Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo số liệu thống kê của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới ghi nhận khoảng 1,82 triệu ca mắc mới và 1,56 triệu ca tử vong do ung thư phổi, chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do mọi loại ung thư. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ hai về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong ở cả hai giới; trong đó tỷ lệ mới mắc ở nam giới là 41,1/100.000 dân và ở nữ giới là 12,2/100.000 dân.

Về mặt giải phẫu bệnh, ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 20% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 80%. Do triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn sớm thường nghèo nàn và không đặc hiệu, phần lớn bệnh nhân tại Việt Nam phát hiện bệnh khi đã ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa (giai đoạn IIIB, IV), khiến phẫu thuật triệt căn không còn là chỉ định tối ưu và liệu pháp toàn thân (hóa trị, điều trị đích) đóng vai trò quyết định.

Pemetrexed là thuốc hóa trị kháng chuyển hóa folate thế hệ mới, có cơ chế ức chế đa enzym trong quá trình tổng hợp nucleotide purin và pyrimidin, đã được chứng minh hiệu quả và độ an toàn cao trong điều trị ung thư biểu mô tuyến của phổi. Tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, hàng năm tiếp nhận hơn 2.000 trường hợp ung thư phổi mới, trong đó tỷ lệ chỉ định pemetrexed chiếm tỷ trọng đáng kể nhưng chưa có nghiên cứu hệ thống nào khảo sát việc sử dụng thuốc này trong thực hành lâm sàng.

Khóa luận xác định 02 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
  2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: 38 bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV, điều trị bằng các phác đồ chứa pemetrexed tối thiểu 3 chu kỳ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai (tương ứng với 98 hồ sơ bệnh án và 169 chu kỳ điều trị hóa chất).
  • Phạm vi không gian: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội.
  • Phạm vi thời gian: Thu thập hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân điều trị từ tháng 01/2016 đến hết tháng 12/2016; thời gian thực hiện phân tích đề tài từ tháng 10/2016 đến tháng 03/2017.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và dược lý học của pemetrexed

Pemetrexed là thuốc chống chuyển hóa có cấu trúc tương tự folate. Thuốc thâm nhập vào tế bào qua hệ thống chất mang folate khử (RFC) và protein gắn kết folate màng, sau đó được chuyển đổi nhanh chóng thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase (FPGS). Các chất chuyển hóa polyglutamat này có thời gian lưu giữ kéo dài trong tế bào và ức chế mạnh ba enzym chủ chốt phụ thuộc folate trong quá trình sinh tổng hợp purin và thymidin:

  • Thymidylate synthase (TS)
  • Dihydrofolate reductase (DHFR)
  • Glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)

Dược động học của pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 16,1 lít, tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương đạt 81%. Thuốc chuyển hóa qua gan không đáng kể và thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không biến đổi (70 - 90% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu). Thời gian bán thải ($t_{1/2}$) đạt 3,5 giờ ở người có chức năng thận bình thường.

