ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào thần kinh (NBTK) là các u của hệ thần kinh (TK) giao cảm có nguồn gốc từ các tế bào thần kinh nguyên thủy tại mào thần kinh. U có thể thấy ở các vị trí giải phẫu của cơ thể có chứa mô TK giao cảm bao gồm tủy thƣợng thận, hệ thống hạch TK giao cảm cạnh sống. Đây là một trong các u đặc ác tính thƣờng gặp ở trẻ em, chiếm khoảng 8% các bệnh ung thƣ ở trẻ em theo các thống kê trên thế giới, đứng thứ 4 sau bạch cầu cấp, u não và u lympho [1], [2]. U NBTK chiếm khoảng 15% các loại u thống kê đƣợc ở trẻ dƣới 4 tuổi, là nguyên nhân tử vong của 15% các trƣờng hợp trẻ ung thƣ nói chung.
Phần lớn u NBTK (90%) đƣợc chẩn đoán ở trẻ dƣới 5 tuổi [1], [3]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng, trong những năm gần đây mỗi năm có khoảng 50 – 70 trẻ mắc u NBTK đƣợc chẩn đoán và điều trị. Nhiều trẻ đến nhập viện muộn khi u đã rất lớn, di căn nhiều nơi thậm trí trong tình trạng đe dọa tính mạng [4]. Mặc dù chất lƣợng chẩn đoán và điều trị u NBTK ngày càng đƣợc nâng cao, nhƣng tỷ lệ trẻ tử vong chung đối với các trƣờng hợp u NBTK thống kê sau 5 năm có thể tới 60% [3].
Bên cạnh Bệnh viện Nhi trung ƣơng, trong cả nƣớc cũng có nhiều trung tâm tiếp nhận, chẩn đoán và điều trị bệnh nhân u NBTK, tuy nhiên chƣa có sự thống nhất trong chẩn đoán, phân loại, điều trị và tiên lƣợng bệnh. Phân loại giải phẫu bệnh học u NBTK quốc tế INPC (International Neuroblastoma Classification) ra đời năm 2009, sửa đổi năm 2003 [5],[6],[7] là dấu mốc quan trọng đặc biệt đối với Giải phẫu bệnh, thống nhất phân loại u nguyên bào thần kinh trên toàn thế giới. Thực tế, u NBTK có biểu hiện lâm sàng đa dạng, có thể thoái triển hoặc tiến triển ác tính mạnh không có khả năng cứu sống. U có đặc điểm tế bào phức tạp, không đồng nhất về mặt sinh học và phân tử.
Một số típ mô học đặc biệt của u NBTK cũng đƣợc nhắc đến với độ ác tính rất cao, ít đáp ứng với các phác đồ điều trị [2],[8]. Nhiều nghiên 2 cứu cũng chỉ ra rằng sự đa dạng và khác biệt về độ ác tính của u cũng rất liên quan đến đặc điểm sinh học phân tử của từng khối u gồm những biến đổi nhiễm sắc thể (NST) và gen trong u [9],[9],[11]. Trong những biến đổi này, khuếch đại gen MYCN thấy ở 20% các u tiên phát có liên quan đặc biệt đến độ ác tính, tiên lƣợng rất xấu [12], [13]. Bên cạnh những tiến bộ về chẩn đoán, phân loại bệnh và những khám phá về đặc điểm sinh học phân tử của u NBTK, việc điều trị u NBTK cũng ngày càng tiến bộ.
Dựa trên các yếu tố tiên lƣợng bệnh nhƣ típ mô học, tuổi, giai đoạn bệnh, đặc điểm biến đổi số lƣợng và cấu trúc nhiễm sắc thể mà phân loại nguy cơ u NBTK quốc tế [14] đã hỗ trợ các nhà ung thƣ có đƣợc phác đồ và chiến lƣợc điều trị u NBTK ngày càng có hiệu quả. Hiện nay tại Việt Nam tuy đã có một số công trình nghiên cứu về u NBTK nhƣng chƣa đi sâu nghiên cứu chi tiết về hình thái mô bệnh học, vai trò của khuếch đại gen MYCN, yếu tố tiên lƣợng và liên quan của yếu tố tiên lƣợng đến thời gian sống sau điều trị. Nghiên cứu này đƣợc tiến hành với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Nghiên cứu đặc điểm đại thể và vi thể u nguyên bào thần kinh ở trẻ em theo phân loại của Hội giải phẫu bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế.
