ĐẶT VẤN ĐỀ Từ đầu những năm 1980, bệnh nấm xâm lấn đã là bệnh lý nghiêm trọng với tỉ lệ tử vong cao (15-50%) và hiện nay đang có xu hướng ngày càng gia tăng [25], [48], [78], [99]. Hàng năm có khoảng 1,5 triệu ca tử vong vì nhiễm nấm xâm lấn trên toàn thế giới, tương đương với tỉ lệ tử vong do bệnh lao và gấp khoảng ba lần so với bệnh sốt rét [22], [25], [64]. Bên cạnh đó, nhiễm nấm xâm lấn có thể gây tổn thương các cơ quan nội tạng quan trọng như não, phổi, tim, gan và thận [35]. Nhiễm nấm xâm lấn khó chẩn đoán do biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu và bệnh nhân thường đang mắc đồng thời các bệnh lý khác, vì vậy khó có thể nhận biết các triệu chứng nào liên quan đến tác nhân vi nấm, dễ nhầm lẫn với các bệnh nhiễm khuẩn hoặc các biến chứng trong quá trình điều trị như sốt, nhiễm khuẩn huyết tiến triển mặc dù đã điều trị bằng kháng sinh phổ rộng [17], [91].
Từ đó dẫn đến sử dụng thuốc kháng nấm không cần thiết làm tăng tình trạng đề kháng thuốc, tăng chi phí điều trị và tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn do thuốc [70]. Ngoài ra, chẩn đoán xác định chủ yếu dựa vào nuôi cấy nhưng thường có kết quả chậm và độ nhạy thấp dẫn đến điều trị muộn hoặc không điều trị làm tăng nguy cơ tử vong [51]. Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra việc điều trị kháng nấm sớm ở nhóm bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn có liên quan đến tăng khả năng sống sót ở bệnh nhân [84], [93]. Tại Việt Nam, có rất ít nghiên cứu về nhiễm nấm xâm lấn và chương trình quản lý kháng nấm chỉ mới được thực hiện tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Bạch Mai.
Tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định (NDGĐ), mới có nghiên cứu dịch tễ về nhiễm Candida máu ở bệnh nhân HSTC, nhưng hiện chưa có nghiên cứu nào về mức độ sử dụng thuốc kháng nấm cũng như đánh giá sự hợp lý trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn so với các hướng dẫn hiện hành trên thế giới và của bệnh viện [1]. Trong khi lượng bệnh nhân nội trú được chỉ định thuốc kháng nấm toàn thân điều trị nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng, việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và sử dụng thuốc kháng nấm hợp lý có vai trò rất quan trọng trong điều trị, giúp giảm nguy cơ biến chứng, thời gian nằm viện cũng như tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân. đích tạo nền tảng cho các nghiên cứu sâu hơn để xây dựng một chương trình quản lý kháng nấm phù hợp với đặc điểm dịch tễ hiện nay tại bệnh viện, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định” với hai mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm vi nấm và sử dụng thuốc kháng nấm tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định.
Đánh giá sự hợp lý trong việc sử dụng thuốc kháng nấm trên các bệnh nhân được điều trị nhiễm nấm xâm lấn. ĐẠI CƯƠNG NHIỄM NẤM XÂM LẤN 1. Định nghĩa bệnh nấm xâm lấn Bệnh nấm xâm lấn (Invasive fungal disease - IFD) là một bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng gây ra bởi vi nấm (nấm mốc, nấm men hoặc nấm lưỡng hình) trong các mô sâu của cơ thể, được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học [96], [102]. Phân loại nhiễm nấm Nhiễm nấm được phân loại dựa trên vị trí giải phẫu và dịch tễ học [61].
Theo giải phẫu, nhiễm nấm được chia thành nhiễm nấm da - niêm mạc và nhiễm nấm mô sâu. Mặc dù nhiễm nấm da - niêm mạc có thể gây ra bệnh tật nghiêm trọng, nhưng hiếm khi gây tử vong. Ngược lại, nhiễm nấm mô sâu hay nhiễm nấm xâm lấn các cơ quan gây bệnh nặng và thường gây tử vong [61]. Dựa trên dịch tễ gồm nhiễm nấm lưu hành và nhiễm nấm cơ hội.