Về mặt hướng dẫn chuyên môn, khóa luận dựa trên Hướng dẫn sử dụng Alimta của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA - 2011) và Hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN - 2017). Liều tiêu chuẩn khuyến cáo là $500\text{ mg/m}^2$ diện tích da (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày, có thể kết hợp với cisplatin ($75\text{ mg/m}^2$) hoặc carboplatin ($300\text{ mg/m}^2$ hoặc AUC 5-6). Chế độ điều trị chuẩn bị bắt buộc bao gồm bổ sung acid folic ($350 - 1000\ \mu\text{g/ngày}$), vitamin B12 ($1000\ \mu\text{g}$ tiêm bắp mỗi 3 chu kỳ) và dexamethason ($4\text{ mg}$ uống 2 lần/ngày trong 3 ngày quanh thời điểm truyền) để giảm thiểu độc tính huyết học và phản ứng trên da.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu.
  • Phương pháp thu thập dữ liệu: Thu thập dữ liệu thứ cấp từ 98 hồ sơ bệnh án mã C34 lưu trữ tại Phòng Lưu trữ bệnh án – Bệnh viện Bạch Mai theo mẫu phiếu thu thập thống nhất.
  • Tiêu chí đánh giá:
    • Diện tích da (BSA): Tính toán theo công thức Mosteller: $$\text{BSA (m}^2\text{)} = \sqrt{\frac{\text{Cân nặng (kg)} \times \text{Chiều cao (cm)}}{3600}}$$
    • Mức độ sai lệch liều: So sánh liều thực tế sử dụng với liều lý thuyết chuẩn tính theo diện tích da và hướng dẫn hiệu chỉnh: $$%\text{ chênh lệch} = \frac{\text{Liều thực tế} - \text{Liều lý thuyết}}{\text{Liều thực tế}} \times 100%$$
    • Chất chỉ điểm u: Nồng độ CEA (ngưỡng bình thường $\le 5,0\text{ ng/ml}$) và Cyfra 21-1 (ngưỡng bình thường $\le 3,3\text{ ng/ml}$).
    • Đáp ứng lâm sàng và thực thể: Đánh giá đáp ứng cơ năng theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và đáp ứng khối u theo Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST phiên bản 1.1).
    • Tác dụng không mong muốn (TDKMM): Đánh giá và phân độ độc tính theo Tiêu chuẩn Độc tính Thường quy của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC phiên bản 2000).
    • Tương tác thuốc: Tra cứu qua phần mềm trực tuyến Drug Interactions Checker, MIMS Drug Interactions và sách tra cứu Drug Interaction Facts.
  • Xử lý số liệu: Nhập liệu bằng Microsoft Excel 2013 và phân tích thống kê trên phần mềm SPSS 20.0; áp dụng các thuật toán mô tả (trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị, tỷ lệ phần trăm) và các kiểm định so sánh ($\chi^2$, Fisher's exact test, t-Student) với mức ý nghĩa $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở dịch tễ học ung thư phổi toàn cầu và tại Việt Nam, nêu rõ các yếu tố nguy cơ hàng đầu gồm hút thuốc lá (chiếm 86% ở nam và 46% ở nữ), phơi nhiễm nghề nghiệp (amiăng, CMME, BCME, crom, radon) và biến đổi di truyền (đột biến p53, p16, RB, hoạt hóa RAS, khuếch đại MYC). Tác giả tổng kết các phương pháp chẩn đoán lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh (X-quang, CT, MRI, PET/CT, SPECT), nội soi sinh thiết và phân loại mô bệnh học theo WHO (2014) cùng hệ thống phân kỳ TNM theo AJCC lần thứ 7 (2010).

Chương này cũng phân tích tổng quan các phương pháp điều trị UTPKTBN (phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị đích ức chế EGFR TKI như erlotinib, gefitinib) và trình bày chi tiết hồ sơ dược lý của pemetrexed. Đồng thời, tác giả tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III quốc tế bản lề:

  • Nghiên cứu của Scagliotti và cộng sự (2008) trên 1.725 bệnh nhân chứng minh phác đồ Pemetrexed - Cisplatin đạt thời gian sống thêm trung bình 12,6 tháng ở nhóm ung thư biểu mô tuyến, vượt trội hơn so với Gemcitabin - Cisplatin (10,9 tháng, $p = 0,03$) cùng độc tính huyết học độ 3 - 4 thấp hơn đáng kể.
  • Nghiên cứu PARAMOUNT (2012) chứng minh pemetrexed duy trì liên tục giúp kéo dài trung bình thời gian sống thêm toàn bộ lên 13,9 tháng so với 11,0 tháng ở nhóm giả dược ($p < 0,001$).
  • Nghiên cứu của Hanna và cộng sự (2004) khẳng định pemetrexed đơn trị bước hai có hiệu quả tương đương docetaxel nhưng làm giảm mạnh tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 3 - 4 (5,3% so với 40,2%, $p < 0,001$).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu (bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV, điều trị $\ge 3$ chu kỳ pemetrexed, có đầy đủ hồ sơ xét nghiệm gan thận, huyết học) và tiêu chuẩn loại trừ. Mô tả quy trình thu thập 98 bệnh án của 38 bệnh nhân tại kho lưu trữ mã C34 của Bệnh viện Bạch Mai. Chương này cụ thể hóa các biến số nghiên cứu, công thức tính diện tích da Mosteller, quy chuẩn so sánh liều dùng, tiêu chí RECIST, tiêu chuẩn đánh giá triệu chứng của WHO, phân độ độc tính NCI-CTC 2000, các công cụ tra cứu tương tác thuốc và quy trình phân tích thống kê trên phần mềm SPSS 20.0.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày toàn bộ số liệu thu được từ 38 bệnh nhân và 169 chu kỳ điều trị qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ, bao gồm:

  • Đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị: Tỷ lệ nam/nữ, cơ cấu độ tuổi, tiền sử hút thuốc, cơ quan di căn, phân bố giai đoạn và nồng độ chất chỉ điểm khối u CEA, Cyfra 21-1.
  • Thực trạng sử dụng pemetrexed: Cơ cấu phác đồ đơn trị/đa trị, số chu kỳ điều trị, việc tính toán BSA, tỷ lệ mức liều thực tế so với lý thuyết, dạng bào chế và dung môi pha chế.
  • Đánh giá hiệu quả điều trị: Sự thay đổi nồng độ CEA, tỷ lệ đáp ứng triệu chứng cơ năng (WHO) và đáp ứng khối u thực thể (RECIST) sau 3 chu kỳ hóa trị.
  • Đánh giá độ an toàn: Tần suất xuất hiện, phân độ mức độ nghiêm trọng và thời điểm xảy ra các TDKMM trên huyết học, tiêu hóa, gan thận.
Nhóm chỉ tiêu Thông số nghiên cứu chính (n = 38 bệnh nhân, 169 chu kỳ) Giá trị ghi nhận
Đặc điểm mẫu Tuổi trung bình (năm)
Tỷ lệ giới tính Nam / Nữ
Giai đoạn bệnh: IIIB / IV
Loại mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến
Tỷ lệ bệnh nhân đã có di căn xa		 $59,08 \pm 1,81$ (32 – 76 tuổi)
81,6% / 18,4% (tỷ lệ 4,4 : 1)
10,5% / 89,5%
100,0%
100,0% (1 cơ quan: 65,8%; $\ge 2$ cơ quan: 34,2%)
Chỉ điểm khối u Nồng độ CEA trung vị trước điều trị
Tỷ lệ bệnh nhân có CEA tăng trước điều trị ($> 5\text{ ng/ml}$)
Nồng độ Cyfra 21-1 trung vị trước điều trị		 $7,79\text{ ng/ml}$ ($0,92 - 1500,0\text{ ng/ml}$)
65,8% (25/38 BN)
$3,93\text{ ng/ml}$ ($1,82 - 47,38\text{ ng/ml}$)
Phác đồ & Liều dùng Phác đồ Pemetrexed - Carboplatin
Phác đồ Pemetrexed đơn trị liệu
Phác đồ Pemetrexed - Cisplatin
Phác đồ Pemetrexed - Carboplatin - Bevacizumab
Liều thực tế đạt 75% – 100% so với lý thuyết		 60,5% (23 BN)
28,9% (11 BN)
18,4% (7 BN)
5,3% (4 BN)
63,3% (107/169 chu kỳ)
Hiệu quả điều trị Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CEA giảm sau 3 chu kỳ
Tỷ lệ đáp ứng triệu chứng cơ năng một phần (WHO)
Tỷ lệ kiểm soát bệnh thực thể sau 3 chu kỳ (RECIST)		 73,7% (28/38 BN)
100,0% (38/38 BN)
100,0% (Bệnh ổn định: 78,9%; Đáp ứng một phần: 21,1%)
Độ an toàn Tỷ lệ chu kỳ xuất hiện TDKMM chung
Tỷ lệ TDKMM ở độ 1 / độ 2 / độ 3-4
TDKMM huyết học thường gặp nhất (Giảm Hemoglobin)
Thời điểm xuất hiện TDKMM (trong 3 chu kỳ đầu)		 29,0% (49/169 chu kỳ)
89,8% / 10,2% / 0,0%
26,0% (Độ 1: 24,3%; Độ 2: 1,8%)
81,6% (40/49 chu kỳ có TDKMM)

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tiến hành so sánh đối chiếu các phát hiện nghiên cứu với các y văn trong và ngoài nước:

