MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, tỷ lệ người mắc và tử vong do ung thư có xu hướng ngày càng tăng ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Kỹ thuật chụp hình PET (Positron Emission Tomography) là công cụ hữu hiệu trong y học thực nghiệm và lâm sàng nhờ dựa trên nguyên lý ghi hình các dược chất phóng xạ (DCPX) đánh dấu đồng vị phát positron. Trong thực tiễn lâm sàng hiện 18F-FDG (18F-fluorodeoxyglucose) là DCPX được ứng dụng phổ biến nhất với các chỉ định về ung thư, não và tim mạch. Tuy nhiên 18F- FDG vẫn có những nhược điểm như: hình ảnh dương tính giả do 18F-FDG có thể tăng hấp thu ở các vị trí viêm hay các cơ quan tổ chức sau phẫu thuật hoặc âm tính giả với các khối u ở các cơ quan, tổ chức có chuyển hóa đường cao như gan, não.
Do đó, nghiên cứu sản xuất và ứng dụng các DCPX mới ngoài 18F- FDG có tính đặc hiệu cao với các cơ quan, tổ chức và khối u là rất cần thiết, 18F-FLT được biết đến như một DCPX mới tiềm năng. 18F-FLT có khả năng tham gia vào quá trình tổng hợp acid nhân DNA trong tế bào ung thư, giá trị hấp thu thu được của 18F-FLT sẽ cho thấy khả năng tăng sinh của tế bào. Ngoài ra, do cơ chế hấp thu không liên quan đến chuyển hóa glucose, 18F-FLT có thể khắc phục được một số nhược điểm của 18F-FDG [1],[2]. Hiện trung tâm máy gia tốc và Y học hạt nhân – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã thiết kế module tổng hợp và bước đầu thử nghiệm điều chế thành công DCPX 18F-FLT (Đề tài nhà nước mã số KC.
Để từng bước tiến đến có thể sử dụng DCPX thường quy trong lâm sàng thì việc tiến hành các nghiên cứu tiền lâm sàng là rất cấp thiết hiện nay. Do đó chúng tôi đề xuất thực hiện đề tài: “Đánh giá phân bố Dược chất phóng xạ 18 Fluorine-Fluorothymidine (18F-FLT) tổng hợp tại Việt Nam trên động vật thực nghiệm” với 02 mục tiêu cụ thể như sau: 1 1) Đánh giá phân bố Dược chất phóng xạ 18Fluorine-Fluorothymidine tổng hợp được trên chuột nhắt thường. 2) Đánh giá phân bố Dược chất phóng xạ 18Fluorine-Fluorothymidine tổng hợp được trên chuột nhắt mang khối u dòng tế bào ung thư phổi LLC (Lewis lung carcinoma). Dược chất phóng xạ trong Y học hạt nhân 1.
Dược chất phóng xạ Khái niệm về dược chất phóng xạ Dược chất phóng xạ (DCPX) là các thuốc có chứa những phân tử sinh học được đánh dấu với các đồng vị phát tia phóng xạ nhằm mục đích chẩn đoán hoặc điều trị bệnh. Đường dùng của các dược chất phóng xạ thường là tiêm tĩnh mạch, tuy nhiên chúng có xu hướng tập trung đến các cơ quan hay mô đặc hiệu dựa trên các đặc tính sinh hóa của chất, ví dụ như sự tập trung phóng xạ cao trên hình ảnh PET (positron emission tomography) biểu hiện rằng tại vị trí đó có sự chuyển hóa chất nhiều hơn các cơ quan khác. Sự phát tia bức xạ của các dược chất phóng xạ khiến việc bảo quản và lưu trữ khó khăn hơn so với các thuốc thông thường [7]. Nhìn chung các dược chất phóng xạ phát xạ tia β+ (tia positron) hay tia γ thường được sử dụng cho mục đích chẩn đoán, trong khi đó, những chất phát xạ tia electron Auger, tia α và β thì thường chỉ định cho điều trị.
