Tổng Hợp Chalcone Mới Chứa Nhân Quinazolinone và Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học

Tài liệu nghiên cứu Tổng hợp một số chalcone mới chứa nhân quinazolinone và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Hoa
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Khắc Vũ
• Trường học: Đại học Bách Khoa Hà Nội
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Khám Phá Chalcone Mới Chứa Nhân Quinazolinone và Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khám Phá Chalcone Mới Chứa Nhân Quinazolinone

Chalcone là một nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học tự nhiên, nổi bật với cấu trúc độc đáo và hoạt tính sinh học đa dạng. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các dẫn xuất chalcone chứa nhân quinazolinone có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Những hợp chất này không chỉ có khả năng chống ung thư mà còn có tác dụng kháng viêm và kháng khuẩn. Việc khám phá và phát triển các dẫn xuất chalcone mới sẽ mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu dược phẩm.

1.1. Ứng Dụng Của Chalcone Trong Y Học

Chalcone đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh lý như ung thư và viêm nhiễm. Nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và giảm viêm hiệu quả.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Chalcone

Chalcone có cấu trúc hóa học đặc trưng với hai vòng phenyl và một liên kết đôi carbon-carbon. Tính chất hóa học này cho phép chalcone tương tác với nhiều loại enzyme và thụ thể trong cơ thể, từ đó phát huy hoạt tính sinh học của chúng.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Chalcone Mới

Mặc dù chalcone có nhiều tiềm năng, nhưng việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới vẫn gặp nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là khả năng tổng hợp các hợp chất này một cách hiệu quả và bền vững. Ngoài ra, việc đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới cũng cần được thực hiện một cách cẩn thận để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả.

2.1. Thách Thức Trong Tổng Hợp Chalcone

Quá trình tổng hợp chalcone thường gặp khó khăn do yêu cầu về điều kiện phản ứng nghiêm ngặt và sự cần thiết phải sử dụng các chất xúc tác hiệu quả. Điều này có thể làm tăng chi phí và thời gian nghiên cứu.

2.2. Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học

Việc đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone mới cần phải được thực hiện qua nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm thử nghiệm in vitro và in vivo. Điều này đòi hỏi sự đầu tư lớn về thời gian và nguồn lực.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Chalcone Mới

Để phát triển các dẫn xuất chalcone mới, nhiều phương pháp nghiên cứu đã được áp dụng. Các phương pháp này bao gồm chiết tách, tổng hợp hóa học và đánh giá hoạt tính sinh học. Sự kết hợp giữa các phương pháp này giúp tối ưu hóa quy trình nghiên cứu và phát triển sản phẩm.

3.1. Phương Pháp Chiết Tách Hợp Chất

Chiết tách các hợp chất phenolic từ nguồn thực vật là bước đầu tiên quan trọng trong nghiên cứu chalcone. Các phương pháp như sắc ký bản mỏng và sắc ký cột thường được sử dụng để thu nhận các hợp chất này.

3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Chalcone

Tổng hợp chalcone có thể được thực hiện thông qua nhiều phản ứng hóa học khác nhau, bao gồm phản ứng aldol và phản ứng Michael. Việc lựa chọn phương pháp tổng hợp phù hợp sẽ ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm.

IV. Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học Của Chalcone Mới

Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone mới được đánh giá thông qua nhiều thử nghiệm khác nhau. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều dẫn xuất chalcone có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và có tác dụng kháng viêm mạnh mẽ. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới từ chalcone.

4.1. Thử Nghiệm Độc Tính

Thử nghiệm độc tính là một phần quan trọng trong việc đánh giá an toàn của các dẫn xuất chalcone. Các nghiên cứu cho thấy rằng một số dẫn xuất có độc tính thấp, cho phép sử dụng trong điều trị mà không gây hại cho cơ thể.

4.2. Hoạt Tính Kháng Viêm

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất chalcone có khả năng ức chế sản sinh NO, một yếu tố gây viêm trong cơ thể. Điều này cho thấy tiềm năng của chalcone trong việc điều trị các bệnh lý liên quan đến viêm.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Chalcone Mới

Các dẫn xuất chalcone mới không chỉ có tiềm năng trong nghiên cứu mà còn có thể được ứng dụng trong thực tiễn. Chúng có thể được phát triển thành các sản phẩm dược phẩm, thực phẩm chức năng hoặc mỹ phẩm với nhiều lợi ích cho sức khỏe.

