Kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng Corticosteroid tại BV Sản nhi Bắc Ninh

Luận văn thạc sĩ phân tích kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng corticosteroid và các yếu tố liên quan tại Bệnh viện Sản nhi Bắc Ninh.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hiếu
• Người hướng dẫn: TS Nguyễn Minh Hiệp
• Trường học: Đại học Thái Nguyên - Trường Đại học Y Dược
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng Corticosteroid và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thái Nguyên

Tóm tắt

I. Định nghĩa và Đặc điểm của Hội chứng Thận Hư Kháng Corticosteroid

Hội chứng thận hư kháng corticosteroid là tình trạng bệnh lý thận ở trẻ em khi không đáp ứng với điều trị corticosteroid sau 4 tuần sử dụng liều tiêu chuẩn. Đây là một trong những biến chứng nặng nề của hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP), ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và sự phát triển của trẻ. Tổn thương cầu thận như tổn thương tối thiểu (MCD) hoặc xơ cứng cầu thận từng phần (FSGS) thường được phát hiện qua sinh thiết thận. Tỷ lệ mắc bệnh này chiếm khoảng 10-20% các trường hợp hội chứng thận hư ở trẻ em, gây ra tình trạng mất protein niệu nghiêm trọng, giảm albumin máu và rối loạn lipid máu.

1.1. Nguyên nhân và Cơ chế Bệnh Sinh

Các nguyên nhân chính bao gồm đáp ứng miễn dịch bất thường, rối loạn chức năng podocytes và viêm cầu thận kéo dài. Cơ chế bệnh sinh liên quan đến giảm độ nhạy cảm với corticosteroid endogenous và sự tích tụ tế bào T. Yếu tố di truyền, các tác nhân môi trường và vi khuẩn có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch bất thường, dẫn đến hư mô thận và suy giảm chức năng thận.

1.2. Biểu Hiện Lâm Sàng và Xét Nghiệm Chẩn Đoán

Bệnh nhân thường biểu hiện phù nề, tăng huyết áp, giảm albumin máu, tăng cholesterol máu và protein niệu từ 2-4g/ngày trở lên. Xét nghiệm sinh hóa máu cho thấy giảm protid máu, albumin và rối loạn lipid. Siêu âm thận và sinh thiết thận là những phương pháp chẩn đoán quan trọng để xác định loại tổn thương cầu thận và đưa ra quyết định điều trị thích hợp.

II. Phương Pháp Điều Trị Hội chứng Thận Hư Kháng Corticosteroid

Điều trị hội chứng thận hư kháng corticosteroid là quá trình phức tạp, đòi hỏi sử dụng thuốc chống miễn dịch kết hợp. Các phác đồ điều trị chính bao gồm Cyclosporine (Neoral), Cyclophosphamide và Cellcept (Mycophenolate mofetil). Những thuốc này giúp ức chế phản ứng miễn dịch và bảo vệ cầu thận khỏi tổn thương tiếp tục. Bên cạnh điều trị thuốc, các biện pháp hỗ trợ như điều chỉnh chế độ ăn (hạn chế muối, protein), kiểm soát huyết áp và giảm lipid máu cũng rất quan trọng trong quá trình hồi phục.

2.1. Cyclosporine Neoral Thuốc Ức Chế Calcineurin

Cyclosporine là thuốc ức chế calcineurin hiệu quả, thường dùng liều 5-6mg/kg/ngày chia 2 lần. Thuốc này ức chế sự tích tụ tế bào T và giúp khôi phục chức năng podocytes. Giám sát nồng độ thuốc trong máu là rất cần thiết để tránh độc tính. Hiệu quả điều trị thường đạt được sau 4-8 tuần sử dụng, với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khoảng 60-70%.

2.2. Cellcept Mycophenolate Mofetil Thuốc Ức Chế Nucleotide

Cellcept là ức chế selektif nucleotide synthetase, dùng liều 1200-1800mg/ngày chia 2 lần. Thuốc này giảm sự sinh sôi của tế bào lymphocyte và có hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn cyclosporine với độc tính thấp hơn. Dung nạp tốt, tác dụng phụ chủ yếu là rối loạn tiêu hóa nhẹ.

