm hợp phan alkyne có gắn nhóm - OCH: thì hoạt tính kháng ung thư tăng lên.

Re — — NaAsc RCTM Á + =—Á © tBuOH:H;O at—/ we WNt aR, = OMe, Re = OMe Sơ đô 1. Quy trình tông hợp các dẫn xuất triazole bởi Genazzani. Bên cạnh đó, quy trình tông hợp các hợp chất triazole cũng được nghiên cứu nhiều. Nghiên cứu tong hợp các dẫn xuất của 1,2,3-triazole có hoạt tính kháng ung thư của H.

Sampath Kumar và cộng sự được công bố nam 2008 (Sơ đỗ 1. Tác gia đã thir hoạt tính kháng ung thư của các chat đã tông hợp với 7 dòng tế bao ung thư. Quy trình tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của H. Sampath Kumar đã sử dụng phản ứng Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition với xúc tác CuSO4.SH20, sodium ascorbate.

Phản ứng này cho hiệu suất cao từ 84-90% với dung môi sử dụng dé tìm, ít độc hai. ny €2 { N NH b ~ ong Oo * NH ~ CuSO, / sodium ascorbate. t-BuOH:H,O (1:2) về 7 ệ oO __ “4 Ð MeO OMe an 2 OR, aR,=Me.RasoCH; eR, =H, Rp=3-NO, wo Pho bR, =H, R2=H f Ry =H. R2=3-Cl CR; =Me, Rạ=2-‹Cl — g Ry =Me, Rp = 3-NO, OR; d Ry=Me, Rạ = -CHạ Sơ đồ 1.

Quy trình tông hợp dan xuất 1,2,3-triazole của Bilal A. Bhat Nghiên cứu tông hợp các dẫn xuất của I,2,3-triazole có hoạt tinh khang ung thư của Xiaolian Li và cộng sự được công bố năm 2011 (Sơ đỗ 1. Tác giả đã tong hợp 5 dẫn xuất, trong đó dẫn xuất có hoạt tính mạnh nhất mạnh hơn cả thuốc trị ung thư nỗi tiếng Amonafide| 11}. 10 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Một phương pháp hiệu qua và mang lại hiệu suất cao dé tông hợp 4-aryl N-khéng thé 1,2,3-triazole là sử dụng xúc tác Amberlyst-15 đã được nghiên cứu bởi Hui Zhang và cộng sự (2015).

Xúc tác có thé tái sử dung lên đến 8 lần mà không làm giảm hoạt tính xúc tác[12](Sơ đồ 1. 20 acetylene benzene, CuSO, NaN;,DMF sodium ascorbate (X3 ri., 3h oe H;O/Bu©H, 12h Ũ Br Na R Aye 2 Ox NO be RNH;, EtOH, 3h >A ab R~CH ;CH, N(CH :); R = CH3CH2N(CH2CHs)> N c R=CH;CH;CH;CH; Nj wh d R=CH;CH;OH N ra i e R= CH;CH;N(CH;CH;);NH Sơ d6 1. Quy trình tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của Xiaolian Li Re Ra NzN R; đ Ì N =- _.NO; + NaNs Amberlyst-15 R "y* NH solvent a R,=H,R;=H a (95%) b R; =-NOs, Ro=H b (94%) c R, = -OMe, R2 =H ¢ (96%) d R; =H, Re =Cl d (95%) So dé 1. Quy trình tông hợp một số 4-aryl-1.3-triazole N-không thé.3 Dị vòng 1,2,3-triazole diaryl ether Năm 2014, tác gia Võ Đức Duy đã tông hợp thành công một loạt các hợp chất 1,2,3-triazole diary! ether[13].

Việc thử nghiệm hoạt tính kháng ung thu cho thay các triazole 2a, 2b và 2c có sự ức chế Bax/Bcl-xL trong tế bảo ung thư, mạnh hơn nhiều so với ABT-737. Kết quả tiễn hành docking phân tử cũng cho thấy sự tương tác của các phan tử này với Bcl-xL. Tiếp sau đó nhóm tác giả này cũng đã công bố các kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các 1,2,3-triazole diaryl ether dang polyphenol-heterocycle vào năm 2016, Các triazole 3, 4, 5 (Hình 4) cho kết quả kháng lại các tế bào ung thư sắc tô da B16 (ICso = 0. ll KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI MeOH, rt toluane, 110°C 12h 24-36h (64-78%) (78-86%) R mi 8 mi 8 A2 A cz.