5.1. Phát Triển Sản Phẩm Dược Phẩm

Các dẫn xuất chalcone có thể được phát triển thành thuốc điều trị ung thư hoặc thuốc kháng viêm. Việc nghiên cứu và phát triển các sản phẩm này sẽ góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

5.2. Ứng Dụng Trong Thực Phẩm Chức Năng

Chalcone cũng có thể được sử dụng trong sản xuất thực phẩm chức năng, giúp tăng cường sức khỏe và phòng ngừa bệnh tật. Các sản phẩm này có thể chứa các dẫn xuất chalcone với hoạt tính sinh học cao.

VI. Kết Luận Và Tương Lai Của Nghiên Cứu Chalcone

Nghiên cứu chalcone mới chứa nhân quinazolinone mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển các sản phẩm dược phẩm và thực phẩm chức năng. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa quy trình tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho ngành y học.

6.1. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và mở rộng nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone mới. Điều này sẽ giúp phát triển các sản phẩm có giá trị cao hơn.

6.2. Tiềm Năng Thị Trường

Với nhu cầu ngày càng tăng về các sản phẩm tự nhiên và an toàn, chalcone mới chứa nhân quinazolinone có tiềm năng lớn trong thị trường dược phẩm và thực phẩm chức năng. Việc phát triển các sản phẩm này sẽ đáp ứng nhu cầu của người tiêu dùng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1.1 Tổng quan loài Ngọc cẩu 1.1 Đặc điểm thực vật 1. Phân loại khoa học Loài Ngọc cẩu hay còn được gọi là nấm tỏa dương, cây cu chó, cây dó đất, hoa tuyết sơn, pì lìn có phân loại khoa học như sau: Bộ: Santalales Họ: Balanophoraceae Chi: Balanophora Loài: Balanophora laxiflora Danh pháp hai phần: Balanophora laxiflora Hemsley. Đặc điểm hình thái Ngọc cẩu là loại cây cỏ trông như một cây nấm, màu đỏ nâu sẫm, sống một năm hay nhiều năm, ký sinh trên rễ cây khác, thường là cây gỗ lớn trong rừng sâu [1,2]. Cấu tạo bởi một cán hoa lớn, trên mang hoa dày đặc, có mo bao bọc, màu tím, mùi hôi.

Cán hoa nạc và mềm, dạng thay đổi, sần sùi, không có lá. Hoa đơn tính khác gốc, họp thành cụm hoa dạng bông nạc. Cụm hoa đực hình trụ, dài 10-15cm, ở gốc có một vài lá bắc, bao hoa xẻ nhiều thùy (4-7), nhị có bao phấn hình móng ngựa. Hoa cái hình bầu dục thuôn, dài 2-3cm, không có bao hoa, trên cụm hoa có nhiều phần phụ hình chùy không sinh sản [1,2].

Mùa ra hoa tháng 11-12 (và chỉ khi có hoa mới dễ phát hiện), sinh sản vô tính (bằng cách đẻ nhánh). Cây Ngọc cẩu (Balanophora laxiflora Hemsley. Phân bố Ngọc cẩu phân bố chủ yếu ở vùng nhiệt đới châu Á, châu Phi và Australia [2]. Ngọc cẩu sinh trưởng và phát triển tốt ở trong các khu rừng ẩm, nằm trên độ cao 1500m so với mực nước biển và thường ký sinh trên rễ của các cây lá rộng thường xanh thuộc các họ Leguminosae, Araliaceae và Fagaceae.

Ở tỉnh Vân Nam, Trung Quốc, Ngọc cẩu thường được tìm thấy trên rễ của cây Sophora davidii (Cha) Komarov. Ở Việt Nam, nấm được tìm thấy nhiều nhất tại các tỉnh miền núi phía Bắc như Tam Đảo, Tuyên Quang, Yên Bái, Lào Cai, Cao Bằng, Hòa Bình, Sơn La, Sapa, trên đỉnh dãy Hoàng Liên Sơn. Loài đã được ghi trong Sách Đỏ Việt Nam (1996) với cấp đánh giá "sẽ nguy cấp" (V), không xâm hại, khai thác các cây còn sót lại ở các nơi phân bố [1].2 Ứng dụng trong y học cổ truyền Trong y học dân gian, Ngọc cẩu được sử dụng để tăng cường sinh lý, bổ thận tráng dương, ích tinh huyết, mạnh tình dục, bổ tỳ vị, nhuận tràng, thông tiểu, chủ trị yếu sinh lý, liệt dương, lãnh cảm, đau lưng, mỏi gối, biếng ăn [1,2,4]. Từ xưa tới nay, nấm Ngọc cẩu đã được người dân tộc Dao đỏ (Hà Giang, Yên Bái) sử dụng như một vị thần dược trong điều trị các bệnh lý liên quan tới xương khớp như đau lưng, tê tay chân, mỏi gối và những chứng bệnh liên tới tới sinh lý khác.