2.3. Các Biện Pháp Hỗ Trợ Và Theo Dõi

Sử dụng ACE inhibitor hoặc ARB để kiểm soát huyết áp và giảm protein niệu. Statin được sử dụng để hạ cholesterol máu. Theo dõi định kỳ chỉ số thận, huyết áp, protein niệu và tác dụng phụ của thuốc là điều kiện tiên quyết cho điều trị thành công.

III. Kết Quả Điều Trị Và Các Yếu Tố Ảnh Hưởng

Kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng corticosteroid phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi bệnh nhân, thời gian bệnh, loại tổn thương cầu thận và phác đồ điều trị. Theo các nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (remission protein niệu hoàn toàn) dao động từ 40-70%, đáp ứng một phần từ 20-30%. Trẻ em dưới 6 tuổi có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với trẻ lớn hơn. Bệnh nhân phát hiện sớm và tuân thủ điều trị tốt có kết quả tốt hơn đáng kể. Thời gian điều trị trung bình để đạt remission là 3-6 tháng.

3.1. Các Chỉ Số Cải Thiện Sau Điều Trị

Protein niệu giảm dần từ >4g/ngày xuống <0,5g/ngày. Albumin máu tăng từ <2,5g/dL lên >3,5g/dL. Phù nề từng bước thuyên giảm sau 2-4 tuần điều trị. Cholesterol máu hạ từ >300mg/dL xuống bình thường. Huyết áp được kiểm soát trong phạm vi bình thường. Những cải thiện này cho thấy hồi phục chức năng thận và giảm viêm cầu thận.

3.2. Yếu Tố Tiên Lượng Tích Cực và Tiêu Cực

Yếu tố tích cực: tuổi dưới 5 tuổi, MCD morphology, khởi phát điều trị sớm, không có tăng huyết áp. Yếu tố tiêu cực: tuổi >10 tuổi, FSGS morphology, tăng creatinin máu ban đầu, tăng huyết áp kéo dài, không tuân thủ điều trị. Các yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng dài hạn và khả năng bảo tồn chức năng thận.

IV. Tai Biến Tác Dụng Phụ và Theo Dõi Lâu Dài

Quá trình điều trị hội chứng thận hư kháng corticosteroid có thể kèm theo các tác dụng phụ từ thuốc điều trị. Cyclosporine có thể gây độc tính thận, tăng gingival hyperplasia và lông mọc dày. Cellcept thường có dung nạp tốt hơn nhưng có thể gây rối loạn tiêu hóa, hạ bạch cầu. Cyclophosphamide có nguy cơ viêm bàng quang xuất huyết, vô sinh ở nữ giới. Sử dụng corticosteroid dài hạn có thể gây loãng xương, tăng đường huyết, tăng cân. Theo dõi định kỳ các biến chứng và điều chỉnh phác đồ kịp thời là rất quan trọng.

4.1. Quản Lý Tai Biến và Tác Dụng Phụ

Giám sát nồng độ thuốc định kỳ để tránh độc tính. Đo creatinin máu mỗi 1-3 tháng để phát hiện suy thận sớm. Kiểm tra huyết áp hàng tháng. Đánh giá chức năng miễn dịch và nguy cơ nhiễm trùng. Tư vấn dinh dưỡng để giảm cân, hạn chế muối, kiểm soát protein. Sử dụng probiotics và acid dạ dày để giảm rối loạn tiêu hóa từ Cellcept.

4.2. Theo Dõi Lâu Dài và Phòng Ngừa Tái Phát

Bệnh nhân cần theo dõi lâu dài ít nhất 2-3 năm sau khi đạt remission. Tái phát có thể xảy ra ở 20-30% bệnh nhân, đặc biệt khi giảm liều thuốc quá nhanh. Điều chỉnh phác đồ dần dần và duy trì liều duy trì giúp giảm nguy cơ tái phát. Giáo dục bệnh nhân và gia đình về tuân thủ điều trị, kiểm soát chế độ ăn, hoạt động thể chất thích hợp là chìa khóa thành công lâu dài.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về hội chứng thận hư 1. Một số khái niệm trong nghiên cứu * Hội chứng thận hư: Thuật ngữ thận hư (nephrose) do Muller Friedrich Von đưa ra từ năm 1905 để chỉ các bệnh lý ở thận có tính chất thoái hóa mà không phải do viêm. Đến năm 1950, nhờ có kính hiển vi điện tử, người ta đó phát hiện ra những tổn thương trong bệnh “thận hư nhiễm mỡ”.