  • Đặc điểm bệnh nhân: Độ tuổi trung bình 59,08 và tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (81,6%) hoàn toàn tương đồng với các nghiên cứu của Mai Trọng Khoa, Nguyễn Bá Đức. Tỷ lệ 100% bệnh nhân là ung thư biểu mô tuyến giải thích tính hợp lý tuyệt đối trong chỉ định pemetrexed theo khuyến cáo quốc tế.
  • Thực hành kê đơn và sử dụng thuốc: Việc 100% chu kỳ được theo dõi diện tích da chứng minh sự tuân thủ quy trình dược lâm sàng. Đa số bệnh nhân sử dụng phác đồ kết hợp pemetrexed - carboplatin (60,5%) do độc tính trên thận và tiêu hóa của carboplatin nhẹ hơn cisplatin, phù hợp với thể trạng bệnh nhân Việt Nam giai đoạn muộn.
  • Hiệu quả điều trị: Tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 100% sau 3 chu kỳ (21,1% đáp ứng một phần, 78,9% bệnh ổn định) và 100% cải thiện triệu chứng cơ năng khẳng định giá trị điều trị thực tiễn của thuốc trên bệnh nhân tiến triển.
  • Độc tính và an toàn: Không có trường hợp nào xuất hiện độc tính độ 3 hoặc độ 4; các TDKMM chủ yếu là thiếu máu độ 1 và rối loạn tiêu hóa nhẹ. Kết quả này được giải thích bởi việc bệnh nhân được chuẩn bị đầy đủ acid folic, vitamin B12 và dexamethason trước mỗi đợt truyền.

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính từ số liệu thực tế của đề tài

  1. Đặc điểm dịch tễ và bệnh lý:
    • Độ tuổi trung bình của mẫu là $59,08 \pm 1,81$ tuổi; nhóm tuổi 51 - 70 chiếm tỷ lệ cao nhất (68,4%). Bệnh nhân nam chiếm 81,6%. Trong số các bệnh nhân có thông tin tiền sử, tỷ lệ hút thuốc lá ở nam giới là 58,8%.
    • 100% bệnh nhân có chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến. 89,5% bệnh nhân ở giai đoạn IV và 10,5% ở giai đoạn IIIB. 100% bệnh nhân đã có di căn xa, trong đó các vị trí di căn thường gặp nhất là phổi đối bên/màng phổi (39,5%), xương (31,6%), não (23,7%), hạch (15,8%) và gan (10,5%).
  2. Thực trạng sử dụng phác đồ pemetrexed:
    • Đa hóa trị chiếm ưu thế với 84,2%; phác đồ Pemetrexed - Carboplatin được sử dụng nhiều nhất (60,5%), tiếp theo là Pemetrexed đơn trị liệu (28,9%), Pemetrexed - Cisplatin (18,4%) và Pemetrexed - Carboplatin - Bevacizumab (5,3%).
    • Có 13,2% bệnh nhân chuyển đổi phác đồ từ đa hóa trị sang đơn hóa trị pemetrexed duy trì; 100% trường hợp chuyển đổi đều đúng với hướng dẫn điều trị của NCCN và EMA.
    • 100% chu kỳ điều trị được tính toán diện tích da trước truyền. Tỷ lệ chu kỳ dùng mức liều thực tế trong khoảng 75% - 100% liều lý thuyết chiếm 63,3%; mức $< 75%$ chiếm 20,1% và $> 100%$ chiếm 16,6%. 100% chu kỳ sử dụng đúng dung môi pha tiêm truyền là NaCl 0,9%.
  3. Hiệu quả điều trị sau 3 chu kỳ:
    • Nồng độ CEA: Tỷ lệ bệnh nhân có CEA trong giới hạn bình thường ($\le 5\text{ ng/ml}$) tăng từ 34,2% trước điều trị lên 57,9% sau 3 chu kỳ. Có 73,7% bệnh nhân có nồng độ CEA giảm so với trước điều trị.
    • Đáp ứng lâm sàng: 100% bệnh nhân đạt đáp ứng cơ năng một phần theo tiêu chuẩn của WHO. Triệu chứng đau ngực giảm từ 44,7% xuống 28,9%; ho khan giảm từ 42,1% xuống 23,7%; các triệu chứng sốt $> 38^\circ\text{C}$ và ho có đờm hết hoàn toàn (0,0%).
    • Đáp ứng thực thể: Đạt tỷ lệ kiểm soát bệnh 100% (78,9% bệnh ổn định và 21,1% đáp ứng một phần theo tiêu chuẩn RECIST), không có trường hợp nào bệnh tiến triển tại thời điểm đánh giá.
  4. Tác dụng không mong muốn và độ an toàn:
    • TDKMM xuất hiện ở 29,0% tổng số chu kỳ điều trị (49/169 chu kỳ) và tập trung chủ yếu trong 3 chu kỳ đầu tiên (81,6%).
    • Toàn bộ các biến cố bất lợi đều ở mức độ nhẹ: 89,8% ở độ 1 và 10,2% ở độ 2; không ghi nhận biến cố độc tính độ 3 hoặc độ 4.
    • Độc tính huyết học là biểu hiện phổ biến nhất (chiếm 37,9% lượt chu kỳ), trong đó giảm hemoglobin độ 1 chiếm 24,3%, độ 2 chiếm 1,8%; giảm bạch cầu độ 1 chiếm 4,7%; giảm bạch cầu trung tính độ 1 chiếm 1,8%, độ 2 chiếm 1,2%; giảm tiểu cầu độ 1 chiếm 3,5%, độ 2 chiếm 0,6%.

