Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu chuyển hóa 4-hydroxy coumarin

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp cải tiến thực tế.

• Tác giả: Trần Thị Bích Nhật
• Người hướng dẫn: TS. Đỗ Văn Huê
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Chuyển Hóa 4-Hydroxy Coumarin
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về coumarin
• 1.2. Giới thiệu về 4-hydroxycoumarin
• 1.3. Một số phản ứng chuyển hóa 4-hydroxycoumarin
• 1.4. Quy hoạch thực nghiệm
• 2. CHƯƠNG II: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp 4-aminocoumarin
• 2.2. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)
• 2.3. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR)
• 2.4. Phân tích phổ cacbon (13C-NMR)
• 2.5. Phân tích phổ khối lượng (MS)
• 2.6. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất phản ứng
• 3. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về khóa luận tốt nghiệp hóa học 4 hydroxy coumarin

Khóa luận tốt nghiệp hóa học nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin là một đề tài quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. 4 hydroxy coumarin là một hợp chất có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc chống đông máu. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của 4 hydroxy coumarin, mà còn mở ra hướng đi mới cho việc tổng hợp các dẫn xuất có giá trị. Việc nghiên cứu chuyển hóa hợp chất này có thể mang lại những sản phẩm mới với hoạt tính sinh học cao.

1.1. Giới thiệu về 4 hydroxy coumarin và ứng dụng

4 hydroxy coumarin là một dẫn xuất của coumarin, có công thức phân tử C9H6O3. Hợp chất này được biết đến với tính năng chống đông máu và có thể được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau. Nghiên cứu về 4 hydroxy coumarin giúp phát triển các loại thuốc mới và cải thiện hiệu quả điều trị.

1.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu chuyển hóa hóa học

Nghiên cứu chuyển hóa hóa học không chỉ giúp tạo ra các hợp chất mới mà còn tối ưu hóa quy trình sản xuất. Việc chuyển hóa 4 hydroxy coumarin thành các dẫn xuất khác có thể mang lại những sản phẩm có giá trị cao hơn, từ đó nâng cao hiệu quả trong ứng dụng thực tiễn.

II. Thách thức trong nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin

Mặc dù 4 hydroxy coumarin có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc chuyển hóa nó thành các dẫn xuất khác gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như điều kiện phản ứng, hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Hiệu suất của phản ứng chuyển hóa 4 hydroxy coumarin phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nhiệt độ, thời gian phản ứng và loại tác nhân xúc tác. Việc nghiên cứu và điều chỉnh các yếu tố này có thể giúp cải thiện đáng kể hiệu suất của quá trình chuyển hóa.

2.2. Khó khăn trong việc tổng hợp các dẫn xuất

Tổng hợp các dẫn xuất của 4 hydroxy coumarin thường gặp khó khăn do tính chất hóa học của hợp chất này. Các phản ứng có thể không diễn ra như mong đợi, dẫn đến sản phẩm không đạt yêu cầu về chất lượng và số lượng.

III. Phương pháp nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin hiệu quả

Để nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Sử dụng lò vi sóng là một trong những phương pháp hiện đại giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Phương pháp này cho phép thực hiện nhiều thí nghiệm song song, từ đó thu thập dữ liệu một cách hiệu quả.

3.1. Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp hóa học

Lò vi sóng giúp tăng cường hiệu suất phản ứng bằng cách cung cấp năng lượng trực tiếp cho các phân tử. Phương pháp này không chỉ tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu lượng chất thải trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất của 4 hydroxy coumarin.

3.2. Quy hoạch thực nghiệm trong nghiên cứu

Quy hoạch thực nghiệm là một phương pháp hữu ích trong việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng. Phương pháp này cho phép nghiên cứu đồng thời nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, từ đó đưa ra các kết luận chính xác hơn về quá trình chuyển hóa 4 hydroxy coumarin.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của 4 hydroxy coumarin

Kết quả nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin đã cho thấy nhiều sản phẩm mới với hoạt tính sinh học cao. Các dẫn xuất như 4-aminocoumarin đã được tổng hợp thành công và có tiềm năng ứng dụng trong y học. Những sản phẩm này không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có thể được ứng dụng trong thực tiễn.