Do đó, đa số các nhà thận học đều thống nhất sử dụng thuật ngữ “Hội chứng thận hư” [29]. * Hội chứng thận hư tiên phát: Hội chứng thận hư tiên phát thường gặp nhất trong các bệnh của cầu thận, nguyên nhân của bệnh đến nay vẫn chưa được sáng tỏ. Chẩn đoán xác định gồm 3 triệu chứng bắt buộc là: protein niệu ≥ 50mg/kg/24h, hoặc protein niệu/creatin niệu > 200 mg/mmol; albumin máu ≤ 25 g/l; protein máu ≤ 56 g/l, ngoài ra có thể kèm theo phù, tăng lipid và cholesterol máu [56]. * Hội chứng thận hư kháng corticoid: Hội chứng thận hư kháng corticoid là các trường hợp HCTH không đạt được sự thuyên giảm sau 6 tuần dùng liệu pháp prednisolon liều cao hàng ngày (60 mg/m2/ngày) hoặc sau 4 tuần liều cao cộng 3 mũi solumedrol 30 mg/kg/48 giờ hoặc 4 tuần liều cao và 4 tuần liều 1,5mg/kg/48 giờ [7].

Một số phân loại Hội chứng thận hư tiên phát: do các bệnh lý tại cầu thận, bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng HCTH [27], [50]. Hội chứng thận hư thứ phát: biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của HCTH nhưng do một số bệnh toàn thân gây nên như Lupus, Scholein-Henoch, ngộ độc kim loại nặng, sốt rét, giang mai, HIV. Ngoài HCTH còn có các biểu hiện của các bệnh lý gây HCTH [27], [50]. KDIGO 4 đã đưa ra một số phân loại và định nghĩa về HCTH ở trẻ em để áp dụng trong thực hành lâm sàng.

Ví dụ: HCTH phụ thuộc corticoid là tái phát thường xuyên với 2 lần liên tiếp trong liệu trình corticoid hoặc trong 2 tuần sau khi ngừng thuốc [50]. Cơ chế protein niệu Bình thường màng lọc cầu thận ngăn cản không cho các protein đi qua nhờ 2 yếu tố chủ yếu: + Cấu trúc màng đáy cầu thận gồm nhiều lớp, có cấu trúc dạng tổ ong, chỉ cho phép những phân tử nhỏ có kích thước < 60 nm lọt qua. + Do bề mặt màng lọc cầu thận có điện tích âm, các phân tử protein cũng mang điện âm nên bị đẩy trở lại. Trong HCTHTP, các phân tử protein đặc biệt là albumin lọt qua được màng lọc cầu thận là do: + Biến đổi về cấu trúc của màng, mở rộng lỗ lọc.

+ Quan trọng hơn là do mất điện tích âm ở màng đáy cầu thận hoặc ở protein, nhưng cơ chế nào dẫn đến những thay đổi trên thì vẫn còn chưa rõ. Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng có thể do rối loạn về điều hoà miễn dịch trong HCTHTP [7]. Cơ chế giảm protid máu, nhất là albumin máu Cơ chế giảm protid máu là do protein bị mất qua thận. Ngoài ra có sự tăng giáng hoá albumin ở ống thận.

Khả năng mất protein qua ruột cũng được đề cập đến nhưng không đáng kể. Protein bị mất qua nước tiểu không phải là một hiện tượng riêng rẽ mà có sự liên quan giữa việc tổng hợp protein, mất protein qua nước tiểu và nồng độ protein huyết thanh. Do giảm protid máu nên cơ thể tăng tổng hợp protein ở gan, nhưng việc tổng hợp protein này cũng không bù lại được lượng protein đã bị mất quá nhiều qua nước tiểu. Trong HCTH, khả 5 năng tổng hợp protein ở gan liên quan tới lượng protein ăn vào hàng ngày.

Nếu ăn quá nhiều protein dẫn đến tăng mức lọc cầu thận, tăng mất protein qua nước tiểu; kết quả là nồng độ protid huyết thanh lại thấp [7]. Tăng lipid và cholesterol máu Cơ chế tăng lipid và cholesterol máu là do: + Tăng tổng hợp lipoprotein ở gan do giảm albumin máu. + Tăng apolipoprotein B100, làm tăng protein vận chuyển cholesterol. + Giảm dị hoá lipid, vì hoạt tính men lipoproteinlypase và lecithin- cholesterol acyltranferase bị giảm do mất qua nước tiểu.