Đóng góp của khóa luận

  • Cung cấp bức tranh toàn diện và dữ liệu thực chứng đầu tiên về tình hình sử dụng thuốc pemetrexed trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
  • Xác nhận tính an toàn và khả năng dung nạp tốt của các phác đồ chứa pemetrexed trên thể trạng bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến triển tại Việt Nam khi tuân thủ đúng chế độ dùng thuốc chuẩn bị (vitamin B12, acid folic, corticosteroid).
  • Đóng góp nguồn tư liệu thực tế phục vụ công tác giám sát dược lâm sàng, theo dõi biến cố có hại của thuốc và tối ưu hóa quy trình tính liều hóa trị dựa trên diện tích bề mặt cơ thể.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Thiết kế hồi cứu: Nghiên cứu dựa trên việc khai thác hồi cứu hồ sơ bệnh án nên phụ thuộc hoàn toàn vào mức độ đầy đủ của hồ sơ gốc; một số thông tin quan trọng như tiền sử hút thuốc lá bị khuyết thiếu ở 17 bệnh nhân (44,7%).
  • Cỡ mẫu nghiên cứu: Quy mô mẫu gồm 38 bệnh nhân (tổng số 169 chu kỳ điều trị) tại một trung tâm đơn lẻ, phản ánh kinh nghiệm điều trị cục bộ trong giai đoạn năm 2016.
  • Thời gian theo dõi: Đề tài chủ yếu đánh giá hiệu quả sơ bộ và đáp ứng lâm sàng sau 3 chu kỳ điều trị, chưa thu thập được các dữ liệu dài hạn về thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Triển khai các nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc với cỡ mẫu lớn hơn và phối hợp đa trung tâm nhằm đánh giá toàn diện kết quả điều trị dài hạn (PFS, OS) của phác đồ pemetrexed bước một và điều trị duy trì.
  • Khảo sát sâu hơn về tương quan giữa đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1), biểu lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch với mức độ đáp ứng điều trị của pemetrexed.
  • Bổ sung đánh giá kinh tế y tế (chi phí – hiệu quả) và chất lượng cuộc sống (QoL) của bệnh nhân khi áp dụng các biệt dược pemetrexed khác nhau trong điều kiện bảo hiểm y tế tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn thiết thực cho các nhóm đối tượng:

  • Dược sĩ lâm sàng và sinh viên ngành Dược: Cung cấp phương pháp luận chuẩn xác về khảo sát sử dụng thuốc (DUR), cách tính toán liều lượng lý thuyết theo công thức diện tích da Mosteller, quy trình hiệu chỉnh liều theo độc tính và danh mục tương tác thuốc cần lưu ý khi sử dụng thuốc chống chuyển hóa.
  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và học viên sau đại học: Cung cấp dữ liệu lâm sàng tham khảo về cơ cấu phác đồ, tỷ lệ đáp ứng thực thể (RECIST), mức độ kiểm soát triệu chứng và tần suất độc tính huyết học thực tế của pemetrexed trên người Việt Nam.
  • Cán bộ quản lý dược bệnh viện: Cung cấp thông tin thực tế về danh mục các biệt dược pemetrexed (Alimta, Allipem, Pexate) được lưu hành và sử dụng tại bệnh viện hạng đặc biệt, hỗ trợ công tác lập kế hoạch cung ứng và theo dõi cảnh giác dược.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao 100% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều thuộc thể mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến?