Nhiễm nấm lưu hành gây ra bởi tác nhân nấm từ môi trường, thường mắc bệnh qua đường hít. Tác nhân gây nhiễm nấm cơ hội điển hình như Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Rhizopus, Rhizomucor, Mucor,…, thường cư trú ở cơ thể người và gây bệnh khi phản ứng miễn dịch của vật chủ trở nên kém hoạt động [61]. Nhiễm nấm lưu hành phần lớn là do lây nhiễm từ môi trường tiếp xúc. Ngược lại, nhiễm nấm cơ hội do nhiễm các nấm cư trú ở vi hệ bình thường trên cơ thể như trên da, niêm mạc đường tiêu hóa.
Dựa trên đặc điểm hình thái học, vi nấm được phân loại thành nấm men, nấm sợi và nấm lưỡng hình. Nấm men có cấu trúc đơn bào, hình cầu hoặc giống như sinh vật nảy chồi. Nấm men gây bệnh thường gặp là Candida và Cryptococcus. Nấm mốc hay còn gọi là nấm sợi, có cấu trúc đa bào, dạng sợi, mọc được ở nhiệt độ phòng và trong cơ quan nội tạng (Aspergillus, Rhizopus spp.
Lưỡng hình là thuật ngữ dùng để mô tả loại nấm có hình thể thay đổi theo điều kiện môi trường, mọc ở dạng nấm men trong mô hoặc môi trường nuôi cấy (35-37°C), nhưng tồn tại dạng sợi ở môi trường. Nấm lưỡng hình gây bệnh thường gặp là Histoplasma, Blastomyces,… [61], [102] 1. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn Trên thế giới, nhiễm nấm xâm lấn đã trở thành gánh nặng trong công tác điều trị bệnh. Theo một nghiên cứu được thực hiện trên 75 quốc gia năm 2007, tỉ lệ nhiễm nấm trên tổng số căn nguyên gây nhiễm trùng máu ở khoa HSTC chiếm 19%, nhưng tỉ lệ tử vong chiếm tới 43% [128].
Tại Mỹ, trong giai đoạn 1979-2000, có sự gia tăng gấp ba lần nhiễm trùng huyết do nấm và Candida là nguyên nhân phổ biến thứ ba của nhiễm trùng huyết bệnh viện ở bệnh nhân người lớn bị bệnh nặng (chiếm tỉ lệ 11%) [73], [134]. Tỉ lệ nhiễm Candida xâm lấn ở các bệnh viện tại Mỹ trong giai đoạn 2000-2005 đã tăng 52% từ 3,65 lên 5,56 trên 100.000 dân và tỉ lệ mắc tăng 49% từ 0,28 lên 0,42 trường hợp trên 1.000 trường hợp nhập viện [136]. Tại Úc, nhiễm nấm xâm lấn là căn nguyên hàng đầu gây ra các biến chứng nghiêm trọng tại khoa HSTC như suy hô hấp (38%), suy thận (22,5%) và thậm chí là suy đa cơ quan (29,2%); chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong số các tác nhân gây nhiễm trùng huyết tại khoa HSTC nói riêng (47,9%) và toàn viện nói chung (25,4%) [117]. Tại Việt Nam, dữ liệu về dịch tễ bệnh nấm xâm lấn còn hạn chế, năm 2012 ước tính có trên một triệu ca nhiễm nấm, trong đó khoảng 130.294 ca nhiễm nấm xâm lấn, tỉ lệ lưu hành cao nhất là Aspergillus phổi mạn tính có tỉ lệ mắc 61/100.000 dân, Candida xâm lấn là 5/100.000 dân, thấp nhất là viêm màng não do Cryptococcus 0,15/100.