4.1. Các sản phẩm mới từ 4 hydroxy coumarin

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công nhiều dẫn xuất của 4 hydroxy coumarin, trong đó có 4-aminocoumarin. Những sản phẩm này đã được kiểm tra và chứng minh có hoạt tính sinh học đáng kể, mở ra hướng đi mới cho việc phát triển thuốc.

4.2. Ứng dụng trong y học và công nghiệp

Các dẫn xuất của 4 hydroxy coumarin có thể được ứng dụng trong điều trị bệnh lý liên quan đến đông máu. Ngoài ra, chúng cũng có thể được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm để phát triển các sản phẩm mới với hiệu quả cao hơn.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu 4 hydroxy coumarin

Nghiên cứu chuyển hóa 4 hydroxy coumarin đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Những kết quả đạt được không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có thể ứng dụng rộng rãi trong thực tiễn. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều sản phẩm mới với hoạt tính sinh học cao.

5.1. Tương lai của nghiên cứu chuyển hóa hóa học

Nghiên cứu chuyển hóa hóa học sẽ tiếp tục phát triển với nhiều phương pháp mới. Việc áp dụng công nghệ hiện đại như lò vi sóng sẽ giúp tối ưu hóa quy trình và nâng cao hiệu suất sản xuất các dẫn xuất của 4 hydroxy coumarin.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới từ 4 hydroxy coumarin. Điều này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hợp chất này mà còn tạo ra những sản phẩm có giá trị cao hơn trong y học và công nghiệp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TONG QUAN L1. Giới thiệu về coumarin [1] Coumarin (tên hệ thong là 2H-chromen-2-on) có công thức phân tử là CoHeO2, khối lượng phân tử M=146,0368 u, công thức cấu tạo như sau: S ° ° Coumarin đơn giản nhất là benzo a-pyron, benzo a-pyron tổn tại trong thực vat và được biết từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu. Cây này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn cỏ tên địa phương là "Coumarou", do đó ma benzo a- pyron cỏn được gọi là coumarin. Ngoài ra, benzo a-pyron còn có trong lá cây Asperula odorata L.

họ Cà phê, trong một số cây thuộc chỉ Melilotus họ Đậu. Chất này có mùi thơm dé chịu, được dùng làm hương liệu. Trong kỹ nghệ, benzo a-pyron được tổng hợp từ aldehyde salicylic, anhydride acetic và natri acetate. Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động mạch vành mà cơ chế tác dụng tương tự như papaverin.

Hàng loạt các chất coumarin tự nhiên cũng như tổng hợp đã được thí nghiệm. Người ta nhận thấy rằng đối với coumarin nhóm | nếu OH ở C-7 được acyl hóa thi tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl có 2 đơn vị isopren (vi dụ geranyloxy) thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen, nếu có nhóm hydroxy, methoxy hay isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng. Đếi với nhóm angelicin, nếu có methoxy ở C-5 hay C-5 và C-6 cũng tăng tác dụng.

Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì tác dụng chống co thắt rất tốt, nhóm acyl ở đây tốt nhất là có 5 carbon nếu kéo dài mạch carbon thì tác dụng bị hạ thắp. Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý rằng tính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp kép của phân tử, vi dụ chất đicoumarol lin đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra trong khi ủ đống các cây SVTH: Trần Thị Bích Nhật ` Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Huê thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thi bị bệnh chảy máu do làm giảm sự tổng hợp prothrombin.

Hiện nay dicoumarol được chế tạo bằng con đường tông hợp. Một số dẫn xuất của coumarin còn có tắc dụng như vitamin P (làm bên va bảo vệ thành mach), ví dụ bergapten, aesculin, fraxin. Những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin, imperatorin có tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến. Nhiều dần chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn.

