MỞ ĐẦU Ngay từ khi kháng sinh được ra đời, đã có những ghi nhận đối với sự kháng thuốc của các chủng vi sinh vật. Đặc biệt, thực trạng kháng thuốc ngày càng trở nên phức tạp, phổ biến và nhanh chóng lan rộng đến hầu hết các nước trên thế giới trong vòng hai thập kỷ qua. Ngược lại với tốc độ gia tăng mạnh mẽ của tình trạng kháng thuốc, tốc độ xuất hiện những kháng sinh mới lại giảm dần. Điều này đã khiến một số nhà khoa học tin rằng một kỷ nguyên hậu kháng sinh đang đến gần [1].
Tại Hoa Kỳ, ba nguyên nhân chính gây tử vong thời kỳ tiền kháng sinh là bệnh lao, viêm phổi và nhiễm trùng đường tiêu hóa. Ba nguyên nhân trên cộng lại chiếm khoảng 30% tổng số ca tử vong [2]. Tại quốc gia này, ước tính hàng năm, nhiễm trùng kháng thuốc tiêu tốn 20 tỷ Đô la chi phí chăm sóc sức khỏe [3, 4]. Đối với Liên minh châu Âu, con số đó là hơn 1,6 tỷ Euro [5].
Thuốc kháng sinh hiện chiếm hơn 30% tổng ngân sách nhà thuốc bệnh viện ở Hoa Kỳ [6]. Tại Việt Nam-điểm nóng tình trạng kháng kháng sinh, với một quốc gia đông dân trên thế giới, với gánh nặng cao của các bệnh truyền nhiễm, kết hợp với việc sử dụng kháng sinh không hợp lý trong hệ thống chăm sóc sức khỏe, nuôi trồng thủy sản, chăn nuôi và trong cộng đồng [7-9]. Đây là mối đe dọa lớn đối với cộng đồng, không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe, đời sống của người dân mà còn gây tác động tiêu cực đối với sự phát triển tổng thể và bền vững của cả quốc gia. Chính vì vậy, cùng với sự tăng cường công tác quản lý và sử dụng kháng sinh, việc tiến hành những nghiên cứu nhằm phát triển các thuốc điều trị nhiễm khuẩn mới là hết sức cấp thiết.
Để tìm ra các thuốc kháng sinh mới, một hướng nghiên cứu nhiều tiềm năng hiện nay là sử dụng các hoạt chất có nguồn gốc từ nọc độc của các loại côn trùng và lưỡng cư [10, 11]. Trong đó, nọc ong chứa nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học quan trọng thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa học về tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như sinh lý, dược lý và điều trị. Trong số nhiều hợp chất có nguồn gốc từ nọc ong đã được biết đến, các peptid là những ứng cử viên sáng giá có đặc tính kháng khuẩn rất tốt. Phần lớn các peptid này có chiều dài 14 acid amin, đa số là các acid amin thân dầu như leucin, isoleucin, valin và alanin [12].
Các peptid này được sản sinh ra từ tế bào biểu mô và thực bào, từ đó tạo ra những đáp ứng miễn dịch cho sinh vật nhằm chống lại các tác nhân gây 1 nhiễm trùng. Vì thế các peptid này gọi là peptid kháng sinh (Antimicrobial peptid) viết tắt là AMP [11]. Mastoparan C (MP-C) là một AMP được phân lập đầu tiên từ nọc ong bắp cày châu Âu Vespa crabro. So với nhiều hợp chất cùng loại từ nọc ong bắp cày khác, MP-C có hàm lượng cao hơn (khoảng 57 nmol (86 μg)/túi) [13].
Tại các báo cáo và nghiên cứu quốc tế trong lĩnh vực khám phá và tìm ra thuốc mới, đã chỉ ra rằng MP- C có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư và gây tan máu. Mặc dù, độc tính gây tan máu là tác dụng bất lợi của MP-C trong việc phát triển MP-C thành thuốc mới. Nhưng nhờ những ưu điểm vượt trội, thì MP-C vẫn là ứng cử viên sáng giá để phát triển thành tác nhân chống vi trùng [13-15]. Do đó, đề tài:” Tổng hợp pha rắn, đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và gây tan máu của peptid Mastoparan C có nguồn gốc từ nọc ong Vespa crabro” được thực hiện với những mục tiêu sau: 1.