Những năm gần đây, người ta chú ý nhiều hơn đến sự thay đổi chuyển hoá lipid và cholesterol máu vì nó có thể làm cho các bệnh nhân thận hư dễ bị xơ vữa động mạch sớm và tổn thương ở cầu thận tiến triển nhanh hơn [7]. Cơ chế phù trong hội chứng thận hư Cơ chế phù trong HCTH rất phức tạp, có liên quan đến nhiều yếu tố và đến nay cũng chưa được hoàn toàn sáng tỏ. Các yếu tố sau đây có thể tham gia vào cơ chế phù trong HCTH: + Giảm protid máu (đã bị mất qua nước tiểu) dẫn đến giảm áp lực keo huyết tương gây giữ nước ở tổ chức kẽ, đây là cơ chế sinh bệnh chính của phù. + Giảm áp lực keo huyết tương dẫn đến giảm khối lượng tuần hoàn, từ đó kích thích hệ thống Renin-angiotensin làm tăng tiết aldosteron và ADH gây giữ muối và giữ nước.

+ Giảm mức lọc cầu thận do giảm khối lượng tuần hoàn hoặc có thể do tổn thương màng đáy cầu thận, làm biến đổi hệ số lọc của màng đáy. - Ngoài ra có thể do tăng tính thấm thành mạch nên nước và natri thoát vào khoảng gian bào [7]. Hội chứng thận hư kháng thuốc steroid Trong những năm 50 của thế kỷ XX, steroid bắt đầu được sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP, tuy nhiên có một số bệnh nhân sau điều trị 4 tuần và cả khi điều trị liều cao methylprednisolon truyền tĩnh mạch nhưng bệnh nhân không hề thuyên giảm, đặc biệt trong đó một số bệnh nhân ban đầu nhạy cảm với steroid nhưng sau những đợt tái phát lại bị kháng thuốc streroid. Cơ chế và nguyên nhân của bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid vẫn chưa được rõ ràng [40].

Đến đầu những năm 70 của thế kỷ XX, ISKDC (Cơ quan nghiên cứu quốc tế về bệnh thận ở trẻ em) đưa ra khái niệm về HCTHTP kháng thuốc steroid và thông báo tỷ lệ kháng thuốc steroid ở bệnh nhân mắc HCTH khoảng 10-20%. Theo phác đồ điều trị steroid của ISKDC đưa ra ban đầu với liều 2 mg/kg/ngày (không quá 80 mg/ngày) trong 4 tuần, sau đó 4 tuần tiếp theo liều 1,5 mg/kg (không quá 60 mg/ngày) uống 3 ngày trong 1 tuần trong 4 tuần tiếp theo. Nhóm thực hành lâm sàng thận nhi tại Đức khuyến nghị vào năm 1988, đưa ra liệu trình sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng prednisone với liều 60 mg/m2/24 giờ (tương đương 2 mg/kg/24giờ, không quá 60 mg/ngày) và 4 tuần liều 1,5 mg/kg uống cách ngày mà protein niệu vẫn ≥ 50 mg/kg/24 giờ được chẩn đoán kháng thuốc steroid. Tuy nhiên một số nghiên cứu thấy vẫn còn 6% bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm sau 4 tuần điều trị bằng steroid liều 2 mg/kg/ngày [50].

Năm 1993, Ehrich và Brohdehl dựa trên những kinh nghiệm điều trị kết hợp khuyến cáo của ISKDC đã đưa ra phác đồ điều trị để chẩn đoán kháng thuốc steroid là sau 6 tuần điều trị prednisone liều 2 mg/kg/ngày, tiêu chuẩn này được sử dụng rộng rãi ở châu Âu. Tuy nhiên, một số nước nói tiếng Pháp và tại Pháp thì áp dụng phác đồ điều trị hết 4 tuần tấn công bằng prednisone với liều 60 mg/m2/24 giờ (tương đương 2 mg/kg/24 giờ) và 3 liều 7 Methylprednisolon bolus 1000 mg/1,73m2 da cơ thể/48 giờ mà protein niệu của bệnh nhân vẫn ≥ 50 mg/kg/24 giờ thì chẩn đoán kháng thuốc steroid [48]. Đến năm 2012, sự đồng thuận trong chẩn đoán và điều trị của KDIGO đã khuyến nghị tiêu chuẩn chẩn đoán về HCTHTP kháng thuốc steroid ở trẻ em khi điều trị hết 4 tuần tấn công bằng bằng prednisone với liều 60 mg/m2/24 giờ (tương đương 2 mg/kg/24giờ, không quá 60 mg/ngày) và 4 tuần tiếp theo với liều 40 mg/m2/48 giờ (tương đương 1,5 mg/kg/48giờ) mà protein niệu vẫn ≥ 50 mg/kg/24 giờ hoặc protein/creatinin niệu > 200 mg/mmol [50]. Như vậy theo phác đồ điều trị này thời gian chẩn đoán xác định bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid là 8 tuần.