Ghi hình chẩn đoán với dược chất phóng xạ là một kỹ thuật không xâm lấn, sử dụng một lượng rất nhỏ dược chất (cỡ nano cho đến picomol) để tiêm vào trong cơ thể, do đó không gây ra bất kỳ tác dụng dược lý đáng kể nào và mang tới hình ảnh chuyển hóa sinh lý hoặc chuyển hóa bệnh lý. Đi cùng với các dược chất phóng xạ là hai kỹ thuật ghi hình hiện đại bao gồm SPECT (single photon emission computed tomography) và PET (positron emission tomography) [8]. Cả hai kỹ thuật đều cho phép định lượng hoặc bán định lượng cấu trúc không gian 3 chiều (3D) của các mô, các quá trình sinh hóa sâu bên trong cơ thể ở mức độ phân tử. Kỹ thuật PET cho độ nhạy và độ phân giải không gian cao, nhưng kỹ thuật SPECT lại có ưu điểm về giá thành rẻ do sử dụng các dược chất phóng xạ sẵn có, thời gian bán rã dài hơn [9].
Các bức xạ electron Auger, α và 3 β trong các dược chất phóng xạ điều trị có mức năng lượng rất cao và có khả năng tiêu diệt các tế bào ung thư. Bức xạ cũng có thể gây ra độc tính và ảnh hưởng đến các cơ quan lành như não, thận và tủy xương [10]. Dược chất phóng xạ đóng một vai trò quan trong trong y học hiện đại ngày nay, là công cụ trong lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh phân tử. Chỉ tính riêng ở Hoa Kỳ, hàng năm có hàng triệu chỉ định xạ hình liên quan đến dược chất phóng xạ được tiến hành mỗi năm [11].
Việc thiết kế các dược chất phóng xạ cũng là một quá trình phức tạp và liên quan nhiều yếu tố. Lựa chọn các đồng vị phóng xạ thích hợp cho mục đích chẩn đoán hay điều trị rất quan trọng, phải dựa trên các đặc điểm riêng về bán rã và dạng phát xạ của đồng vị cũng như các yếu tố liên quan đến độ ổn định và khả năng sản xuất đồng vị trong thực tế [12]. Các dược chất phóng xạ sử dụng trong chẩn đoán Các dược chất phóng xạ sử dụng cho mục đích chẩn đoán có thể được phân loại theo đặc điểm vật lý và loại kỹ thuật ghi hình là PET và SPECT. Một số đồng vị thông dụng trong Y học hạt nhân được trình bày dưới đây.
Các dược chất phóng xạ sử dụng trong chụp xạ hình PET (positron emission tomography) Các hạt nhân phát xạ positron (β+) hiện đang được quan tâm nghiên cứu nhiều trên thế giới do có nhiều ưu thế vượt trội so với chụp xạ hình đơn photon (SPECT) về chất lượng hình ảnh và ứng dụng trong điều trị bệnh. Hiện nay có rất nhiều dược chất phóng xạ đã được sử dụng trong xạ hình cắt lớp positron (Positron emission tomography PET-PET/CT). Cacbon, Khí oxy, và khí Nitơ được tìm thấy ở khắp nơi trong các sinh vật sống, về mặt lý thuyết, có thể sử dụng các đồng vị phóng xạ của chúng để đánh dấu với bất kỳ phân tử sinh học nào thích hợp. Flo-18 (18F) so với C-11, N-13 hoặc O-15 có ưu điểm là chu kỳ bán rã dài hơn và được sử dụng để đánh dấu glucose như 18F-fluorodeoxy 4 glucose (18F-FDG) trong xạ hình cắt lớp của não, tim, và của phần lớn các khối u trên cơ thể.
Các khối u nhận năng lượng từ quá trình chuyển hóa của glucose, do đó cũng tăng hấp thu 18F-FDG và có thể hình ảnh hoá trên máy PET [4],[5]. Đặc tính vật lý của hạt nhân phóng xạ phát xạ positron sử dụng trong Y học hạt nhân Cường độ năng Hạt nhân phóng Thời gian bán Phương pháp lượng positron xạ rã vật lý (min) sản xuất (MeV) 11 C 20 0.635 Máy gia tốc 68 Ga 68 1.38 Generator (82Sr/82Rb) Ngoại trừ 82Rb và 68Ga được chiết từ generator, việc sản xuất ra các hạt nhân phát xạ positron và quá trình tổng hợp của chúng thành dược chất phóng xạ sử dụng cho PET là khá đắt và phức tạp, luôn yêu cầu phải có một máy cyclotron hoặc máy gia tốc đặc biệt và thiết bị xử lý hóa phóng xạ đảm bảo chất lượng (Bảng 1. Hiện nay, 18F-FDG là DCPX được sử dụng phổ biến nhất trong chụp xạ hình PET-PET/CT [4-6]. Một số dược chất phóng xạ PET và ứng dụng lâm sàng được trình bày ở bảng 1.