F BBrs,DCM \ / A os Cc F of b (47 - 98%) of Sey ¬ % -78°C ® nr Z NÊN N=N 1a A-B-C-OMe, R'-0- Bu 2a A-B-C~OH, R~o-fu 1b A-B-OMe, C-H, R'-0-Su 2b A-B-OH, C-H, A'-o- (Bu 1c A-H, B-C-O)Me, R'-0- (Bu 2€ A-H, B~C-OH, R'-0-Su Sơ d6 1. Quy trình tổng hợp dan xuất 1,2,3-triazole của tác giả Võ Đức Duy 12 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI 1.4 Phan ứng ghép cặp SxÁr Cùng với khả năng ứng dụng rộng rãi của các hợp chat diary] ether, các nghiên cứu về tong hợp các hợp chat này cũng phát triển mạnh với sự phát hiện ra hệ xúc tác đông cũng như Palladium[4, 15]. Trong số các phản ứng ghép cặp diaryl ether, SxAr là đơn giản và xúc tác dé tìm. Phan ứng xảy ra khi có một nhân tố rút điện tử của carbon aryl liên kết với halogen, làm cho carbon này dé bị tan công bởi tác nhân thân hạch.

Nhân tổ có thé là nhóm nitro ở vị trí ortho hay para đối với halogen. Càng nhiều nhóm rút điện tử, đó nhiệt độ cần thiết để xảy ra phán ứng càng thấp, do đó phan ứng càng dé xảy ra.{ 16] a HO ¢) - OH addition on kÌ—__ OH - OH ——> — show fast NO: NOz 4. Cứ chế addition-climination b. Ca chế benzyne Sơ đô 1.

Cơ chế phan ứng SwAr.5 Phản ứng khử Béchamp Sắt là một trong những kim loại đầu tiền được dùng trong việc khử các hợp chất hữu cơ trong hơn 130 năm qua. Chúng được dùng ở dạng bột và kết quả tốt nhất đạt được khí sử dụng mat sắt 80. Mặc dù một vài phan ứng hoàn nguyên được thực biện bằng acid acetic, dung môi thường thường sử dụng nước với một lượng nhỏ acid hydrochloric, acid acetic hoặc muối FeCla, NaCl (khoảng 1. Dưới điều kiện này, sắt chuyển thành oxide, Fe:O¿.

Methanol hoặc ethanol được sử dụng đề làm tăng khả năng hòa tan các chất hữu cơ trong môi trường nước{ 17]. Sắt thường được dùng đề hoàn nguyên các hợp chat aldehyde, thé halogen, khử oxy của các amine oxide vả desulfurization, nhưng cơ bản nhất là ding dé hoàn nguyên các hợp chat nitro thơm. Diém mạnh của phương pháp này so với việc sử dung các tác 13 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI nhân khác là môi trường trung tính hay chi hơi acid va độ chọn lọc của sắt đối với một vài nhóm thé khác có mặt bên cạnh nhóm nitro[ L7]. Phương trình phản ứng khử Béchamp đối với các hợp chất nitro thơm không xảy ra theo phương trình: ArNO; +3 Fe +6H* > ArNH; +3 Fe** +2H;O Do phan ứng nay chi sử dung khoảng 2% lượng acid HCI so với lượng được chi ra trong phương trình trên là đủ đẻ thực hiện phan ứng nên phương trình của phan ứng này sẽ được biêu diễn lại như sau[18]: 4 ArNO, +9 Fe +4 H,O —“S- 4 ArNH, +3 Fe,0, 100° Dieu này giải thích tai sao phan ứng dat biệu qua tốt nhất khi sử dụng bột gang có hạt mịn.

Bột gang không phải là kim loại đồng thé và trong đỏ có thê hình thành nên nhiều cặp pin điên hóa thúc day nhanh quá trình gi và nhờ thé xúc tiễn nhanh quá trình khử. Tỉ lệ các chất tham gia trong phan ứng này như sau: dan xuất nitro : Fe ; HạO : HCI lài:2:4:0.6 Phan ứng diazonium Acid nitro phan ứng với tat cả các loại amine, sản phẩm thu được từ các phản ứng này tùy thuộc vào amine sử dụng là bậc 1, bậc 2, bậc 3 cũng như amine béo và amine thơm. Phan ứng quan trọng nhất của amine với axit nitro là phản ứng của amine thơm bậc 1 vì sản phâm tạo thành là arenediazonium mặc dù kém ben nhưng vẫn ben hơn các mudi diazonium béo. Chúng hầu như không phân hủy khi được giữ ở nhiệt độ dưới 5°C.

Phương trình phản ứng tạo mudi diazonium của amine thơm bậc 1 được biều điễn như sau: + Ar—NH; +NaNO; +2 HX ~ Ar-N=N: X +NaX+2H;O Phản ứng diazo hóa của amine bậc 1 xảy ra theo một loạt các bước{[16]. Khi có mặt acid mạnh. acid nitro tách nước phân li ra ion NO. lon này sau đó phản ứng với nitrogen của amine hình thành nên ion N-nitrosoaminium trung gian kém bèn.

lon này tiếp tục mat thêm một proton dé hình thành N-nitrosamine, sau đó hỗ biến thành lá KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI điazohydroxide. Dưới tác dụng của acid mạnh, diazohydroxide nảy tách nước hình thành ion điazonium.