Xác định một số yếu tố tiên lượng của u nguyên bào thần kinh ở trẻ em. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Đặc điểm dịch tễ học U NBTK đƣợc nhắc đến trong nhiều báo cáo trên thế giới là u ác tính của hệ thần kinh giao cảm và tủy thƣợng thận [2],[6],[13]. Bên cạnh các nghiên cứu đi vào tìm hiểu bản chất bệnh, chẩn đoán và điều trị bệnh thì các nghiên cứu về dịch tễ học cũng có ý nghĩa đóng góp chung cho sự hiểu biết hơn về u.
Một số nghiên cứu cho thấy tần suất mắc bệnh có sự tăng lên trong vài thập kỷ gần đây [15], [16]. Theo báo cáo toàn cầu, tỷ lệ mắc u NBTK ƣớc tính từ 3 – 12/1 triệu trẻ dƣới 15 tuổi [17]. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau ở các vùng địa lý khác nhau. Tỷ lệ mắc bệnh của ngƣời vùng Alaska thấp hơn so với quần thể ngƣời Mỹ da trắng [18], trong khi đó bệnh lại hiếm gặp ở một số nƣớc Châu Phi.
Tỷ lệ bệnh thấp ở vùng Đông và Nam Châu Á bao gồm cả Ấn Độ với mức dao động từ 0-3,7/ 1 triệu trẻ, tỷ lệ này cao hơn ở Hồng Kông (7,3/1 triệu) và cao hơn hẳn ở Nhật Bản (14. Ở Mỹ, Tần suất biểu hiện bệnh vào khoảng 10,5/1 triệu trẻ dƣới 15 tuổi và ƣớc chừng có khoảng 600 ca mới mắc hàng năm [19]. U NBTK chiếm khoảng 8% - 10% ung thƣ ở trẻ em và là nguyên nhân của 15% các trƣờng hợp tử vong do ung thƣ. Tần suất mắc bệnh ở nam không cao hơn nhiều so với nữ.
Có tới 40% trẻ biểu hiện bệnh và đƣợc chẩn đoán trƣớc 1 tuổi, 97% đƣợc chẩn đoán trƣớc 10 tuổi. Có khoảng 1% – 2% u NBTK đƣợc cho là có yếu tố gia đình [20]. Yếu tố môi trƣờng Nguyên nhân thực sự gây ra u NBTK hiện nay vẫn chƣa dƣợc biết r. Phần lớn các u NBTK đƣợc phát hiện ở trẻ nhỏ nên có một số giả thiết cho 4 rằng có thể có một số yếu tố phơi nhiễm của môi trƣờng đối với quá trình trƣớc khi thụ thai hoặc trong khi mang thai.
Đã có những nghiên cứu đi vào tìm hiểu sự ảnh hƣởng của một số yếu tố lên quá trình phát triển phôi thai nhƣ: nghề nghiệp của bố mẹ, thuốc lá, thuốc an thần, thuốc trừ sâu, sóng điện từ. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chƣa có nghiên cứu nào đƣa ra đƣợc bằng chứng về nguyên nhân gây bệnh [21], [22]. Yếu tố di truyền U NBTK có tiền sử gia đình hiếm gặp, thống kê đƣợc khoảng 1% trong tổng số u NBTK, tuổi trung bình chẩn đoán là 9 tháng [20], trong khi độ tuổi trung bình chẩn đoán u NBTK nói chung là 2 – 3 năm. Nghiên cứu di truyền các trƣờng hợp bệnh tại Bắc Mỹ, ngƣời ta cho rằng vị trí liên quan là vùng 12 – 13 trên cánh ngắn NST 16 (16p12 – p13) [23].
Trong khi đó, nghiên cứu ở Châu Âu lại chỉ ra vị trí di truyền liên quan nằm trên cánh ngắn các NST 12 (12p) và NST 2 (2p) [24]. Điểm thú vị là biến đổi gen tác động đến các thụ thể anaplastic lymphoma kinase (ALK) lại đồng thời đƣợc xác định nhƣ là dấu hiệu chỉ điểm cho hầu hết các trƣờng hợp u NBTK có tính chất gia đình và một số trƣờng hợp u NBTK không mang tính chất di truyền trên [25]. Một gen ứng cử khác cho u NBTK là Phox2B liên quan đến hội chứng rối loạn trung tâm hô hấp bẩm sinh gây thở chậm và bệnh phình đại tràng bẩm sinh, một số trƣờng hợp trong nhóm này có thể phát triển u NBTK. Bệnh học u NBTK 1.
