Chương 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa về đái tháo đường thai kỳ Trong nhiều năm trước đây, đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) đã được định nghĩa là tình trạng rối loạn dung nạp Glucose máu ở bất kỳ mức độ nào và/ hoặc tăng đường huyết khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai [30]. Định nghĩa này không loại trừ những trường hợp bệnh nhân đã có rối loạn dung nạp (RLDN) glucose từ trước (nhưng chưa được phát hiện) hay là xảy ra trong quá trình mang thai. Mặt khác nó cũng không đề cập đến tình trạng glucose máu của thai phụ sau sinh.
Ngày nay với sự phát triển của béo phì và ĐTĐ type 2 đã dẫn đến sự gia tăng về số lượng phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ bị ĐTĐ type 2 mà không được chẩn đoán trước khi mang thai. Do đó từ năm 2016 Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đã đưa ra định nghĩa mới về ĐTĐTK: là bệnh ĐTĐ được chẩn đoán trong quý hai hoặc quý ba của thai kỳ mà không rõ ràng là bệnh ĐTĐ type 1 hoặc type 2. Theo như định nghĩa mới này của ADA, tất cả những thai phụ được chẩn đoán ĐTĐ trong quý một được coi là “ĐTĐ thực sự” tức là ĐTĐ type 1 hoặc type 2 [31]. Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã đưa ra định nghĩa: Đái tháo đường thai kỳ là đái tháo đường được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng đái tháo đường type 1, type 2 trước đó.
Nếu phụ nữ có thai 3 tháng đầu được phát hiện tăng glucose huyết: chẩn đoán là đái tháo đường chưa được chẩn đoán hoặc chưa được phát hiện và dùng tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường như ở người không có thai [4] 4 1. Chuyển hóa Cacbohydrat ở phụ nữ có thai bình thường Chuyển hoá glucose ở thai phụ bình thường có 3 đặc điểm: giảm nhạy cảm với insulin, tăng insulin máu, nồng độ glucose máu lúc đói thấp [1]. Insulin là một hormone được được tiết ra từ tế bào Beta của tiểu đảo tụy. Insulin đóng một vai trò quan trọng trong kiểm soát đường huyết, đưa glucose vào tế bào.
Insulin còn làm tăng tổng hợp và dự trữ acid béo trong tế bào mỡ, tăng tổng hợp protein trong tế bào cơ. Trong thai kỳ bình thường, các tế bào β đảo tụy sẽ có sự đáp ứng để bù trừ việc glucagon gia tăng hoạt động bằng cách tăng sinh, phì đại, tăng chất bài tiết insulin. Các thay đổi này mang tính chất tạm thời và sẽ trở lại bình thường sau sinh. - Giảm nhạy cảm với insulin: Kháng insulin có xu hướng tăng dần trong suốt thời gian mang thai song hành với các hormone như HPL (Human Placenta Lactogen), progesterone, cortisol.
Các mô nhạy cảm với insulin bao gồm gan, cơ vân. Khi đói, gan tăng sản xuất glucose, nồng độ insulin tăng cao, dẫn đến gan giảm nhạy cảm với insulin. Vào giai đoạn mang thai, các thai phụ giảm 40% sự nhạy cảm của các mô ngoại vi với insulin [49]. - Tăng insulin máu: Nhiều nghiên cứu cho thấy ở thai phụ có hiện tượng tăng insulin máu, tăng nhu cầu insulin để kiểm soát glucose máu.
Nồng độ insulin tăng ở thai phụ là do thay đổi chức năng của tế bào đảo tụy. Ngoài ra ở thai phụ còn thấy hiện tượng tăng độ thanh thải insulin. Tăng độ thanh thải insulin có thể do rau thai giàu enzym insulinase là enzym phân hủy insulin nhưng cho đến nay cơ chế chính xác của hiện tượng này vẫn còn chưa rõ [49]. - Tăng cường sử dụng carbohydrate: Trong thai kỳ, dinh dưỡng bào thai phụ thuộc hoàn toàn vào nguồn nhiên liệu chuyển hoá từ cơ thể mẹ, khuyếch tán và vận chuyển thông qua tuần hoàn rau thai.