đặc biệt chất novobiocin là một chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong nắm Streptomyces níveus. Một số dẫn xuất của coumarin có tác dụng chống viêm. ví dụ calophyllolid cỏ trong cây mù u - Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon còn các chất calanolid là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u - Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV. Bên cạnh đó, cũng cần chú ý rằng các chất aflatoxin là những coumarin độc có trong mốc Aspergillus flavus có thé gây ung thư.

Giới thiệu về 4-hydroxycoumarin 4-Hydroxycoumarin thuộc lớp các chất đối kháng vitamin K, được dùng làm thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ coumarin (chromen-2-one). 4-Hydroxycoumarin là một dẫn xuất của coumarin với nhóm hydroxy (OH) ở vị trí số 4, ứng với công thức phân tử CoHsOs, khối lượng phân tử là 162,0317 u, công thức cấu tạo như sau: SS Le) oO 4-Hydroxycoumarin tôn tại ở dạng tinh thé mau trắng, tan tốt trong các dung môi như ethanol, acetone. Nhiệt độ nóng chảy 212°C. SVTH: Trần Thị Bích Nhật 9 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS.

Đỗ Văn Huê Nhiều dẫn xuất của 4-hydroxycoumarin được thấy có hoạt tính kháng đông máu. [2] Dicoumarol là một trong những dẫn xuất đầu tiên được thấy có hoạt tính này. Dicoumarol có cấu trúc kiểu dimer được kết nối tại vị trí số 3 của mỗi vòng. Một số dẫn xuất khác có tác dụng chống động máu như Phenprocoumon (2), Warfarin (3), Acenocoumarol (4),.

Brodifacoum là một thuốc chống đông máu thế hệ thứ hai với một nhóm thế lớn ở vị tri số 3 của 4-hydroxycoumarin, nhờ đó mà làm cho nó được giữ lại trong mô mỡ và phát huy tác dụng lâu dai hơn so với các hợp chất và dược phẩm thé hệ đầu tiên. SVTH: Trần Thị Bích Nhật 10 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Một số phan ứng chuyển hóa 4-hydroxycoumarin Đã có nhiều công trình nghiên cửu chuyển hóa 4-hydroxycoumarin thành các dẫn xuất của chúng với mong muốn tạo ra những hợp chất có giá trị. Việc chuyển hóa 4-hydroxycoumarin thành 4-aminocoumarin hay những dẫn xuất kiểu N-ankyl 4-aminocoumarin đã nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả.

Cho 4-hydroxycoumarin tác dụng với ammonium acetate ở 130°C, các tác giả [3] đã thu được sản phẩm là 4-aminocoumarin. Với phương pháp tổng hợp trên, quá trình phản ứng và tỉnh chế sản phẩm tương đối phức tạp và không phù hợp với điều kiện của phòng thí nghiệm hiện tại. Vì thế, một trong các hướng mà chúng tôi nhắm tới là nghiên cứu các điều kiện thực nghiệm thuận lợi để có thể tổng hợp 4-aminocoumarin từ 4-hydroxycoumarin với sự hỗ trợ của vi sóng. Thay ammonium acetate bằng các aminoalcohol hay các diaminalkan, các tác giả [4] đã thu được các dẫn xuất của 4-aminocoumarin (2) và (3) như sơ đề 1: SVTH: Trần Thị Bích Nhật 1 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS.