Như vậy nếu trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid khi đến tuổi trưởng thành thì đa số sẽ tiến tiển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối, ảnh hưởng rất nhiều đến cuộc sống của bệnh nhân cũng như gia đình và xã hội. Tỷ lệ kháng thuốc steroid ở bệnh nhân mắc HCTHTP khác nhau trên mỗi quần thể. Tỷ lệ của mắc mới của HCTHTP kháng thuốc steroid hàng năm trên thế giới cũng có sự khác biệt ở mỗi quần thể hoặc ở mỗi vùng địa lý khác nhau. Tổn thương mô bệnh học là xơ cứng cầu thận từng phần và khu trú thì sẽ có tỷ lệ kháng thuốc steroid cao hơn các thể mô bệnh học khác [47].

HCTH kháng corticoid là không đạt được sự thuyên giảm sau 6-8 tuần dùng liệu pháp prednisolon liều cao hàng ngày (60mg/m2/ngày) hoặc sau 4 tuần liều cao hàng ngày cộng 3 mũi solumedrol 30mg/kg/48 giờ hoặc sau 4 tuần liều cao hàng ngày cộng 4 tuần liều 1,5mg/kg cách ngày hoặc 40 mg/m2/cách ngày [7], [8], [50]. Điều trị hội chứng thận hư kháng steroid 1. Điều trị đặc hiệu a) Điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch theo phác đồ của Tune và Mendoza [51] 8 Bảng 1. Điều trị HCTH kháng thuốc theo Tune và Mendoza Tuần Methylprednisolon Số lần Uống prednisolon 1-2 30mg/kg/lần x 3 lần/tuần 6 Không 3-10 30mg/kg/lần x 1 lần/tuần 8 2mg/kg/2 ngày 11-18 30mg/kg/lần x 1 lần/2 tuần 4 Giảm dần/Không 19-50 30mg/kg/lần x 1 lần/4 tuần 8 Giảm dần 51-82 30mg/kg/lần x 1 lần/8 tuần 4 Giảm dần Liều methylprednisolon tối đa 1000mg.

Theo báo cáo của Mendozza và Tune khi theo dõi 32 trẻ HCTH kháng corticoid trong khoảng thời gian trung bình là 6,33 năm thì thấy 65,6% bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn, 15,7% thuyên giảm một phần và 18,8% là không thuyên giảm. Trong số 11 bệnh nhân thuyên giảm một phần và không thuyên giảm thì có 5 bệnh nhân (chiếm 45,4%) bị suy thận, 3 bệnh nhân bị suy thận nặng đòi hỏi phải ghép thận. Ngoài ra các tác dụng phụ của việc sử dụng corticoid liều cao kéo dài cũng được báo cáo như đục thủy tinh thể (22%), chậm lớn (17%), tăng huyết áp (17%), giảm bạch cầu (19%) và đa số các trường hợp đều bị viêm loét dạ dày- tá tràng [51]. b) Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: Các thuốc này có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với corticoid trong điều trị HCTH kháng corticosteroid.

* Cyclosprine (CsA) biệt dược Neoral Liều thuốc: 150mg/m2/ngày chia 2 lần hoặc 5 mg/kg/ngày. T0 của cyclosporin trong khoảng 100 và 200 ng/ml. Khoảng 1 tháng không hiệu quả thì tăng liều từ từ tới khi có hiệu quả hoặc tới khi tăng creatinin máu nhẹ. Nếu creatinin máu tăng 25% do CsA thì giảm liều CsA 20%.