Một số dược chất phóng xạ PET và ứng dụng trong lâm sàng Đồng vị phóng xạ PET Ứng dụng lâm sàng 15 O – CO2 15 O – H2O Xạ hình tưới máu 13 N – NH3 82 Rb – RbCl 15 O – CO 11 C – CO Xạ hình thể tích máu 68 Ga – Ga-EDTA 18 F – NaF 18 F – FDG (fluorodeoxyglucose) 18 F – FLT (fluorodeoxythymidine) 15 O – O2 Xạ hình chuyển hóa 11 C – acetate 11 C – palmitate 13 N – glutamate 124 I – NaI 18 F – FDG (fluorodeoxyglucose) 18 F – FLT (fluorodeoxythymidine) Xạ hình trong ung thư 11 C – methionine 6 18 F – spiperone 11 C – carfentanil 18 F – L-dopa Liên kết thụ thể receptor 11 C – raclopride 68 Ga – DOTATATE/DOTATOC 68 Ga - PSMA 1. Dược chất phóng xạ sử dụng trong xạ hình SPECT Các đồng vị phóng xạ phát tia gamma năng lượng thấp (~ 140 kEv) thường được ứng dụng cho kỹ thuật ghi hình trên máy SPECT. Iodine phóng xạ (I-131, I-123) Iodine-131 dưới dạng sodium iodide là thuốc phóng xạ quan trọng đầu tiên trong y học hạt nhân lâm sàng. Nó được sử dụng dành riêng cho các nghiên cứu tuyến giáp trong những năm cuối thập niên 1940.
Sau đó 131I đã được sử dụng như là chất đánh dấu cho nhiều dược chất phóng xạ, bao gồm cả huyết thanh albumin, macroaggregated albumin, và một số kháng thể khác nhau, cũng như chụp xạ hình thận (hippuran) và chụp xạ hình thượng thận (metaiodobenzylguanidine và đánh dấu cho các chất dẫn xuất cholesterol). Tuy nhiên, 131I có một số nhược điểm như cường độ năng lượng photon gốc cao (394 keV), thời gian bán rã dài ( 8 ngày) và có sự phân rã β [6]. 131I đóng vai trò quan trọng trong y học hạt nhân với các ứng dụng trong lâm sàng như điều trị cường giáp và ung thư tuyến giáp. Việc kiểm soát chất lượng dược chất phóng xạ gắn nhãn 131I là rất quan trọng vì nó sẽ giúp giảm sự phơi nhiễm bức xạ không cần thiết đến tuyến giáp.
Hiện nay trên thế giới, 123I được sử dụng thay thế cho 131I trong chẩn đoán do có nhiều ưu điểm 7 như: thời gian bán rã ngắn hơn 131I (T1/2= 13.2 h), phát xạ gamma năng lượng 159 keV phù hợp cho chụp xạ hình SPECT, không phát xạ tia β giúp giảm liều tia cho bệnh nhân [6]. Technetium-99m Kể từ khi được đưa vào sử dụng trong lâm sàng, technetium-99m (99mTc) là một trong những dược chất phóng xạ được sử dụng nhiều nhất hiện nay trên thế giới. 99mTc có nhiều đặc tính để trở thành một hạt nhân phóng xạ lý tưởng: thời gian bán rã ngắn (T1/2 = 6 giờ), mức năng lượng gamma thấp (140 KeV) nhưng vẫn đảm bảo chất lượng hình ảnh, được sản xuất ở dạng bình phát phóng xạ tiện lợi cho việc vận chuyển và thực hành, khả năng gắn kết hoá học với nhiều hợp chất đánh dấu.