Ở Malaysia toàn cây Ngọc cẩu được dùng làm thuốc kích dục [2]. 2 Ngọc cẩu thường được dùng dưới dạng thuốc rượu: vị tỏa dương thái mỏng ngâm rượu với1 phần tỏa dương, 5 phần rượu 35-40o, ngâm trên một tháng mới sử dụng. Rượu có màu đỏ sẫm, vị hơi đắng, chát. Có thể thêm đường hay mật ong cho dễ uống.

Ngày uống 2 lần vào trước bữa ăn, mỗi lần một chén con chừng 30ml [1].3 Thành phần hóa học Thành phần hóa học có trong cây Ngọc cẩu rất đa dạng, chủ yếu là các hợp chất tannin, terpenoid, flavonoid, phenylpropanoid, phenolic và các dẫn xuất glycosid của chúng. Hợp chất phenolic như dẫn xuất acid cinnamic là một trong các thành phần đặc trưng của loài B. - Các hợp chất thuộc nhóm (C6 - C3)n (phenylpropanoid) 3 4 Hình 1. Cấu trúc các hợp chất hóa học phenylpropanoid được tách ra từ loài Ngọc cẩu Bảng 1.

Các hợp chất hóa học phenylpropanoid được tách ra từ loài Ngọc cẩu Tài liệu tham STT Tên chất khảo 1 Acid coumaric [3] 2 1-O-(E)-p- coumaroyl-β-D-glucopyranose [5] 3 Acid Caffeic [3] 4 1-O-E-caffeoyl- β- Glucose [6] 5 Ethyl caffeate [6] 6 Methyl caffeate [7] 7 Balaxiflorin B = (6'-O-(E)-caffeoyl coniferin) [3] Coniferin (= 4-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)-2- 8 [3] [6] methoxyphenyl-β-D-glucopyranoside) 9 Methylconiferin [6] 10 p-hydroxycinnamoyl-β-D-glucopyranose [8] 5 11 Secoisolariciresinol [6] 12 (8S,8′S)-secoisolariciresinol 9′-O-β-D-glucopyranoside [9] 13 (8R,8′R)-secoisolariciresinol 4-O-β-D-glucopyranoside [9] 14 Isolariciresinol [3, 6] 15 Isolariciresinol-4-O-β-D-glucoside [3] 16 (8S,7′R,8′S)-isolariciresinol 9-O-β-D-glucopyranoside [10] 17 8S,7′R,8′S)-isolariciresinol 4-O-β-D-glucopyranoside [11] 18 Coniferyl aldehyde β-D-glucopyranoside [12] Balaxiflorin A = (7'S, 8R, 8'R)-9-O- 19 [3] galloyllariciresinol-4'-O-β-D-glucopyranoside 20 Lariciresinol-4'-O-β-D-glucoside [3] 21 (+)-pinoresinol-O-β-D-glucopyranoside [3] 22 Pinoresinol- 4-O-β- Glucoside [6] 23 Pinoresinol [6] 24 Salicifoliol [13] 25 Lariciresinol [6] 26 (8R,7′S,8′R)-lariciresinol 4′-O-β-D-glucopyranoside [14] 27 4-O-galloyl-1-O-E-caffeoyl-β-d-glucopyranose [15] 28 6-O-galloyl-1-O-E-caffeoyl-β-d-glucopyranose [15] - Các hợp chất terpenoid: Các hợp chất triterpenoid năm vòng thuộc các khung lupan, oleanan và ursan. Cấu trúc các hợp chất terpenoid được tách ra từ loài Ngọc cẩu Bảng 1. Các hợp chất terpenoid được tách ra từ loài Ngọc cẩu STT Tên chất Tài liệu tham khảo 29 β-amyrin [16] 30 (21α)-22-hydroxyhopan-3-on [17] 31 Lupinenone [18] 32 Lupanol acetate [18] 33 Lupeol [18] 34 Balanophorin B [18] 35 Carotinoside [18] - Tannin: các dẫn xuất acid cinnamic là thành phần đặc trưng của loài B. Cấu trúc các hợp chất tannin được tách ra từ loài Ngọc cẩu Bảng 1.