Phôi thai học và quá trình tiến triển U NBTK đƣợc xếp vào nhóm “u tế bào tròn nhỏ màu xanh” (small blue round cell tumour) ở trẻ em. U phát triển từ các tế bào chƣa biệt hoá có nguồn gốc từ mào TK. Tại tuần thứ 5 của thời kỳ phát triển phôi và tạo mô, các nguyên bào TK giao cảm nguyên thuỷ có nguồn gốc từ mào TK di cƣ đến vị 5 trí mới biệt hoá tạo thành tuỷ thƣợng thận tƣơng lai. Các nguyên bào này cũng đồng thời di cƣ và phát triển tạo thành toàn bộ chuỗi TK giao cảm.
Vì thế u NBTK có thể xuất hiện bất cứ đâu dọc theo chuỗi TK giao cảm cạnh sống và tủy thƣợng thận (Hình 1. Mào TK cũng đƣợc cho là nơi đã tạo ra các dòng tế bào biệt hoá thành tế bào của của hệ TK tự động, tế bào schwann, hắc tố bào, một số dòng tế bào TK nội tiết, và thậm chí cả tổ chức trung mô vùng đầu và cổ [6] [26]. Hệ hạch TK giao cảm Tủy thƣợng thận Hình 1. H thống hạ h thần kinh gi o m ạnh sống v t y thượng th n Trích dẫn: Gael J (2002), RadioGraphics [27].
Cơ chế sinh bệnh hiện vẫn chƣa đƣợc biết r. Khiếm khuyết từ giai đoạn phôi các gen kiểm soát quá trình phát triển tế bào tại mào thần kinh đƣợc cho là lý do chính dẫn đến mất cân bằng quá trình phát triển và rối loạn quá trình biệt hóa [28], [29]. Ở trẻ em, U NBTK đƣợc xếp loại là một trong những u phôi thƣờng gặp mặc dù quá trình phát triển u có thể xảy ra trong thời kỳ phôi thai hoặc thời gian sau đẻ. U có biểu hiện đa dạng về phƣơng diện biến đổi sinh học: thoái triển tự phát; biệt hoá trƣởng thành; tiến triển ác tính mạnh [2],[8],[30].
6 Sự thoái triển tự phát Chết theo chƣơng trình (apoptosis) là tiến trình đã xảy ra ngay từ thời kỳ bào thai, có ảnh hƣởng đặc biệt đến sự phát triển của hệ TK đƣợc cho là sự thoái triển tự phát. Bằng chứng là có các ổ NBTK chƣa biệt hoá bị chết đi trƣớc khi chúng kịp biệt hoá hoàn toàn [30], có thể tiến trình này là hậu quả của sự mất cung cấp một số yếu tố đặc biệt duy trì phát triển TK [32]. Các nốt NBTK xác định đƣợc trong quá trình phát triển tuỷ thƣợng thận, có thể tiếp tục biệt hoá thành một phần cấu trúc tuỷ thƣợng thận hoặc đi vào con đƣờng tự thoái triển [2],[33]. Thoái triển tự phát còn sảy ra ở một số trƣờng hợp u NBTK đã có biểu hiện lâm sàng, hiện tƣợng u này đƣợc xếp vào giai đoạn đặc biệt, giai đoạn 4-S [34],[35].
Thiếu hụt yếu tố duy trì phát triền thần kinh, hay không hoạt động của men telomerase đƣợc cho là nguyên nhân gây chết tế bào u trong các trƣờng hợp này [36],[37]. Bên cạnh đó cũng có nhiều bằng chứng cho rằng yếu tố di truyền có vai trò quan trọng quyết định sự thoái triển. Sự biệt hoá trƣởng thành Sự biệt hoá của các u NBTK là một hiện tƣợng đã đƣợc nói đến trong một số nghiên cứu trƣớc đây và trong phân loại quốc tế [5],[6],[8]. U Hạch TK hiếm thấy ở trẻ nhỏ, thƣờng gặp ở trẻ lớn do quá trình biệt hóa liên quan đến thời gian [38].