Đỗ Văn Huê v9H HN oO ° OH œ ` R=H,CH; AH o HN-(CH¿)nN. ay CH; HN-(CH2)n-NH, SS CH,COOH fe) (3) n=2,3 Sơ đề I Dưới tác dụng của vi sóng, một vai dẫn xuất alkyl va acyl halide phản ứng nhanh với 4- hydroxycoumarin tạo các ether va ester như sơ đồ 2. Khi có mặt của NaOH, alkyl halide cho phản ứng tạo ether. Acyl! halide phản ứng với 4-hydroxycoumarin khi có mặt Cu/CuCl.

l®) le) (5) R-X = Acyl halide Sơ đồ 2 SVTH: Trần Thị Bích Nhật 12 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Huê 4-Hydroxycoumarin có tính acid (pKa = 4,3) [17] tương tự như phenol nên có thé đóng vai trò là tác nhân nucleophile trong các phản ứng thé. Dé tăng tinh nucleophile của tác nhân, người ta thường thực hiện phản ứng trong môi trường kiểm. Theo hướng chuyển hóa này, đã có một số công trình nghiên cứu (6) tổng hợp ethyl coumarin-4-yloxyacetate từ 4- hydroxycoumarin.

Cụ thé cho 4-hydroxycoumarin (1) phan ứng với ethyl-2-bromoacetate dưới sự có mặt của K2COs trong acetone, tạo ethy! 2-[(2-oxo-2H-chromen-4-yl)oxy Jacetate (6). _ BACH,COOC;H, “K;CO,, acetone Hợp chất ethyl coumarin-4-yloxyacetate (6) sau đó tiếp tục được chuyển hóa thành hydrazide và các dẫn xuất. Chang hạn như trong công trình [6] các tác giả da thực hiện chuỗi chuyển hóa như sơ đồ 3: OCH;COOCzH, OCH,CONHNH, SS NH;NH; SS —— ethanol o (6) (7) C,H;CHO CH,OH, HạO Sơ đồ 3 Trong công trình [7] các tác giả cũng đã tổng hợp các dị vòng oxadiazoline (10) bằng cách cho (9) tác dụng với AczO như sơ dé 4: SVTH: Tran Thị Bich Nhật 13 Khóa luận tốt MF cass GVHD: màuTS. ÓYYN CH,CHO 4 SS on * = Ac,0 S° * o~ Ð o ° (10) (9) Sơ đề 4 Các tác giả [8] cũng đã tiến hành một số chuyển hóa cla 4-hydroxycoumarin bằng cách cho tác dụng với một vai dẫn xuất halogen khi có mặt KzCO¿.

Trong công trình nảy, tác giả đã cho 4-hydroxycoumarin tác dụng với p-BrCHzCOC;H«Cl khi có mặt K2COs, và đã thu được sản phim 4-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethoxy)-2H-chromen-2-one p-BrCH;COC,H,CI ä KạCO; Theo tài liệu [8], cho 4-hydroxycoumarin (1) tác dụng với epi-chlorohydrin khi có mặt KOH thì thu được 4-[(oxiran-2-yl)methoxy]-2/-l-benzopyran-2-one (1 1). ° ° KOH ° ° ° aw «ity SVTH: Tran Thị Bich Nhật 14 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Hué Thực hiện phản ứng của (11) với acid perchloric thu được 4-(2,3-dihydroxy- propoxy)- 2H-l-benzopyran-2-one (12). Nếu thực hiện phan ứng của (11) với (/-Pr)NH; thi lại thu được 4- [2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]-2//-1-benzopyran-2-one (13) như sơ đỗ 5: ẸPo» Is HCW, >> ơ ° Sy (12).

7 he ‹ oi ” an (CH, )CHNH a ° ““ Sơ đồ 5 Một vài dẫn xuất của dicoumarol được tổng hợp như được mô tả trong tài liệu [9] bằng cách cho 4-hydroxycoumarin tác. dụng với aldehyde trong nước, có thêm EDTA. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng. Dẫn xuất của dicoumaro! được tạo thành ở dang chất rắn, được rửa bằng nước nóng rồi được kết tỉnh lại bằng ethanol.