Sự vận chuyển liên tục nhiên liệu qua rau thai làm tăng các “khoảng trống năng lượng” của cơ thể mẹ do không được cung cấp thức ăn liên tục. Khi đó cơ thể mẹ xuất hiện các phản ứng thích nghi nhằm đảm bảo cung cấp liên tục chất dinh dưỡng cho bào thai 5 và đảm bảo năng lượng hoạt động của cơ thể mẹ. Do thai hấp thu liên tục glucose và acid amin từ cơ thể mẹ nên glucose máu mẹ khi đói có xu hướng thấp. Tình trạng chuyển hoá của cơ thể thai phụ sau nhịn đói 12 – 14 giờ tương đương với phụ nữ không có thai nhịn đói 24 – 36 giờ.
Glucose qua rau thai nhờ cơ chế khuếch tán tích cực, quá trình này không tiêu thụ năng lượng, chỉ phụ thuộc vào nhóm GLUT (Glucosse 6 Transporter) vận chuyển glucose. Tại rau thai, GLUT1 chịu trách nhiệm chính vận chuyển glucose, có mặt ở nguyên bào nuôi, phần vi lông mao và màng cơ sở. Khi có thai, sự có mặt của chất vận chuyển glucose tại nguyên bào nuôi tăng lên gấp 2 – 3 lần [74]. Acid amin và alanin cũng là cơ chất tạo glucose, đi qua rau thai bằng cơ chế vận chuyển chủ động.
Acid amin và alanin máu mẹ giảm làm glucose máu mẹ giảm. Tăng thể tích dịch làm pha loãng glucose cũng góp phần làm giảm glucose máu mẹ. Glucose máu mẹ lúc đói (sau ăn 8 – 10 giờ) giảm so với người không mang thai 0,55 - 1 mmol/l. Glucose máu giảm làm tăng chuyển hoá chất béo, tăng ly giải mỡ, tăng thể ceton máu.
Acid béo, triglycerid, ceton qua rau thai một phần. Khi ceton máu mẹ tăng thì ceton trong máu thai cũng tăng. Thai (gan, não…) có thể sử dụng ceton để tạo năng lượng, điều này có thể gây ảnh hưởng xấu lên quá trình phát triển tâm thần kinh của trẻ sau này. Do vậy cần chú ý đến tình trạng tăng ceton máu ở mẹ.
Những thay đổi trong cơ thể thai phụ khác nhau giữa trạng thái đói và no. Khi no, cơ thể mẹ phát triển sự kháng insulin ở ngoại vi, tổng lượng glucose được sử dụng giảm 50 – 70%, tạo thuận lợi cho đồng hoá chất béo ở thời kỳ mang thai sớm, chuẩn bị cho những lúc mẹ bị đói và có thể cân bằng lại sự giáng hoá chất béo ở giai đoạn muộn của thai kỳ. Khả năng insulin thúc đẩy sử dụng glucose ở mẹ bị giảm do thu nhận glucose vào các mô của mẹ sau khi ăn bị chậm lại, tạo cơ hội thuận lợi để chuyển carbohydrat tiêu hoá được cho bào thai. Đây là một đáp ứng sinh lý ở cơ thể người mẹ [74].
Sinh lý bệnh đái tháo đường thai kỳ Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển của di truyền và miễn dịch người ta nhận thấy ĐTĐTK được phát triển dựa trên ba loại rối loạn chức năng chung: Hiện tượng kháng insulin ở phụ nữ có thai, các yếu tố miễn dịch và di truyền. Hiện tượng kháng Insulin ở phụ nữ có thai Thai kỳ được xem là một cơ địa của ĐTĐ, do hiện tượng giảm nhạy cảm của mô với insulin. Những biến đổi chuyển hóa glucose, tác dụng của insulin phục hồi nhanh chóng trong giai đoạn hậu sản. Cơ và xương là vị trí chính của xử lý glucose toàn thân, trong thời kỳ mang thai các tế bào này trở nên kháng insulin, đặc biệt vào nửa sau thai kỳ.