Pemetrexed có cơ chế tác dụng phụ thuộc vào mức độ bộc lộ của enzym thymidylate synthase (TS). Các tế bào ung thư biểu mô vảy bộc lộ nồng độ TS nội bào rất cao, làm giảm rõ rệt hoạt tính của pemetrexed; trong khi ung thư biểu mô tuyến có mức bộc lộ TS thấp hơn nhiều. Hướng dẫn của EMA và NCCN đều khuyến cáo chỉ định pemetrexed chuyên biệt cho nhóm UTPKTBN không phải tế bào vảy (chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến). Do đó, các bác sĩ lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai đã tuân thủ chặt chẽ chỉ định này.

2. Phác đồ hóa chất nào chứa pemetrexed được sử dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu và vì sao?

Phác đồ kết hợp Pemetrexed - Carboplatin là phác đồ được sử dụng nhiều nhất, chiếm tỷ lệ 60,5% (23/38 bệnh nhân), vượt trội so với phác đồ Pemetrexed - Cisplatin (18,4%). Mặc dù cisplatin có hiệu quả tương đương hoặc nhỉnh hơn trên lý thuyết, nhưng carboplatin có ưu điểm ít gây độc tính trên thận, ít gây nôn và dung nạp tốt hơn ở bệnh nhân giai đoạn muộn (89,5% giai đoạn IV) có thể trạng suy giảm.

3. Liều lượng pemetrexed thực tế được sử dụng trên bệnh nhân có sai lệch nhiều so với liều lý thuyết tính theo diện tích da không?

Phần lớn các chu kỳ điều trị sử dụng mức liều thực tế nằm trong khoảng 75% – 100% so với liều lý thuyết chuẩn ($500\text{ mg/m}^2$), chiếm tỷ lệ 63,3% (107/169 chu kỳ). Tỷ lệ dùng liều $< 75%$ là 20,1% và mức $> 100%$ là 16,6%. Trong suốt quá trình theo dõi 169 chu kỳ, không có trường hợp nào phải hiệu chỉnh giảm liều do độc tính theo quy chuẩn hướng dẫn điều trị.

4. Hiệu quả cải thiện triệu chứng cơ năng và đáp ứng thực thể sau 3 chu kỳ điều trị bằng pemetrexed đạt kết quả ra sao?

Sau 3 chu kỳ điều trị, 100% bệnh nhân đạt đáp ứng cơ năng một phần theo tiêu chuẩn của WHO: tỷ lệ đau ngực giảm từ 44,7% xuống 28,9%, ho khan giảm từ 42,1% xuống 23,7%, các triệu chứng sốt và ho ra máu/ho có đờm chấm dứt hoàn toàn. Về mặt thực thể theo tiêu chuẩn RECIST, tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 100% (trong đó 78,9% bệnh nhân duy trì tình trạng bệnh ổn định và 21,1% đạt đáp ứng một phần).

5. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất ghi nhận được trong khóa luận là gì?

Trong toàn bộ 169 chu kỳ điều trị được khảo sát, không ghi nhận bất kỳ tác dụng không mong muốn nào ở độ 3 hoặc độ 4. Tất cả biến cố đều ở mức độ nhẹ (độ 1 chiếm 89,8% và độ 2 chiếm 10,2%). Độc tính huyết học hay gặp nhất là giảm hemoglobin (thiếu máu) chiếm 26,0% tổng số chu kỳ (độ 1: 24,3%; độ 2: 1,8%).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Bùi Thị Thương đã phản ánh một cách khoa học, khách quan và chi tiết thực trạng sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2016. Kết quả nghiên cứu khẳng định các phác đồ chứa pemetrexed (đặc biệt là phối hợp cùng carboplatin) được chỉ định hoàn toàn đúng đối tượng mô bệnh học (100% ung thư biểu mô tuyến), mang lại hiệu quả kiểm soát khối u cao (100% đạt đáp ứng một phần hoặc ổn định bệnh) và cải thiện rõ rệt triệu chứng lâm sàng sau 3 chu kỳ. Đồng thời, thuốc thể hiện hồ sơ an toàn vượt trội khi 100% tác dụng không mong muốn chỉ ở mức độ nhẹ (độ 1 và độ 2), không gây độc tính nghiêm trọng khi người bệnh được thực hiện đầy đủ phác đồ điều trị chuẩn bị hỗ trợ. Đây là nguồn tài liệu tham khảo có giá trị học thuật và thực tiễn cao cho sinh viên y dược và cán bộ y tế chuyên ngành ung bướu.