Các hợp chất tannin được tách ra từ loài Ngọc cẩu Tài liệu tham STT Tên chất khảo 1-O-(E)-caffeoyl-3-O-galloyl-4,6-(S)-HHDP-β-D- 36 [3] glucopyranose 37 [3,5] 1,3-di-O-galloyl-4,6-(S)-HHDP-β-D-glucopyranose 38 1-O-(E)-caffeoyl-4,6-di-O-galloyl-β-D-glucopyranose [3] 38 1,2,6-tri-O-galloyl-β-D-glucopyranose [3] 1,3-di-O-(E)-caffeoyl-4,6-(S)-HHDP-β-D- 40 [3] glucopyranose 41 1-O-(E)-caffeoyl-β-D-glucopyranose [3,5] 42 1,3-di-O-galloyl-β-D-glucopyranose [3] 8 43 1-O-(E)-caffeoyl-4,6-(S)-HHDP-β-D-glucopyranose [5] 44 1,2,6-tri-O-caffeoyl-β-D-glucopyranose [19] 45 3-O-galloyl-β-D-glucopyranose [3] 46 6-O-galloyl-β-D-glucopyranose [3] - Một số hợp chất khác Hình 1. Cấu trúc một số hợp chất khác được tách ra từ loài Ngọc cẩu Bảng 1. Một số hợp chất khác được tách ra từ loài Ngọc cẩu STT Tên chất Tài liệu tham khảo 47 Gallic acid [3] 48 Deacetyl asperulosidic acid [15] 49 16-alkanoic acid [18] 1.4 Hoạt tính sinh học 1. Chống oxi hóa Nhiều nghiên cứu về khả năng chống oxi hóa của các cao chiết, các hợp chất phân lập từ Ngọc cẩu đã được thực hiện cho kết quả đáng mong đợi.

Năm 2008, Kai-Chung Cheng cùng cộng sự đã nghiên cứu về khả năng chống oxi hóa của các cao chiết Ngọc cẩu (cao tổng, cao EtOAc, cao n-BuOH, cao nước) thông qua khả năng tiêu diệt gốc tự do DPPH. Kết quả cho thấy cao chiết EtOAc và n-BuOH có khả năng diệt gốc tự do DPPH mạnh nhất với giá trị IC50 lần lượt là 5,6 và 5,7 (μg/ml), tốt hơn chất so sánh là (+)-catechin với giá trị IC50 là 11,7 (μg/ml) [20]. 9 Một nghiên cứu khác của She và cộng sự về khả năng chống oxi hóa của các hợp chất phân lập được từ loài Ngọc cẩu thông qua nghiên cứu về khả năng tiêu diệt gốc tự do DPPH với hợp chất đối chứng là acid ascorbic cho thấy các tannin có thể thủy phân từ 36-42 và 45, 46 có hoạt tính tốt hơn hẳn các hợp chất phenolic khác. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những hợp chất có nhiều nhóm OH phenol liền kề (nhóm galloyl, pyrogallol hoặc catechol) cho khả năng tiêu diệt gốc tự do cao hơn [3] (bảng 1.