Tổng hợp MP-C bằng phương pháp tổng hợp peptid pha rắn. Đánh giá sơ bộ hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của MP-C. Đánh giá độc tính gây tan máu của MP-C. Tình trạng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh Vi khuẩn gây bệnh kháng thuốc kháng sinh là một thách thức toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao.
Cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm đa kháng thuốc đã dẫn đến các bệnh nhiễm trùng khó điều trị hoặc thậm chí không thể điều trị bằng thuốc kháng sinh thông thường [16]. Vì thế, tình trạng kháng kháng sinh đã giết chết ít nhất 1,27 triệu người trên toàn thế giới và liên quan đến gần 5 triệu ca tử vong vào năm 2019 [17]. Tại báo cáo về các mối đe dọa của kháng kháng sinh năm 2019 của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ, có hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng kháng kháng sinh xảy ra mỗi năm. Kết quả là hơn 35.000 người chết.
Họ lo ngại về sự xuất hiện và lan rộng của các chủng kháng thuốc mới và các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc đang gia tăng trong cộng đồng. Với tình trang nghiêm trọng này, có thể khiến nhiều người gặp rủi ro hơn. Từ đó, khiến việc xác định và ngăn chặn kháng kháng sinh ngày càng trở nên khó khăn hơn. Trong đó, Việt Nam hiện đang là một trong những quốc gia bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi hiện tượng đề kháng kháng sinh.
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, nước ta là một trong những nước có tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh cao trên thế giới. Trong khi nhiều nước phát triển vẫn sử dụng kháng sinh thế hệ 1 thì Việt Nam phải sử dụng kháng sinh thế hệ 3,4. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng các chủng vi khuẩn tại nước ta có khả năng kháng lại nhiều loại kháng sinh. Kháng thuốc xảy ra ở cả chủng vi khuẩn, virus, nấm và kí sinh trùng theo như báo cáo vào ngày 17/11/2021 của Tổ chức Y tế thế giới.
Dưới đây, sẽ đề cập tình trạng kháng thuốc của 4 loại vi sinh vật này. Kháng thuốc ở vi khuẩn Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới 17/11/2021 về tình trạng kháng thuốc hiện nay, đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn thông thường, bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục và một số dạng tiêu chảy. Tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng này cao và đã được ghi nhận trên toàn thế giới. Chúng ta có thể quan sát ví dụ điển hình trong nhiễm trùng đường tiết niệu.
Như đã biết, ciprofloxacin là kháng sinh thường được sử dụng để điều trị. Tuy nhiên, hiện nay, E.coli có khả năng kháng lại loại thuốc này với tỷ lệ dao động từ 8,4% đến 3 92,9%.pneumonia cũng có tỷ lệ kháng ciprofloxacin dao động từ 4,1% đến 79,4%. Nguy hiểm hơn hết, E.coli không chỉ kháng lại ciprofloxacin mà còn kháng fluoroquinolone và cephalosporin thế hệ thứ ba với tỷ lệ kháng 36%. Ngoài ra, tụ cầu vàng S.aureus là chủng vi khuẩn nguy hiểm thường xuyên gây ra nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng bệnh viện nghiệm trọng có tỷ lệ kháng methicilin là 12,11%.
Một ví dụ điển hình ở Việt Nam cho tình trạng kháng thuốc là tình trạng kháng thuốc trong điều trị vi khuẩn Helicobacter pylori (HP). Tỷ lệ kháng các thuốc chính sử dụng trong phác đồ tiêu diệt vi khuẩn HP như amoxicillin, clarithromycin, metronidazol, levofloxacin và tetracyclin lần lượt là 15,0%, 34,1%, 69,4%, 27,9% và 17,9%. Vì vậy, tỷ lệ tiêu diệt HP có xu hướng giảm dần theo thời gian. Đặc biệt, ở miền Nam tỉ lệ điều trị thành công giảm từ 88,2% (năm 2009) xuống 62,8% (năm 2011).