Mang thai bình thường được đặc trưng bởi sự giảm 50% lượng sử dụng glucose qua trung gian insulin ở người và tăng 200 – 250% trong bài tiết insulin để duy trì đường huyết ở mẹ [32]. Kháng insulin giảm nhẹ ở đầu thai kỳ (thấp nhất vào tuần thứ 8), tăng dần từ nửa sau thai kỳ cho đến trước khi đẻ và giảm nhanh sau đẻ. Một số nhà nghiên cứu đã đề cập đến sự bất thường trong mối liên kết giữa insulin và các receptor của nó hoặc có sự biến đổi đằng sau phức hợp Insulin - Receptor (IR). Khi liên kết với các thụ thể, insulin kích thích sự phosphoryl hóa tyrosine của tiểu đơn vị β của thụ thể trên ít nhất 6 phần tyrosine còn lại.
Các thai phụ bị ĐTĐTK có lượng phosphoryl hóa tyrosine tối thiểu thấp hơn so với các thai phụ bình thường. Trong khi đó, số lượng các thụ thể của insulin và sự liên kết giữa các thụ thể không có sự thay đổi [59]. Rau thai sản xuất ra human chorionic somatomammotropin (HSC hay còn gọi là Human Placental Lactogen: HPL), cortisol, estrogen và progesterone. HPL kích thích bài tiết insulin ở thai nhi và ức chế sự hấp thu glucose ngoại vi ở người mẹ.
Nồng độ progesteron, estrogen, HPL, cortisol. do rau thai và cơ thể thai nhi tiết ra song song với đường cong phát triển của thai. Nồng độ các hormone này tăng dần theo trọng lượng rau thai, trọng lượng thai nhi và làm 7 tăng bài tiết của đảo tụy, giảm đáp ứng với insulin và tăng tạo ceton. Do đó, ĐTĐTK thường xuất hiện vào tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà rau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormone gây kháng insulin.
Gần đây người ta nhận thấy hormone hPGH (human Placental Growth Hormone) cũng có liên quan tới kháng insulin trong thai kỳ. Hormone này khác với hormone tăng trưởng của tuyến yên ở 13 acid amin. hPGH tăng 6 – 8 lần trong thời kỳ mang thai và thay thế hormone tăng trưởng của tuyến yên trong tuần hoàn của mẹ từ tuần thứ 20 trở đi. hPGH gây kháng insulin ngoại vi nghiêm trọng.
Bằng chứng gần đây đã chỉ ra rằng một hiệu ứng quan trọng của hPGH là tăng sự biểu hiện tiểu đơn vị p85α của phosphatidylinositol (PI) 3-kinase trong cơ xương. Nghiên cứu ở các phụ nữ có thai và không có thai cho thấy sự gia tăng tiểu đơn vị p85α của PI 3-kinase đóng vai trò cạnh tranh để hình thành một dị phân PI 3-kinase với tiểu đơn vị p110, do đó ức chế hoạt động PI 3-kinase và ngăn chặn tín hiệu glucose ở ngoại vi [32]. Các yếu tố miễn dịch trong đái tháo đường thai kỳ Adiponectin là một protein hoạt tính sinh học nội sinh được tiết ra bởi các tế bào mỡ và là một loại hormone nhạy cảm với insulin, có liên quan chặt chẽ đến tình trạng kháng insulin, béo phì và bệnh tim mạch. Phân tích tổng hợp 25 nghiên cứu của Wei Bao và cộng sự cho thấy mức adiponectin < 2,25 µg/mL trong giai đoạn đầu của thời kỳ mang thai làm tăng nguy cơ phát triển ĐTĐTK [72].
Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) cản trở tín hiệu thụ thể insulin, gây rối loạn chức năng tế bào, có ảnh hưởng lớn hơn trong tăng đường huyết. Một nghiên cứu phân tích cho thấy so với phụ nữ mang thai khỏe mạnh, thai phụ bị ĐTĐTK có biểu hiện TNF-α trong máu cao hơn [73]. Nghiên cứu của Suharshana Murthy cho kết quả TNF-α ở những ca ĐTĐTK là 6,06 ± 3,6 pg/ml và ở nhóm đối chứng là 2,81 ± 1,03 pg/ml [61]. 8 Interleukin - 6 (IL-6) đã được tìm thấy cao hơn ở thai phụ có ĐTĐTK.