ĐẶC ĐIỂM NHIỄM NẤM XÂM LẤN Trong khoảng 100.000 loài nấm chỉ có khoảng 300 loài được biết gây bệnh cho người [30]. Candida và Aspergillus là hai tác nhân gây nhiễm nấm xâm lấn thường gặp nhất, chiếm hơn 95% [82]. Bệnh nấm xâm lấn do Cryptococcus gây ra, lây nhiễm cho hơn một triệu người với tỉ lệ tử vong hàng năm từ 20-70% [25]. Các trường hợp ít gặp.
hơn gây ra bởi các loài như Pneumocytis jirovecii, Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium, Penicillium marneffii và một số loài nấm khác [102]. Nhiễm nấm xấm lấn do Candida spp. Đặc điểm vi nấm Candida spp. gây bệnh Nấm men Candida cư trú sẵn ở cơ thể người, bình thường ở dạng hoại sinh không gây bệnh, thường trú ở cơ quan tiêu hóa như miệng, ruột và một số cơ quan khác bao gồm âm đạo, da, dưới móng, phế quản, khi gặp điều kiện thuận lợi Candida sẽ chuyển sang ký sinh và gây bệnh [86].
Candida có thể gây nhiễm trùng toàn thân bằng cách xâm nhập vào hàng rào biểu mô để xâm nhập vào máu, có tỉ lệ tử vong cao đáng kể (40-60%) [25], [29], [99]. Nguồn lây nhiễm Candida có thể là nội sinh (hệ thực vật đường ruột hoặc khuẩn lạc niêm mạc) và ngoại sinh (bàn tay của nhân viên y tế) [13]. Candida là tác nhân hàng đầu gây bệnh nấm xâm lấn, có ít nhất 15 loài gây bệnh ở người, trong đó trên 90% bệnh xâm lấn là do 5 tác nhân gây bệnh phổ biến nhất, bao gồm C. albicans trước đây là loài chủ yếu được phân lập ở bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn, chiếm 65-70% [83].
Mặc dù các loài Candida non-albicans chiếm tỉ lệ thấp hơn, nhưng trong những năm gần đây, tỉ lệ nhiễm Candida non-albicans đang có xu hướng gia tăng, ở nhiều nơi chiểm tỉ lệ hơn 50% [1], [83], [120]. Các loài Candida non-albicans thường giảm tính nhạy cảm hoặc thậm chí đề kháng nội tại đối với azol hoặc echinocandin [12]. auris là một loài Candida đa kháng thuốc mới được phát hiện trong thập kỷ gần đây và ngày càng gia tăng nhanh chóng, từ các trường hợp nhiễm trùng xâm lấn đơn lẻ trong những năm đầu thì hiện nay các đợt bùng phát được báo cáo thường xuyên hơn, trở thành mối đe dọa sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới [41]. Theo Trung tâm Kiểm Soát và Ngừa Bệnh Tật Hoa Kỳ, tính đến ngày 15 tháng 02 năm 2021, đã có 47 quốc gia báo cáo trường hợp nhiễm C.
Tại khu vực châu Á - Thái Bình Dương, một nghiên cứu dịch tễ đa trung tâm về các chủng Candida máu trong 2 năm, thực hiện tại 7 quốc gia với 13 bệnh viện tham gia nghiên cứu (tại Việt Nam có bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Nguyễn Tri Phương và. bệnh viện NDGĐ) có 861 chủng Candida được phân lập, trong đó Việt Nam chiếm 17%, loài phổ biến nhất là C. Tại khoa HSTC bệnh viện NDGĐ, từ năm 2014-2016, tỉ lệ cấy máu dương tính với Candida là 1,4% (21/1517), trong đó C. tropicalis (54,5%) thường gặp nhất, kế đến là C.
Tất cả các mẫu nấm phân lập được đều nhạy hoàn toàn đối với các thuốc kháng nấm amphotericin B, caspofungin, micafungin, fluconazol, voriconazol và flucytosin [1]. Đặc điểm nhiễm Candida spp. xâm lấn Nhiễm Candida xâm lấn bao gồm 3 thể lâm sàng: nhiễm Candida máu không xâm lấn mô sâu, nhiễm Candida máu có xâm lấn mô sâu và nhiễm Candida mô sâu nhưng không nhiễm Candida máu [33]. Nhiễm Candida xâm lấn có hoặc không kèm theo viêm nội nhãn, phổ biến nhất là nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng một cơ quan sâu duy nhất (ví dụ viêm phúc mạc, nhiễm trùng ổ bụng, viêm màng não và viêm nội tâm mạc nhiễm trùng) và nhiễm nấm gan mạn tính chủ yếu ở bệnh nhân có bệnh về máu [114].
Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus spp. Đặc điểm vi nấm Aspergillus spp.