Ở miền Bắc, năm 2002 tỷ lệ tiêu diệt HP rất cao (98,1%) nhưng giảm còn 67,9% năm 2014 [18]. Kháng thuốc ở virus Cũng theo báo cáo về tình trạng kháng thuốc của Tổ chức Y tế Thế giới ngày 17/11/2021, tình trạng kháng thuốc đã xảy ra với hầu hết các loại thuốc khángvirus. Đây chính là mối lo ngại đối với hầu hết các bệnh nhân. Đặc biệt, ở bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, sự nhân lên của virus đang diễn ra trong cơ thể họ, cộng thêm việc họ phải sử dụng thuốc trong thời gian kéo dài dẫn đến việc quen thuốc.
Từ đó, dẫn đến tình trạng kháng thuốc càng trở nên nghiêm trọng hơn. Tiêu biểu là các chủng cúm kháng thuốc đã lan nhanh trong cộng đồng. Hiện tại, virus cúm A H3N2 và H1N1 2009 đang lưu hành hầu như nhạy cảm với oseltamivir và zanamivir, nhưng 2 chủng này lại kháng amantadin và rimantadin. Mặc dù, chỉ có rất ít chủng cúm A (H1N1) kháng oseltamivir nhưng loại virus này có khả năng trở nên kháng thuốc phổ biến [19].
Kháng thuốc ở vi nấm. Trên toàn cầu, gánh nặng nhiễm nấm đang gia tăng. Hơn 300 triệu người được cho là bị nhiễm nấm nghiêm trọng dẫn đến hơn 1.000 ca tử vong. Nhiễm nấm có thể gây ra các bệnh cấp tính đe dọa tính mạng cũng như các bệnh mãn tính nghiêm trọng.
Hơn 90% trường hợp tử vong do nấm thuộc ba chi: Cryptococcus, Candida và Aspergillus [20] Trong đó, Candida auris là một loài Candida mới đặc biệt kháng thuốc kháng nấm và có thể lây lan nhanh chóng trong môi trường bệnh viện [21]. 4 Theo báo cáo của CDC ngày 30/09/2022 về tình trạng nấm kháng thuốc, có đề cập rằng nấm Aspergillus, một loại nấm được tìm thấy trong môi trường và thường xuyên gây ra các bệnh liên quan đến đường hô hấp. Loại nấm này đã được báo cáo là có thể kháng lại thuốc fluconazol. Hơn nữa, việc sử dụng thuốc chống nấm trong thời gian dài được cho là một yếu tố thúc đẩy kháng thuốc [22].
Kháng thuốc ở kí sinh trùng. Đối với kí sinh trùng, theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới ngày 17/11/2021, sự xuất hiện của ký sinh trùng kháng thuốc đặt ra một trong những mối đe dọa lớn. Đặc biệt nhất là đối với việc kiểm soát bệnh sốt rét và tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do sốt rét gây ra. Các liệu pháp phối hợp dựa với thuốc artemisinin là phương pháp điều trị đầu tay được khuyến cáo đối với bệnh sốt rét P.
falciparum không biến chứng. Liệu pháp artemisinin được hầu hết các quốc gia có tỉ lệ lưu hành sốt rét cao sử dụng phổ biến. Tuy vậy, hiện nay, ở khu vực Tây Thái Bình Dương và ở khu vực Đông Nam Á, tình trạng kháng một phần artemisinin đã được xác nhận ở Campuchia, Lào, Myanmar, Thái Lan và Việt Nam thông qua các nghiên cứu được tiến hành từ năm 2001 đến năm 2019. Qua đây, có thể thấy được rõ hơn về thực trạng kháng thuốc ở cả trong và ngoài nước đang diễn ra theo diễn biến xấu và ngày càng tồi tệ hơn.
Chính vì vậy, vấn đề cấp bách và cần được ưu tiên hơn hết ở hiện nay là đẩy mạnh công tác tìm kiếm và phát triển kháng sinh mới.