Hoạt tính thu gom gốc tự do DPPH của một số hợp chất được tách ra từ loài Ngọc cẩu Hợp Hợp Nhóm chất SC50 (µM) Nhóm chất SC50 (µM) chất chất 14 143,0 ± 2,0 36 4,2 ± 0,2 15 304,0 ± 5,0 37 4,6 ± 0,2 Lignan 19 21,1 ± 0,6 38 6,1 ± 0,3 20 242,0 ± 4,0 39 5,1 ± 0,2 Hydrolyzable 21 119,0 ± 2,0 40 8,8 ± 0,2 tanin Phenyl 7 10,3 ± 0,3 41 4,7 ± 0,1 propanoid 389,0 ± 6,0 5,1 ± 0,2 8 42 1 234,0 ± 3,0 45 8,8 ± 0,2 Phenolic 3 15,7 ± 0,3 46 10,4 ± 0.2 acid Acid 47 10,7 ± 0,5 Đối chứng 10,5 ± 0,2 ascorbic Năm 2010, Shang-Tse Ho và cộng sự đã nghiên cứu khả năng chống oxi hóa từ hoa đực và hoa cái của loài Ngọc cẩu. Chiết xuất từ hoa đực cho thấy hiệu 10 quả tiêu diệt gốc tự do DPPH và gốc superoxide cao hơn so với chiết xuất từ hoa cái [5] (bảng 1. Hoạt tính chống oxi hóa của dịch chiết methanol từ hoa đực và hoa cái của loài Ngọc cẩu IC50 (µg/ml) Mẫu DPPH Superoxide Dịch chiết hoa đực 6,0 5,4 Dịch chiết hoa cái 6,4 17,0 (+)- Catechin 2,7 9,0 Khi nghiên cứu thêm về khả năng chống oxi hóa từ hoa đực, khả năng loại bỏ gốc tự do được thực hiện với cao tổng, cao EtOAc, cao n-BuOH và cao nước. Kết quả cho thấy cao chiết EtOAc của loài Ngọc cẩu có khả năng diệt gốc tự do DPPH tương đương với chất so sánh là (+)-catechin với giá trị IC50 lần lượt là 3,0 (μg/ml) và 2,7 (μg/ml); khả năng diệt gốc superoxide cao hơn so với (+)-catechin với giá trị IC50 lần lượt là 4,1 (μg/ml) và 9,0 (μg/ml).

Khả năng chống oxi hóa tốt của cao chiết EtOAc được cho là phụ thuộc vào tổng hàm lượng hợp chất phenolic có trong đó. Thực nghiệm xác định tổng hàm lượng phenolic trong từng cao chiết đã chứng minh rõ điều đó với tổng hàm lượng phenol giảm theo thứ tự sau: cao EtOAc (460,0mg GAE/g)> cao tổng (363,6mg GAE/g)> cao n-BuOH (310,2mg GAE/g)> cao nước (165,6mg GAE/g) [5]. Chiết xuất từ hoa Matricaria chamomilla và Jasminum sambac đã được khẳng định có hoạt tính chống oxy hóa tốt, là hai loài hoa phổ biến được sử dụng làm trà thảo mộc trên thị trường [21, 22]. Theo kết quả được báo cáo bởi Huang và cộng sự, các chiết xuất từ hoa của M.

sambac được phát hiện có khả năng loại bỏ gốc DPPH đáng kể với giá trị IC50 tương ứng là 62,8 và > 100μg/ml [21]. Khi so sánh với hai chiết xuất hoa này, khả năng tiêu diệt gốc DPPH của chiết xuất thô từ hoa đực của B. laxiflora mạnh hơn của M. Những kết quả này ngụ ý rằng có nhiều chất chống 11 oxy hóa có trong hoa đực của B.

laxiflora, đặc biệt là trong phần cao chiết EtOAc, hoạt tính chống oxy hóa của B. laxiflora có thể so sánh với hoạt tính chống oxy hóa của các loài hoa có sẵn trên thị trường với khả năng trung hòa các gốc tự do cao. Khi nghiên cứu khả năng chống oxi hóa của một số hợp chất phân lập từ Ngọc cẩu, các, hợp chất 37 và 43 (cả hai đều thuộc về tannin có thể thủy phân) là hai chất chống oxy hóa tốt nhất. Khả năng diệt gốc tự do DPPH và gốc superoxide của hai chất này hoàn toàn cao hơn so với (+) - catechin.

Kết quả này cũng ngụ ý rằng gốc hexahydroxydiphenoyl (HHDP) đóng một vai trò quan trọng để tăng cường các hoạt động chống oxy hóa [5] (bảng 1. Hoạt tính chống oxi hóa của một số hợp chất phân lập từ loài Ngọc cẩu Hàm lượng (mg/g của IC50 (µM) Hợp chất dịch chiết methanol) DPPH Superoxide 2 2,0 25,6 18,8 3 0,5 13,7 18,1 37 2,4 3,2 9,4 41 10,8 8,0 34,9 43 9,5 2,9 2,8 (+)- Catechin - 11,3 27,2 Năm 2016, Trần Thị Hằng và cộng sự đã thử nghiệm hoạt tính của các cao chiết cây Ngọc cẩu và cũng nhận thấy các cao chiết có hoạt tính chống oxy hóa cao tương đương với acid ascorbic và quercetin, cao ethyl acetate có hoạt tính mạnh nhất [23].