S EDTA +R-CHO — aie = 0 R = H, CHy,CyHs. Dưởi tác dụng của POCI; trong DMF [10], 4-hydroxycoumarin cho phan ứng tạo 4- chloro-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde (14). Tiếp tục cho 4-chloro-2-oxo-2H-chromene-3- carbaldehyde (14) phan ứng với RNH; có mét vai giọt acid H2SOs tạo thành sản phẩm (15) như so đỗ 6: SVTH: Trần Thị Bích Nhật 15 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Huê cl " CHO SS POCl; SS — DMF er 5 oe 6S Sơ đề 6 Khi không có DMF [I1], 4-hydroxycoumarin phản ứng với POCl›, nhóm OH của 4- hydroxycoumarin được thay thé bằng Cl, sản phẩm thu được là 4-chloro-2H-chromen-2-one (16).

Tiếp tục cho 4-chloro-2H-chromen-2-one (16) phản ứng với benzene-! ,4-diamine trong ethanol tạo thành 4-[(4-aminophenyl)amino]-2H-chromen-2-one (17). Cuối cùng cho 4-[(4- aminophenyl)amino]-2//-chromen-2-one (17) phản ứng với EtsN, CICH2COCI trong dioxane tạo ra hợp chất 4-aryl-3-chloro-1-(4-{(2-oxo-2H-chromen-4-y])amino]phenyl}azetidin-2-one (18) như sơ đồ 7: SVTH: Tran Thị Bích Nhật l6 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Huê ci / GENGSR) tà) ° (18) Sơ đồ 7 Hướng chuyển hóa tạo các dj vòng ngưng tụ có nhân coumarin cũng đã nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả. Trong công trình [12], dj vòng chứa S và N đã được tổng hợp theo sơ đồ 8 như sau: Dun nóng 4-hydroxycoumarin với 2-mercaptoaniline trong DMSO ở 140-145°C tạo ra dẫn xuất cia coumarinobenzothiazine là benzo[b]chromeno[4,3-e](1,4]thiazin-6(12H)-one (19).

Phản ứng của 4-hydroxycoumarin với 5-aminobenzothiazole và HCHO tạo ra 12-oxo- chromeno($,3-ð]thiazolo(4,5-/]quinoline (20). SVTH: Trần Thị Bích Nhật 17 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Huê oO NH, a SH HN ° (19 CXð eo (1) OH HCHO HạN N co R =H, Me Sơ đồ 8 Phản ứng của 4-hydroxycoumarin với hexamethylene tetramine ở 180-190°C hoặc với base Schiff trong acid lactic tao ra các dẫn xuất của 3,4-dihydro-l,3-oxazino[5,6- €](1,2]benzopyran-5-one. Trong công trình [12], các tác giả đã cho 4-hydroxycoumarin với hexamethylene tetramine ở 180-190°C tạo ra sản phẩm là 3,4-dihydrochromeno[3,4- e]{1,3]oxazin-5(2H)-one.

Ns OH SS Hexamethylene tetramine bề 180°C G 2 ° © SVTH: Tran Thị Bich Nhật 18 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Đỗ Văn Huê Cũng theo tải liệu [12]. phản ứng của 4-hydroxycoumarin với cinnamy! bromide cho dẫn xuất của 3-alkylate coumarin, tiếp theo cho chất này phản ứng với Br; trong CHCl; tạo ra 2-phenyl-3-bromo pyranobenzopyran. Cats tr OH Br —* Br;, CHCI; ° ° ° ° Khi cho 4-hydroxycoumarin tác dụng với ethyl acetoacetate trong CF;COOH (TFA) theo công trình [12] thì sản phẩm tạo thành thuộc loại dihydro-y-pyrone có tên gọi là 2- methylpyrano[3,2-c}chromene-4,5(4aH,106H)-dione.

& ——— =~ Cũng theo tài liệu [12], một số dihydrocoumarinoquinoline có thé được tạo thành nhờ phản ứng của 4-hydroxycoumarin với aniline và formaldehyde ở nhiệt độ cao (240°C), áp suất 0,5 torr, sản phẩm thu được là 7,12-dihydro-6H-chromeno[4,3-b]quinolin-6-one.